Soutenance mémoire
Drainage mucociliaire
L’élimination de la couche superficielle de mucus (couche labile) est régulée par l’action de cils mobiles, ce mécanisme est connu sous le nom de drainage mucociliaire. Ce drainage permet donc l’élimination des substances emprisonnées dans le mucus vers le pharynx, c’est le principal mécanisme de défense et d’épuration de la voie nasale. La vitesse de ce drainage est en moyenne de 5 mm/min dans la cavité nasale et dépend ensuite de la zone anatomique de l’arbre respiratoire où le mucus se situe : 10 – 24 mm/min dans la trachée puis 0,5 – 2 mm/min dans les bronchioles (101). Ce drainage mucociliaire est donc dépendant localement du diamètre des voies respiratoires mais aussi de l’action des cils vibratiles. Ce drainage mucociliaire peut être influencé par l’humidité et la température de l’air inhalé ainsi que la présence de molécules ou d’agents pharmacologiques. Le drainage est aussi particulièrement impacté lorsque l’individu souffre d’un état pathologique comme une infection des voies respiratoires (entrainant une diminution du drainage mucociliaire par une modification du mucus due à un état inflammatoire et favorisant ainsi le développement de l’infection par un manque d’élimination des organismes pathogènes), un état tabagique, la présence d’un traumatisme ou encore d’allergie. L’intensité du drainage mucociliaire combinée à la propension des molécules d’intérêt thérapeutique à adhérer et diffuser à travers le mucus définissent principalement la clairance (élimination) nasale d’un PA.
Facteurs influençant l’absorption nasale
Divers processus biologiques présents au niveau de la muqueuse nasale peuvent influencer l’administration et l’absorption de PA à travers la muqueuse nasale :
– Facteurs physiologiques :
• La présence d’enzymes naturellement présentes dans le mucus et les sécrétions nasales pouvant interférer pouvant modifier / dégrader les PA.
• La clairance mucociliaire qui va interférer avec la clairance nasale des PA.
• La composition qualitative et quantitative (volume, viscosité, vitesse de sécrétion) des sécrétions nasales.
– Facteurs liés au PA :
• Pour pouvoir être absorbé à travers la membrane nasale, et d’une façon plus générale à travers toutes les barrières biologiques de l’organisme, le PA doit présenter certaines caractéristiques physico-chimiques intrinsèques. Lipinski et al. ont énoncé un ensemble de règles (Rule of five) (102), complétées par Veber et al. (103), qui permettent de déterminer si une molécule sera peu ou pas absorbé au niveau de l’intestin (et plus généralement à travers toute membrane cellulaire) :
✓ Un poids moléculaire > 500 Da
✓ Une molécule comportant plus de 5 donneurs de liaison hydrogène
✓ Une molécule comportant plus de 10 accepteurs de liaison hydrogène
✓ Une valeur de log P >5 (caractère hydrophobe)
✓ Un nombre de liaisons à libre de rotation > 10
✓ Une surface polaire > 140 Ų .
– Facteurs liés à la formulation galénique :
• Avoir une administration sous forme de gel ou de solution permettant de s’adapter et diffuser au mieux à travers les microvillosités de la muqueuse nasale.
• Avoir un pH adapté au milieu nasal (pH physiologique entre 5,5 et 6,5 chez l’adulte)
• Avoir une iso osmolarité de la formulation vis-à-vis du mucus nasal
• Avoir des propriétés rhéologiques satisfaisantes (viscosité et muco-adhérence) pour pouvoir interagir avec la mucine, diminuer la clairance nasale du PA et ainsi augmenter son temps de résidence au niveau de la cavité nasale .
Avantages et inconvénients de la voie intranasale
La voie intranasale est une voie d’administration très peu invasive, indolore et utilisable en ambulatoire car facilement accessible. Cette voie permet de court circuiter la BHE puisqu’un PA administré dans la cavité intranasale peut atteindre directement le SNC Elle bénéficie d’une rapidité d’action du PA après administration tout en évitant un effet de premier passage hépatique en cas de dissémination systémique. Elle est généralement associée à une bonne observance de traitement. Il existe aussi des inconvénients spécifiques à cette voie d’administration avec la présence d’enzymes spécifiques capables de dégrader les PA, la présence d’effets indésirables locaux spécifiques à l’action des PA sur la muqueuse nasale, l’administration d’un volume restreint de formulation et d’une surface restreinte d’absorption pouvant imposer certaines concentrations élevées en PA.
Formes pharmaceutiques adaptées à la voie nasale
Il existe différentes formes galéniques administrables par voie nasale dont les propriétés et process de fabrication doivent respecter les définitions et règles énoncées dans la Pharmacopée Européenne (104,105). Selon celle-ci les préparations nasales se définissent comme des « Préparations liquides, semi-solides ou solides destinées à l’administration dans les cavités nasales en vue d’une action locale ou systémique ». Ces préparations peuvent contenir une ou plusieurs substances actives. Ces préparations peuvent contenir « des excipients destinés, par exemple, à ajuster la viscosité de la préparation, à adapter ou stabiliser le pH, à augmenter la solubilité de la ou des substances actives ou à stabiliser la préparation ». Eléments importants, les préparations nasales doivent être, dans la mesure du possible, isotoniques, non irritantes et n’exerçant aucun effet notable sur les fonctions de la muqueuse nasale et de ses cils. Ces recommandations sont donc primordiales et feront l’objet dans le cadre de ce travail, d’un cahier des charges pour l’élaboration d’une formulation adaptée à une administration intranasale en termes d’osmolarité (300 ± 20 mOsmol), de pH (6 ± 3) et de viscosité (12 ± 2) afin d’éviter toute toxicité locale (105,106). De même, lors de la fabrication de préparations nasales contenant des particules en dispersion, des mesures doivent être prises pour assurer que la taille des particules est convenablement contrôlée et appropriée à l’usage prévu. Ces préparations peuvent ou non être stériles ; les contrôles microbiologiques étant différents selon le statut de la préparation. Il existe ainsi plusieurs catégories de préparations nasales : les préparations liquides pour instillation ou pulvérisation nasale, les poudres nasales, les préparations nasales semisolides, les solutions pour lavage nasal et les bâtons pour usage nasal. Les préparations liquides pour pulvérisation nasale doivent aussi satisfaire aux exigences de la monographie des « Préparations pharmaceutiques pressurisées » (chapitre 0.5.23) et que la taille des gouttelettes pulvérisées est « telle que leur dépôt se localise dans la cavité nasale ». La taille des gouttelettes influant sur leur distribution, plus la taille diminue et plus les gouttelettes iront profondément dans l’arbre respiratoire. Si les gouttelettes se dispersent après la cavité nasale, l’administration des molécules est majoritairement pulmonaire. Les règles de préparation des formulations doivent dans ce cas se référer au chapitre 0.6.71 (« Préparations pour inhalation»). Selon la littérature, le diamètre des gouttelettes doit être > 50 µm pour obtenir un dépôt maximal dans la cavité nasale (107,108). Toutes ces préparations doivent répondre en termes de contrôle aux essais d’uniformité de masse (quantité de formulation/dose) et uniformité de teneur (quantité de PA / formulation).
Formes galéniques étudiées dans le cadre de ce travail de thèse
Hydrogels
Il existe actuellement sur le marché des formulations galéniques permettant l’administration de PA pour la voie intranasale. Certaines formulations innovantes permettent l’administration de liquides à température ambiante, qui sont donc plus aisés à administrer au niveau de la cavité intranasale, mais qui sont aussi capables de gélifier sous l’effet de la température corporelle permettant d’augmenter le temps de contact avec la muqueuse visée . Ces formulations sont définies comme des hydrogels thermosensibles.
Définition
Les hydrogels sont constitués d’un réseau tridimensionnel de mailles de polymères reliés entre eux par des liaisons physiques ou chimiques. La réaction d’expansion d’un gel (ever-growing) est basée sur la réaction d’un ou plusieurs monomères qui induit une polymérisation (réticulation) en réseau 3D (110). Ce réseau réticulé est capable d’absorber de grandes quantités d’eau ou de fluides biologiques au sein d’une matrice gélifiée (111). En comparaison aux autres matériaux synthétiques, les hydrogels ressemblent, simulent un tissu naturel pour le microenvironnement par leurs propriétés de porosité et de réseau hydraté. Le mécanisme de relargage le plus étudié et le plus connu des PA incorporés dans une matrice d’hydrogel reste la diffusion passive. Historiquement, les premières approches médicales sur les hydrogels remontent aux années 1950 avec les travaux de Wichterle et al. pour des applications ophtalmiques puis par Lim et al. avec la première synthèse d’hydrogel chimique (112). Depuis, de nombreuses études se concentrent sur le développement de nouvelles formes d’hydrogels ainsi que sur leur structure et leur biocompatibilité (113). De nombreux domaines autres que la santé tels que l’industrie agroalimentaire, l’ingénierie tissulaire et la cosmétologie, travaillent au développement de nouveaux monomères étendant les possibilités de formulation et de ces formes galéniques.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
II. DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES
A. LA MALADIE D’ALZHEIMER
1. Définition
2. Epidémiologie
3. Coût pour la société en France
4. Clinique de la maladie d’Alzheimer
4.1. Symptômes
4.2. Diagnostic
4.2.1. Entretien médical
4.2.2. Outils d’évaluation des fonctions cognitives
4.2.3. Imagerie cérébrale
4.2.4. Dosages biologiques
5. Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer
5.1. Modification de la phosphorylation des protéines Tubule Associated Unit (tau)
5.2. L’Amyloid Précursor Protein (APP)
5.3. Les plaques amyloïdes
5.4. Hypothèse cholinergique
5.5. Transmission glutamatergique
6. Traitements de la maladie d’Alzheimer
6.1. Inhibiteurs de l’AChE et de la BuChE
6.1.1. Donépézil (Aricept®)
6.1.2. Galantamine (Reminyl®)
6.1.3. Rivastigmine (Exelon®)
6.1.4. Prescription et effets indésirables
6.1.5. Surveillance et interactions médicamenteuses
6.2. Antagonistes des récepteurs NMDA : Mémantine (Ebixa®)
6.3. Intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
6.4. Perspectives thérapeutiques
B. PROPRIETES ET ADMINISTRATION DE LA MOLECULE D’INTERET DANS LE CADRE DE CE TRAVAIL DE THESE
1. Molécule d’intérêt
2. Voie intranasale
2.1. Fonctions de la voie nasale
2.2. Anatomie et physiologie de la voie intranasale
2.3. Mécanismes d’absorption
2.3.1. Mucus et principe actif
2.3.2. Mucines
2.3.3. Drainage mucociliaire
2.3.4. Facteurs influençant l’absorption nasale
2.4. Avantages et inconvénients de la voie intranasale
2.5. Formes pharmaceutiques adaptées à la voie nasale
C. FORMES GALENIQUES ETUDIEES DANS LE CADRE DE CE TRAVAIL DE THESE
1. Hydrogels
1.1. Définition
1.2. Hydrogel de poloxamères
1.2.1. Nature chimique des poloxamères
1.2.2. Gels thermosensibles à base de poloxamères
1.3. Hydrogels mucoadhésifs
1.3.1. Définition de la mucoadhésion
1.3.2. Polymères mucoadhésifs
2. Liposomes
2.1. Applications thérapeutiques
2.2. Liposomes et voie intranasale
2.3. Composition
2.3.1. Phospholipides
2.3.2. Cholestérol
2.4. Classification des liposomes
2.5. Méthodes de préparation des liposomes
2.5.1. Hydratation d’un film lipidique
2.5.2. Extrusion
2.6. Caractérisation physico-chimique des liposomes
2.6.1. Détermination des propriétés granulométriques des liposomes
2.6.2. Détermination du potentiel ζ des liposomes
2.7. Devenir des liposomes et libération du principe actif
III. PROBLEMATIQUE
IV. CONCLUSION
