Facteurs hormonaux et autres facteurs de croissance

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Origine éthno-géographique [78,3] :

L’origine ethnique tout d’abord, semble jouer un rôle important dans le cancer de la prostate. Ainsi, il a été montré aux USA que la population noire présentait un RR de 1,6 par rapport à la population générale. En France, sont considérés à risque les hommes d’origines africaine ou antillaise.

Facteurs familiaux et hérédité : [51,125,150]

L’appartenance à une famille où il existe un ou plusieurs cas de cancers de la prostate confère un risque relatif (RR) aux apparentés du premier degré (père, fils, frère) variant de 1,6 à 11 selon le nombre d’apparentés atteints. Ainsi, le RR de développer un cancer prostatique est estimé à 2 pour les hommes dont un apparenté au 1er degré est porteur d’un cancer de même nature. Il est de 1,7 pour les hommes ayant un apparenté au 2ème degré porteur d’un cancer prostatique et de 8,8 lorsqu’il existe simultanément un apparenté au 1er et au 2ème degré. Par ailleurs, le risque pour un individu est d’autant plus élevé que le cancer est survenu à un jeune âge chez l’apparenté atteint. Ainsi, le frère ou le père d’un sujet atteint d’un cancer prostatique diagnostiqué avant 50 ans, et dont un parent du 1er degré est également atteint, a un risque 7 fois plus élevé que le frère ou le père d’un sujet sans antécédent familial et dont le cancer a été diagnostiqué à 70 ans. Le RR de CaP est estimé à 4, 2,7 ou 0,8 si un parent du 1er degré est atteint d’un cancer de prostate respectivement avant 65 ans, entre 65 et 74 ans ou après 74 ans.
Critères de reconnaissance des formes héréditaires Au sein des formes familiales : (Figure 13)
• trois cas chez des apparentés du 1er ou du 2ème degré
• ou deux cas diagnostiqués avant l’âge de 55 ans.

Facteurs hormonaux et autres facteurs de croissance :

Les facteurs hormonaux ont été logiquement suspectés compte tenu des interactions étroites entre les androgènes d’une part et la prostate normale ou le cancer de la prostate d’autre part.
Certains facteurs de risque ne sont en fait que la traduction de ces facteurs hormonaux. Il en est ainsi des associations entre cancer de la prostate, taille et poids des individus, poids de naissance, calvitie du vertex, ou activité sexuelle.
Le rôle des androgènes dans le développement de la prostate normale et dans la progression (promotion) des cancers de la prostate est largement établi depuis les travaux de Huggins dans les années 1940. Il est à la base du traitement hormonal du cancer de la prostate.
L’aromatisation périphérique de la testostérone en œstrogène et l’augmentation du rapport ostéogène/testostérone au cours du climatère masculin suggèrent la possible implication des œstrogènes dans la carcinogenèse même si les donnes restent encore incomplètes et parfois contradictoires. En effet, le métabolisme des œstrogènes en hydroxy-œstrogènes, composés génétoxiques (en particulier pour la forme 4-hydroxy), sous l’action du CYP1A1 CYP1B1 et CYP3A4 est en faveur d’un effet carcinogène de l’élévation des taux d’œstrogènes avec l’âge.
À l’opposé, l’activation du récepteur bêta des œstrogènes par des ligands régulant négativement le récepteur des androgènes et est à l’origine d’essai de prévention des cancers de la prostate par du Sélective Estrogen Receptor Modulator (SERM) comme la Tamoxifène.
Contrairement aux androgènes, la vitamine D a un rôle inhibiteur de la prolifération tumorale prostatique. Des études épidémiologiques ont suggéré que des taux élevés de vitamine D étaient associés à un risque plus faible de cancer de la prostate. Ceci concorde avec l’existence d’une incidence plus élevée de l’affection dans les pays à faible ensoleillement. Les radiations UV pourraient ainsi avoir un rôle protecteur par le biais du métabolisme de la vitamine D. Le taux sanguin circulant d’IGF-1 est corrélé au risque de cancer de la prostate et certains polymorphismes du gène régulant la transcription d’IGF-1 sont corrélés au taux circulant [30-142]

Facteurs environnementaux, alimentaires et autres facteurs :

Pour ces facteurs, les études épidémiologiques ont parfois des difficultés à affirmer leur rôle compte tenu de la multiplicité des biais possibles. Ceci explique les résultats parfois contradictoires rapportés pour un même facteur de risque [9,108]
-Aliments à risque :
• La viande rouge a été incriminée, en particulier en cas de cuisson à haute température. [23]
• L’alimentation riche en graisses augmenterait le risque essentiellement par le biais des acides gras polyinsaturés (acide alpha linolénique) selon des mécanismes divers : augmentation du taux d’hormones sexuelles, réponse immunitaire, composition des membranes cellulaires en phospholipides, formation de radicaux libres, diminution de la vitamine D, augmentation de l’IGF1, ou action sur le 5-alpha-réductase-de type 2. [9]
• De même, la consommation de calcium et de produits laitiers est associée à un risque plus élevé de cancer.
-Aliments protecteurs :
Certains aliments ont été promus au rang de facteurs protecteurs, voire de véritables alicaments pour la prévention du cancer de la prostate, car leur consommation est corrélée à une diminution du risque de cancer de la prostate.
L’expérimentation sur des modèles animaux vient apporter des arguments complémentaires importants en tenant compte toutefois de la difficulté d’extrapoler les résultats à l’espèce humaine.
Polyphénols du thé vert :
Le thé vert a des propriétés anti-oxydantes par le biais de polyphénols (epigallocatechin-3-gallate – EGCG) et leur action antiproliférative est double : propriétés proapoptotiques démontrées expérimentalement, [108] et inhibition de l’ornithine décarboxylase, enzyme associée à la prolifération dans le cancer de la prostate. Le thé vert ainsi que le difluorométhyl ornithine (DFMO), inhibiteur de l’ornithine décarboxylase sont de bons candidats potentiels pour des essais cliniques de prévention.
Phyto-estrogènes :
Les aliments à base de soja contiennent des isoflavones qui ont une faible activité oestrogénique. La génistéine est l’isoflavone prédominant et possède des propriétés inhibitrices des récepteurs de la tyrosine kinase (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR], her2/neu) impliqués dans la carcinogenèse prostatique. [23] Son action anticancéreuse a été montrée expérimentalement chez l’animal mais des études de prévention utilisant les dérivés du soja sont nécessaires afin de confirmer ou non les premières études encourageantes. [69]
Lycopène :
Présent en grande quantité dans les tomates, ce caroténoïde antioxydant aurait un rôle protecteur. La cuisson augmente la biodisponibilité du lycopène de la tomate conduisant à l’effet protecteur. La réduction du risque de cancer de la prostate varie de 21 à 36 % selon les études. [62-92]
Sélénium :
Ce microélément d’origine minérale est un composant de la gluthation peroxydase antioxydante. Depuis les observations qui avaient montré une moindre mortalité dans les pays à sol riche en sélénium, des études prospectives ont confirmé son rôle protecteur. [99] Une prévention aux doses étudiées (200 lg/j) est envisageable avec une faible toxicité digestive. Des études prospectives sont en cours, en particulier chez les hommes à risque élevé de cancer.
Vitamine E :
La vitamine E, ou alpha tocophérol, a un rôle antioxydant contre les radicaux libres qui altèrent les membranes cellulaires. Son rôle protecteur par un mécanisme proapoptotique et antiprolifératif, objectivé in vitro, a été montré dans plusieurs études. Dans une étude finlandaise chez des fumeurs, le risque de cancer de prostate était réduit de 32 % et la mortalité de 41 % par rapport au placebo, résultat confirmé par Eichholzer qui montre un risque plus élevé en cas de faible taux plasmatique de vitamine E [62-28].
Bien que des études de confirmation soient nécessaires chez les non-fumeurs, de faibles doses de vitamine E peuvent être proposées dans le cadre d’une stratégie de prévention. L’étude randomisée SELECT (« The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial »), dont les résultats sont attendus en 2013, étudie l’impact de la vitamine E ou du sélénium (isolément ou en association) sur l’incidence du cancer de la prostate et devrait pouvoir étayer l’intérêt de cette stratégie. [76]

Histoire naturelle du cancer de la prostate :

La prostate est embryologiquement formée de deux parties [154] :
• Une partie crâniale (ou antérieure ou centrale), riche en glandes et en tissu collagène qui donneront naissance dans la zone de transition à l’adénome prostatique.
• Une partie caudale (ou postérieure ou périphérique) qui est le siège de prédilection du cancer prostatique.
Un ou plusieurs foyers de cellules cancéreuses (adénocarcinome) vont proliférer sans qu’encore aujourd’hui on ne connaisse le mécanisme intime de déclenchement. Les cellules prostatiques vont se diviser au fil du temps jusqu’à atteindre un volume de 0,5ml, qui constitue le seuil du cancer prostatique potentiellement évolutif.
Les cellules malignes vont se développer en périphéries vers la capsule prostatique, le long des gaines des filets nerveux qui pénètrent dans la prostate. C’est donc le plus souvent un développement et une invasion par contiguïté vers les espaces péri-prostatiques, mais aussi vers les vésicules séminales situées à la base de la prostate.
Dans quelques cas, on a décrit un envahissement sans continuité entre un foyer initial et des foyers secondaires surtout vers les vésicules séminales. Enfin, on reconnaît également des cas de développement cancéreux vers le centre de la prostate sans extension à la capsule, avec un volume important de cancer souvent non palpable au toucher rectal et responsable d’une élévation importante du taux de PSA (stadeT1c) [154].
Une fois la capsule prostatique ou les vésicules séminales atteintes par le cancer, les cellules malignes vont se développer dans l’espace péri-prostatique ou vers le sommet des vésicules séminales où elles vont atteindre des vaisseaux sanguins d’une part, mais aussi des canaux lymphatiques d’autre part. Ces deux atteintes vont être le point de départ de la dissémination métastatique des cellules cancéreuses vers les ganglions du petit bassin ou vers les organes et plus particulièrement vers les os [154].

La phase de cancer occulte

Une première phase, appelée CANCER OCCULTE ou LATENT, où les foyers cancéreux ne sont pas perceptibles par l’examen de la prostate au toucher rectal ou en imagerie (échographie ou IRM) et n’entrainent pas d’élévation significative du taux sanguin du PSA.
A cette phase, le cancer est microscopique. Il n’est pas détectable par les outils morphologiques et biologiques actuels du dépistage. Toutefois, certains de ces cancers sont découverts fortuitement lorsque du tissu prostatique est enlevé (résection de la prostate transitionnelle) lors du traitement des troubles mictionnels (difficultés pour uriner) entrainés par une hypertrophie bénigne de la prostate (adénome de la prostate) [58].

La phase de cancer localisé

Les cellules prostatiques malignes vont proliférer localement à la fois vers l’intérieur de la prostate pour atteindre l’urètre et le col vésical mais aussi vers les espaces péri-prostatique en arrière (vers le rectum) et en haut (vers la base de la vessie appelée trigone) l’extension en dedans vers l’urètre et le col vésical va être responsable de troubles mictionnels, parfois une hématurie. L’extension en arrière vers le rectum est palpable et explique dans les cas très évolués les troubles de compressions rectales à l’émission des selles [154]. Plus fréquent, est l’envahissement de la base de la vessie ou arrivent les deux uretères. L’envahissement du trigone est souvent asymétrique avec un engainement tumoral du bas uretère responsable d’une dilatation urétérale unilatérale (urétéro-hydronéphrose) hautement évocatrice d’un processus cancéreux local. Parfois d’emblée ou avec le temps, l’envahissement des deux méats urétéraux, responsable d’une anurie par obstruction [154]. Sa détection à un stade précoce est possible par des biopsies prostatiques réalisées soit parce que le taux sanguin du PSA est anormalement élevé (habituellement > 4ng/ml), soit parce que le toucher rectal révèle une induration nodulaire de la prostate. Le cancer, par sa situation, a priori, exclusivement intraprostatique, peut être guéri définitivement par un traitement radical [154].

Cancer métastatique :

Les métastases ganglionnaires :

Elles traduisent le caractère lymphophile de ce cancer avec un premier relais vers les ganglions du petit bassin (obturateur et iliaque) puis plus haut vers les ganglions autour de l’aorte, de la veine cave. Nous verrons que l’exploration et l’éventuelle analyse des ganglions du petit bassin fait partie du bilan d’extension du CaP avant d’affirmer son caractère localisé ou non à la prostate [159].

Les métastases hématologiques (osseuses) :

Dans le CaP, Les métastases osseuses représentent plus de 90 % des métastases à distance. Des métastases ont été également retrouvées dans les poumons, le foie et les glandes surrénales, de manière régulière mais très peu fréquente. D’autres localisations sont beaucoup plus rares et font l’objet de publications sous forme de cas cliniques, comme par exemple les métastases cérébrales [79].
Les métastases osseuses sont détectées approximativement chez 70% des patients qui meurent d’un CaP et leur présence correspond volontiers à un stade avancé de CaP.
Les métastases osseuses sont incurables et responsables de la mortalité due au CaP [14]. En effet, leur apparition affecte le pronostic vital et détériore la qualité de la vie du fait des complications provoquées comme les douleurs, les fractures, les compressions médullaires ou les anémies, etc…
Les sites métastatiques osseux préférentiels du CaP sont les os du bassin, les vertèbres et le sternum.
Il existe deux catégories de métastases osseuses : les métastases ostéoblastiques et ostéolytiques. Les métastases ostéoblastiques sont caractérisées par une augmentation de l’activité des ostéoblastes, ce qui entraine une augmentation de la densité osseuse. Dans le cas des lésions ostéolytiques, l’augmentation de l’activité des ostéoclastes entraine la résorption de l’os.
Contrairement à ce que l’on observe dans le cancer du sein où les métastases sont majoritairement ostéolytiques, les métastases du CaP sont le plus souvent ostéoblastiques ou mixtes. La formation de métastases osseuses associe des mécanismes communs à toute dissémination métastatique (chimiotactisme, invasion tumorale) et des mécanismes spécifiques au tissu osseux (adressage des cellules tumorales à l’os, stimulation de la résorption ou de la formation osseuse).
La dissémination métastatique est un processus complexe multi-étapes constitué d’une suite d’événements et d’interactions entre la cellule tumorale et son environnement. Toutes les cellules tumorales ne possèdent pas la capacité de métastaser. Seules 1 à 2% des cellules qui se détachent de la tumeur primaire possèdent le potentiel de survivre et de se nicher dans d’autres organes.
Les étapes précoces du processus métastatique à l’os nécessitent le développement d’un réseau vasculaire autour de la tumeur, la perte des propriétés d’adhésion et l’acquisition de propriétés invasives. Quand les cellules tumorales passent dans la circulation sanguine, l’installation sélective dans l’os nécessite un chimiotactisme spécifique du microenvironnement osseux, une adhérence sélective au niveau de la moelle osseuse, l’expression de facteurs de croissance et une matrice extracellulaire (MEC) appropriée [82]. Ces interactions entre la moelle osseuse et les cellules cancéreuses ont été évoquées pour la première fois par Paget qui a décrit la théorie de la bonne graine et de la bonne terre [115].
Le cancer de la prostate constitue une entité très hétérogène, avec des pronostics radicalement différents entre les maladies localisées et métastatiques, et des profils évolutifs très variables au sein des maladies disséminées, allant de l’indolence à la grande agressivité. Au stade métastatique, les différentes phases de l’évolution du cancer de la prostate sont étroitement liées à la réponse et à l’échappement aux divers traitements.

Moyens diagnostique :

Dépistage et détection précoce :

Le dépistage du CaP consiste à rechercher la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique. Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de l’ensemble de cette population avec pour objectif la réduction de la mortalité spécifique et le maintien ou, mieux encore, l’amélioration de la qualité de vie de la population dépistée, éventuellement ajustée selon les coûts de la démarche.
Une comparaison entre le dépistage systématique et le dépistage ciblé a suggéré une surdétermination et une réduction de la mortalité dans le groupe de dépistage systématique comparé à un sur-diagnostic plus élevé avec un avantage marginal de survie mieux dans le schéma de dépistage opportuniste [96].
Le dépistage de masse était également associé à des dommages mineurs et importants tels que la surdétermination et le sur-traitement.
Tous ces résultats ont permis d’obtenir de solides conseils contre le dépistage systématique de la population dans tous les pays, y compris en France et c’est ce que l’HAS avait confirmé en 2010.
Dans le cadre du dépistage du CaP, le PSA-T reste plus performant que le TR. Dans une méta-analyse, les performances respectives du TR et du PSA ont été comparées pour le dépistage, montrant la supériorité du PSA (Tableau 2) [41, 93].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1-Rappel histologique
2-Rappels anatomiques
2-1- Anatomie descriptive
2-1-1- Forme
2-1-2-Dimensions
2-1-3 Situation entre
2-1-4-Moyens de fixité
2-1-5- Structure
2-2 Anatomie zonale
2-2-1- La zone de transition
2-2-2- La zone centrale
2-2-3-La zone périphérique
2-2-4- Le stroma fibro-musculaire
2-3- Rapports anatomiques
2-3-1- A l’intérieur de la loge prostatique
2-3-2- A l’extérieur de la prostate
2-4-Vascularisation
2-4-1- Vascularisation artérielle
2-4-2- Retour veineux
2-4-3- Drainage lymphatique
2-5-Innervation
3-Rappels physiologique
3-1- Hormono dépendance de la croissance des cellules prostatique
3-1-1- biosynthèse des androgènes
3-1-3- Les effets de la testostérone dans l’organisme
3-2- Hormono-dependance du cancer de la prostate
4-Cancer de la prostate
4-1-Épidémiologie
4-1-1-Prévalence
4-1-2-Incidence
4-1-3-Mortalité
4-2-Facteurs de risque
4-2-1-Âge
4-2-2- Origine éthno-géographique
4-2-3- Facteurs familiaux et hérédité
4-2-4- Facteurs hormonaux et autres facteurs de croissance
4-2-5-Facteurs environnementaux, alimentaires et autres facteurs
5-Histoire naturelle du cancer de la prostate
5-1-La phase de cancer occulte
5-2-La phase de cancer localisé
5-3- Cancer métastatique
5-3-1- Les métastases ganglionnaires
5-3-2- Les métastases hématologiques
6-Moyens diagnostique
6-1-Dépistage et détection précoce
6-2-Diagnostic clinique
6-2-1-CDD
6-2-2-Signes fonctionnels
6-2-3- Toucher rectal
6-2-4-examen général
6-3-Diagnostic biologique
6-3-1-Dosage du PSA total sérique
6-3-2-Densité du PSA
6-3-3-Cinétique du PSA : Vélocité et temps de doublement
6- 4-Biopsie prostatique
6-4-1-Indications de la biopsie prostatique
6-4-2-Modalités de réalisation de biopsie prostatique
6-4-2-Technique
6-4-4-Premières biopsies
6-4-5-Biopsies itératives
6-5-Anatomopathologie du CaP
6-6-Etudes immuno -histochimiques
6-7-Diagnostic de certitude
6-8-Imagerie
6-8-1- Echographie
6-8-1-1- Echographie sus pubienne
6-8-1-2- Echographie endorectale
6-8-2- TDM abdomino-pelvienne
6-8-3-Scintigraphie osseuses
6-8-4-IRM
6-8-4-1-IRM pelvienne
6-8-4-1-IRM corps entier
6-8-5-PET SCAN
6-9-Classification TNM 2010
6-10-Evolution-Pronostic
7-Traitement du cancer métastasique de la prostate
7-2-Moyens thérapeutiques
7-2-1-Hormonothérapie
7-2- 2-Chimiothérapie
7-2-3-Radiothérapie externe
7-2-4- Traitement des métastases osseuses dans le cancer de la prostate
7-2-5- Nouvelles thérapies dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration
7-2-6-Soins palliatifs et soins de support
7-2-7-Traitements adjuvants
7-2-8-Prise en charge psychologique
7-3-Indications
7-3-1-Stade métastatique hormono-naïf
7-3-2-Stade de la résistance à la castration
7-4-Suivi du traitement
DEUXIEME PARTIE
8-Cadre de l’étude
9- Patients et méthodes
10-Résulats
10-1- Données épidémiologique
10-1-1-Nombre total des patients
10-1-2- Répartition selon l’âge
10-1-3-Répartition selon le terrain
10-1-4- Répartition selon la couverture sanitaire
10-2- Données cliniques
10-2-1- Le motif de consultation
10-2-2- Altération de l’état générale et score d’ECOG
10-3- Données paracliniques
10-3-1-Biologie
10-3-1-1-Répartition selon le taux de PSAt initial
10-3-1-2-Répartition selon la numération formule sanguine
10-3-1-3-Répartition selon l’examen cytobactériologique des urines
10-3-1-4-Répartition selon Le bilan rénal
10-3-1-5-Répartition selon bilan hépatique
10-3-1-6-Répartition selon le bilan phosphocalcique
10-4-Anatomopathologie
10-5-Bilan d’extension
10-6-Classification TNM
10-7-Données thérapeutiques
10-7-1-Traitements spécifiques
10-7-1-1-chirurgie palliative
10-7-1-2-Traitements associes
10-7-2-Hormonothérapie
10-7-3-Chimiothérapie
10-7-4-Traitement des métastases osseuses
10-7-5- Soins de support
10-7-6- Traitement des patients avec CaP résistant à la castration
10-8-Evolution-Surveillance
10-9-Survie globale
DISCUSSION
11-Donnees épidémiologiques
11-1-Age
11-2-Antécédents familiaux et facteurs de comorbidités
12-1-CDD
12-2- Altération de l’état générale et score d’ECOG
12-3-Toucher rectal
13-Aspects paracliniques
13-1-PSA
13-2-Score de Gleason
14-Bilan d’extension
14-1-IRM abdo-pelvien
14-2-TDM thoraco-abdomino-pelvienne
14-3- Scintigraphie osseuse
15-Classification TNM
16- Traitements reçus
16-1-Hormonothérapie exclusive
16-2- Hormono-radiothérapie
16-3-Hormono-chimiothérapie
16-4-Traitement des résistants a la castration
17-Evolution
18-Survie globale
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

Télécharger le rapport complet