Facteurs de variabilité de l’efficacité du traitement

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Facteurs de variabilité de l’efficacité du traitement

De nombreux facteurs peuvent influencer l’efficacité des traitements par AVK.
‐ Des facteurs métaboliques : une alimentation riche en vitamine K va diminuer l’effet anticoagulant des AVK, à l’inverse, une mal absorption majorera l’effet
anticoagulant10. Une perturbation de la synthèse endogène de vitamine K (par la flore intestinale) influencera également l’équilibre des traitements anti-vitaminiques K9.
‐ Des facteurs génétiques : de nouvelles études ont pu montrer une variabilité des gènes codant pour certaines enzymes du cytochrome P450 (les gènes CYP2C et VKORC1) modifiant la réponse inter individuelle aux AVK11,12.
‐ Des interactions médicamenteuses
o Différents mécanismes semblent incriminés : certaines molécules comme l’allopurinol ou le kétonazole potentialisent l’effet de l’AVK par réduction du métabolisme hépatique. D’autres augmentent la fraction libre de l’AVK et ont également un effet potentialisateur (AINS, fibrates, sulfamides hypoglycémiants). Les médicaments inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (barbituriques, phénytoïne, rifampicine) augmentent le métabolisme hépatique et provoquent donc une diminution de l’effet des AVK10.
o L’association d’un AVK avec un antiagrégant plaquettaire est déconseillée car elle majore fortement le risque hémorragique.
o Les antibiotiques sont classiquement pourvoyeurs de déséquilibre de l’INR. Certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : les fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Ces traitements semblent avoir un effet potentialisateur et entrainent bien souvent une augmentation de l’INR5.
D’une manière générale, la prudence s’impose lors de toute modification thérapeutique et il est licite de contrôler l’INR après introduction ou suppression d’un nouveau traitement.

Épidémiologie

La prévalence des patients traités par AVK en France est proche de 2% et ne cesse d’augmenter13. En 2011, environ 1,1 million de patients étaient traités par AVK2. L’exposition aux traitements anticoagulants augmente avec l’âge : les sujets âgés de 75 ans et plus sont les plus exposés, avec près de 12 % des sujets de cette tranche d’âge traités par un AVK2. Les accidents hémorragiques des AVK viennent au premier rang des accidents iatrogènes, avec 13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux, soit environ 17 000 hospitalisations par an dues aux complications hémorragiques des AVK14. On estime entre 5000 et 6000 le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an en France2.

Coopération

La prise d’AVK et l’adaptation des posologies sont des problèmes fréquents en médecine ambulatoire. La gestion du traitement par AVK repose sur les résultats d’INR, le patient doit donc pouvoir être contacté par un professionnel de santé ayant accès à son dossier et ce, même en l’absence de son médecin traitant.
Plusieurs expériences de coordination des soins ont été réalisées pour améliorer la prise en charge des patients sous AVK, notamment à travers le renforcement du réseau « ville-hôpital » par le biais des cliniques d’anticoagulants6.
Il s’agit de structures spécialisées dans la gestion des anticoagulants qui améliorent la prise en charge du patient avec un suivi rapproché et une éducation thérapeutique renforcée. Ces cliniques d’anticoagulant sont dotées d’un logiciel d’aide à la prescription qui analyse les résultats obtenus de l’INR, détermine la posologie de l’AVK et la date du prochain contrôle biologique. Elles en informent le médecin référent du patient qui pourra prendre le relais.
L’éducation thérapeutique semble diminuer le risque d’hémorragies chez les patients traités par AVK15.
L’article 51 de la loi Hôpital, Patient, Santé, Territoire (HPST) du 21 juillet 2009 permet la mise en place, à titre dérogatoire et à l’initiative des professionnels sur le terrain, de transferts d’actes ou d’activités de soins auprès des patients. Ces initiatives locales prennent la forme d’un protocole de coopération qui est transmis à l’Agence Régionale de Santé (ARS). Celle-ci vérifie la cohérence du projet avec le besoin de santé régional, avant de le soumettre à la validation de la HAS.
D’autre part, le référentiel des compétences des infirmiers diplômés d’état rapporte que l’infirmier doit :
‐ coopérer au sein d’une équipe pluriprofessionnelle dans un souci d’optimisation de la prise en charge sanitaire et médico-sociale,
‐ identifier les risques liés aux thérapeutiques et aux examens et déterminer les mesures préventives et/ou correctives adaptées,
‐ organiser l’administration des médicaments selon la prescription médicale, en veillant à l’observance et à la continuité des traitements16
La HAS a également réalisé en 2011 un guide pratique pour l’élaboration d’un protocole pluriprofessionnel des soins de premier recours, notamment pour la gestion quotidienne des AVK17.
Ainsi, le pôle de santé de la côtière POSACO, dans l’Ain, applique un protocole de prise en charge du surdosage asymptomatique en AVK et de prise en charge d’hémorragies sous AVK faisant intervenir différents professionnels de santé (médecins, infirmiers et biologistes)18. Le réseau Granted en Isère fait également intervenir différents professionnels de santé dans l’éducation thérapeutique des patients traités par AVK19.
En 2012, un groupe de travail regroupant médecins, infirmières et biologistes au sein de la Maison de Santé Pluriprofessionnelle (MSP) de Neufchâtel-en-Bray (Seine-Maritime) a établi un protocole permettant aux infirmières libérales d’adapter elles-mêmes les posologies des traitements par AVK en fonction des INR. Ce projet est venu du souhait d’uniformiser les pratiques des différents intervenants (médecins, infirmières et laboratoire d’analyses). La MSP de Neufchâtel-en-Bray regroupe 14 médecins généralistes, 8 infirmières et un laboratoire d’analyses médicales, centralisant les prélèvements et examens biologiques de la quasi-totalité des habitants du territoire de santé.
Le protocole permet à l’infirmier d’intervenir si l’INR est inférieur à 4. Dès que l’INR du patient devient supérieur à 4, le laboratoire d’analyses informe directement le médecin référent et celui-ci adaptera lui-même les posologies en fonction des recommandations de l’HAS.
Chaque médecin traitant de la maison médicale peut proposer à ses patients traités par AVK d’entrer dans ce protocole de suivi conjoint des INR. Ainsi, après explications et recueil du consentement éclairé écrit, le patient est inclus s’il le souhaite, dans le protocole.
Le protocole de suivi conjoint peut se résumer ainsi :
En cas de surdosage : Dans tous les cas, la cause du surdosage et la présence de signes hémorragiques éventuels doivent être recherchés. En cas de signe hémorragique, même minime, le cabinet médical doit être informé.

Matériel et Méthode

Profil de l’étude

Il s’agit d’une étude rétrospective observationnelle menée entre 2012 et 2014 chez des patients traités par AVK et suivis au sein de la MSP de Neufchâtel-en-Bray.

Population

Nous avons étudié l’ensemble des patients de plus de 18 ans traités par AVK et suivis à la MSP entre 2012 et 2014 ayant une valeur cible d’INR comprise entre 2 et 3, c’est- à-dire de patients souffrant de trouble du rythme cardiaque, d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde. Ces patients ont été identifiés via les analyses d’INR réalisées au laboratoire Defrance situé au sein de la MSP et fournies par le Docteur Renaud MEENS. Les patients décédés ou perdus de vue depuis 2012 ont également été inclus dans l’étude tant qu’ils répondaient à ces critères d’inclusion. Les patients ayant reçu un traitement par AVK pendant moins de 3 mois sur la période de l’étude (de 2012 à 2014) ont été exclus de l’étude.

Recueil de données

Les résultats d’INR de chaque patient sur la période de 2012 à 2014 ont été fournis par le laboratoire de la MSP de Neufchâtel-en-Bray. Les patients inclus dans le protocole de suivi conjoint ont été identifiés avec l’équipe d’IDE de la maison de santé pluridisciplinaire.
Nous avons relevé chez chacun de ces patients, certains des facteurs connus de la littérature pour influencer le taux d’INR20.
Les différents facteurs étudiés ont été directement relevés depuis les dossiers médicaux de la maison médicale de Neufchâtel-en-Bray dans le tableau donné en annexe. Les données qui ne se trouvaient pas dans les dossiers médicaux ont été recueillies directement auprès des médecins traitants ou des IDE.

Données recueillies

Différentes données ont été recueillies :
‐ le sexe
‐ l’âge
‐ le mode de vie du patient (seul, en couple ou institutionnalisé)
‐ le mode de délivrance des médicaments (prise des médicaments seul, donnés par le conjoint ou préparation d’un pilulier par un IDE)
‐ le passage à domicile d’un IDE au moins une fois par semaine
‐ la présence d’un tabagisme actif
‐ l’existence de comorbidités (syndrome démentiel, diabète, hypertension artérielle ou hypercholestérolémie)
‐ le type de suivi du patient (c’est-à-dire s’il est inclus ou non dans le protocole de suivi conjoint)
‐ le nombre de médicaments présents sur l’ordonnance habituelle du patient (traitement de fond)
‐ la fonction rénale du patient évaluée par le calcul de la clairance de la créatinine
Pour l’étude statistique, nous avons regroupé les patients présentant à la fois une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde dans le groupe thrombose, les patients souffrant de trouble du rythme cardiaque et ayant également présenté une EP ou/et une TVP dans le groupe trouble du rythme cardiaque compliqué ou non d’une thrombose.

Analyse statistique

L’étude statistique comporte dans une première phase les statistiques descriptives usuelles : dénombrement, fréquence, moyenne, écart-types, et dans une seconde phase la recherche de facteurs pouvant influencer l’INR, en particulier l‘influence du suivi par l’IDE ou par le médecin traitant.
L’analyse statistique a été réalisée avec Excel.
Pour comparer les différents groupes, nous utilisons des tables de contingence. Ceci est complété par le calcul de l’Odds ratio et de son intervalle de confiance à 95%, test du khi2 et test de Fisher lorsque les effectifs étaient trop faibles ; et le test de Student pour les variables quantitatives.
Pour cette étude, nous avons défini l’équilibre de l’INR en fonction du pourcentage d’INR entre 2 et 3 chez un patient donné. Nous avons étudié l’influence des différents paramètres en définissant arbitrairement un traitement comme étant équilibré quand 80% des INR du patient se trouvaient dans la cible (entre 2 et 3). Nous avons également observé l’influence de ces paramètres si l’on définissait le traitement par AVK comme étant équilibré quand 70% et 60% des INR du patient se trouvaient dans la cible.

Résultats

Population étudiée

Les indications du traitement par AVK se répartissaient en trois groupes : trouble du rythme cardiaque (278 patients soit 74,3%), TVP (50 patients soit 13,4%) et EP (46 patients soit 12,3%). Les traitements par AVK étaient majoritairement représentés par le Préviscan® (299 patients soit 79,9%), les autres patients étaient traités par Coumadine® ou Sintrom® (75 patients soit 20,1%). Au total, 374 patients ont pu être inclus dans l’étude. Il s’agissait de 219 hommes (58,6%) et 155 femmes d’âge compris entre 26 et 100 ans (moyenne 74,1 ans, écart-type estimé 12,6 ans).
Le suivi était réalisé par les IDE pour 192 patients soit 51,3%, et dans 182 cas par le médecin traitant (MT).
Les traitements de fond des patients ont été examinés en comptabilisant le nombre de médicaments présents sur l’ordonnance habituelle de chaque patient. Ce nombre variait de 1 à 16 avec une moyenne de 6,4 et un écart-type estimé à 2,8.
Le mode de vie était connu pour 317 patients avec la répartition suivante : 109 patients (34,4%) vivaient seuls, 205 (64,7%) étaient en couple et 3 (0,9%) institutionnalisés.
La notion de démence était connue pour 319 patients avec seulement 16 patients déments répertoriés. Quatorze des 374 patients étaient fumeurs soit 3,7%.
Cent-soixante patients bénéficiaient d’un traitement hypocholestérolémiant (42,8%), 58 patients étaient diabétiques (15,5%), 320 étaient traités pour une HTA (85,6%).
Les données de la fonction rénale n’étaient disponibles que pour 262 patients (70%) avec, pour 190 d’entre eux (72,5%), une fonction rénale normale c’est-à-dire une clairance de la créatinine supérieure à 60mL/min. Soixante-et-un patients avaient une clairance comprise entre 30 et 60 mL/min (23,3%), et 11 avaient une insuffisance rénale sévère avec une clairance inférieure à 30mL/min, soit 4,2%. Devant ce manque de données important, nous n’avons pas pu évaluer l’influence de ce facteur sur l’équilibre de l’INR.
Les données sur la fonction hépatique des patients n’étaient pas assez nombreuses pour pouvoir être incluses dans cette étude.
Le passage d’un infirmier au moins une fois par semaine était connu pour 319 patients et concernait 60 d’entre eux soit 18,8%.
Trente-neuf patients bénéficiaient d’un traitement par anti-agrégant plaquettaire (AAP) soit 10,4%. Le mode de délivrance des AVK était connu pour 319 patients, dont 242 (75,9%) prenaient seuls leurs médicaments, 24 patients soit 7,5% voyaient les traitements délivrés par le conjoint et 53 patients (16,6%) utilisaient un pilulier.
Le nombre d’INR pour chaque patient entre 2012 et 2014 variait entre 1 et 91, avec une moyenne de 30,2, un écart-type estimé à 17,6, sans que l’on puisse rapporter ce nombre à une durée précise de traitement.
En considérant l’ensemble de la population étudiée de 374 patients, seulement 34 patients (9,1%) avaient 80% de leur INR compris entre 2 et 3 ; 89 patients (23,8%) ont 70% de leurs INR compris entre 2 et 3 et 161 patients (43%) ont 60% de leurs INR compris entre 2 et 3.

Analyse des facteurs influençant l’INR

Quel que soit le pourcentage d’INR entre 2 et 3 définissant un traitement équilibré, nous n’avons pas mis en évidence de différence significative pour le mode de suivi des patients : dans notre étude donc, il apparait que les traitements par AVK des patients sont aussi bien équilibrés qu’ils soient ou non inclus dans le protocole de suivi conjoint.
De la même manière, le fait d’avoir plus de huit médicaments sur l’ordonnance habituelle du patient, l’âge ainsi que la présence de démence, n’influencent pas, dans notre étude, l’équilibre d’un traitement par AVK. Un seul critère semble influencer l’équilibre du traitement par AVK que l’on prenne 80%, 70% ou 60% des INR compris entre 2 et 3 pour considérer un traitement comme étant équilibré ; il s’agit de la présence d’un traitement hypocholestérolémiant associé.
Lorsque l’on définit un traitement équilibré quand 80% des INR du patient sont compris entre 2 et 3, seuls deux facteurs influencent l’équilibre des AVK. En effet, il apparait que les patients sont mieux équilibrés quand ils présentent une hypercholestérolémie (1,70 [1,01-2,88]) et quand ils n’ont pas de traitement antiagrégant plaquettaire associé (0,51 [0,33-0,79]).

Résumé des principaux résultats

Notre étude n’a donc pas mis en évidence de différence sur l’équilibre de l’INR entre les patients suivis par leur médecin traitant et ceux inclus dans le protocole de la MSP.
On observe également que seul le facteur hypercholestérolémie influence (facteur protecteur) l’équilibre de l’INR, que l’on considère un traitement équilibré avec 60, 70 ou 80% des INR dans la cible. A l’inverse, trois facteurs ne modifient pas l’équilibre des INR : le fait d’avoir plus de huit médicaments sur l’ordonnance habituelle du patient, l’âge et la présence de démence.
Plus la définition d’un traitement équilibré est large, c’est à dire moins le pourcentage d’INR dans la cible est important, plus les facteurs influençant l’équilibre sont nombreux.
Dans notre population, l’équilibre de l’INR est influencé par le mode de délivrance des médicaments par le mode de vie. Ainsi, l’utilisation d’un pilulier et le fait de vivre en couple amènent une meilleure observance chez les patients.

Discussion des principaux résultats

On peut relever un certain nombre de biais dans notre étude. L’étude n’est réalisée qu’avec les patients de la maison médicale de Neufchâtel-en-Bray, nous ne savons pas si cet échantillon est représentatif de la population française générale. En effet, d’autres études ont montré qu’il existe une variabilité génétique importante notamment sur les génotypes CYP2C9, codant pour le cytochrome P450, et VKORC1, codant pour une réductase de la vitamine K, ce qui peut imposer d’autres algorithmes de calcul d’adaptation des posologies des AVK21.
Ce travail n’est pas non plus extrapolable à d’autres études réalisées avec des populations institutionnalisées et plus âgées qui retrouvaient une influence importante de l’âge et des comorbidités22.
L’influence de l’âge sur l’équilibre d’un traitement par AVK est incertaine : certaines études montrent que les AVK chez les personnes âgées sont plus difficiles à équilibrer23 ; pourtant le score de SAMe-TT2R2 (qui évalue les difficultés à équilibrer un traitement par AVK : si le score est élevé, le patient sera à risque d’avoir des INR fluctuant) est aggravé d’un point lorsque le patient à moins de 60 ans, et l’étude CVRN WAVE ne montre pas de relation entre l’âge et l’équilibre d’un traitement par AVK24. Nos résultats montrent que l’âge n’influence pas l’équilibre des AVK.
L’effectif pour le critère tabagisme est trop faible pour pouvoir conclure à une influence du tabac sur l’équilibre de l’INR. En effet, dès que l’effectif devient plus important (en définissant un traitement équilibré avec 60% des INR dans la cible de 2 à 3), les deux groupes ne présentent plus de différence significative. De plus, dans la littérature, il apparait comme facteur de risque la présence d’un tabagisme25 ; en effet, la présence d’un tabagisme augmente de 2 points le score SAMe-TT2R2 et classe directement le patient comme à risque d’un traitement par AVK difficile à équilibrer.
Le sexe est un facteur influençant l’équilibre des AVK quand on considère le traitement équilibré quand 60% des INR sont dans la cible (les femmes sont moins bien équilibrées que les hommes), ce qui est retrouvé dans la littérature24, le sexe féminin augmente d’ailleurs d’un point le score de SAMe-TT2R2.
Il peut également exister certains facteurs de confusion dans notre étude. En effet, nous observons que les patients sont mieux équilibrés quand ils bénéficient d’un traitement hypocholestérolémiant ou de traitements hypotenseurs ou anti diabétiques, mais nous ne pouvons affirmer que cette différence est due au simple fait de prendre de manière concomitante d’autres traitements ou si ce sont ces traitements eux-mêmes qui améliorent l’équilibre de l’INR. D’autres études montrent d’ailleurs que l’hypertension artérielle est un facteur de risque d’un traitement par AVK mal équilibré26. Melamed OC a montré également que la présence de comorbidités est un facteur aggravant l’équilibre de l’INR24. De la même manière, nous trouvons que le passage d’un infirmier au moins une fois par semaine aggrave l’équilibre de l’INR, pourtant il est probable que cela ne soit pas dû au fait même du passage de l’infirmier mais plutôt imputable à la raison de son passage (infection intercurrente par exemple).

Discussion de la méthode

L’étude du critère principal ne retrouve pas de différence significative entre l’équilibre des INR des patients suivis par leur médecin traitant et ceux suivis par l’IDE. Il existe cependant un biais d’attribution possible entre ces deux groupes ; il faudrait, pour l’éviter, réaliser une étude prospective avec tirage au sort des patients : un groupe randomisé serait suivi par le médecin traitant et le deuxième serait suivi par les IDE.
Il existe également un manque de puissance évident, notamment quand on considère un traitement équilibré avec 80% des INR compris entre 2 et 3 : seulement 34 patients répondent à ce critère.
Le nombre de médicaments présents sur l’ordonnance habituelle du patient ne semble pas influencer l’équilibre de l’INR ; cependant, dans notre étude, nous n’avons pas recherché spécifiquement les médicaments connus pour influencer l’équilibre d’un traitement par AVK, nous n’avons pas non plus étudié les traitements ponctuels prescrits à ces patients, un traitement par antibiotique par exemple sera susceptible de modifier l’INR du patient. Ce facteur n’est pas du tout pris en compte dans cette étude et pourrait éventuellement modifier les résultats. L’étude VARIA montre que les patients avec moins de 8 médicaments sont mieux équilibrés que ceux avec plus de 16 médicaments quotidiens27. Les fonctions rénale et hépatique des patients n‘étaient pas connues, bien qu’elles puissent influencer l’équilibre de l’INR ; il aurait été intéressant de prendre en compte ces paramètres.
D’autre part, notre définition d’un traitement équilibré est hasardeuse, en effet, comme dans de nombreuses études, il aurait été préférable de calculer le temps réellement passé pour chaque patient avec un INR dans la cible, plutôt que le pourcentage d’INR dans la cible. Ces données ne pouvaient pas, avec les moyens de notre étude, être connues.

Perspectives

Bien que nous n’ayons pas trouvé que le type de suivi influençait l’équilibre de l’INR, il serait intéressant, pour confirmer ces résultats, d’effectuer cette étude avec des groupes randomisés, en double aveugle, et avec des effectifs plus grands. Il serait également judicieux de regarder le temps réellement passé avec un INR entre 2 et 3 pour chaque patient, plutôt que le nombre de patients ayant un certain pourcentage d’INR dans cette cible.
Une étude plus précise de certains facteurs, notamment le type de traitements sur l’ordonnance habituelle du patient mais aussi les traitements ponctuels, ainsi que les fonctions rénale et hépatique des patients affinerait nos résultats.

Conclusion

Le mode de suivi des patients sous traitement par AVK ne semble pas avoir d’influence sur l’équilibre de l’INR. Les patients dont les posologies des AVK sont adaptées par leur médecin traitant sont aussi bien équilibrés que les patients qui voient leur suivi réalisé par les IDE dans la maison médicale de Neufchâtel-en-Bray. Une étude avec des effectifs plus grands et des groupes randomisés pourrait confirmer ces résultats.
Nous pouvons tout de même conclure, au vu de notre étude, avec des résultats significatifs quel que soit l’équilibre définit, que la présence d’un traitement hypocholestérolémiant améliore l’équilibre d’un traitement par AVK.
L’équilibre des traitements par AVK est difficile à atteindre et dépend de nombreux facteurs, qu’ils soient liés à l’environnement ou au patient lui-même. Ces traitements sont potentiellement dangereux avec une iatrogénie importante, ils nécessitent une surveillance attentive ainsi qu’une observance parfaite. De récentes études évaluent l’efficacité de nouveaux outils permettant la mesure capillaire immédiate de l’INR et semblent montrer un certain avantage à la généralisation de ces pratiques10.
D’autre part, depuis 2011, de nouveaux anticoagulants oraux inhibiteurs directs du facteur anti Xa comme le Rivaroxatran ont vu le jour et ont reçu l’autorisation de mise sur le marché dans la prévention des complications thrombo-emboliques des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et dans le traitement des TVP et des EP. Ces traitements font encore l’objet d’une surveillance particulière mais leur demivie relativement courte (12 heures) et leur facilité d’utilisation (pas de contrôle biologique sur l’efficacité de l’anticoagulation nécessaire) amènent ces nouveaux anticoagulants à remplacer les classiques anti-vitamine K28,29.

Table des matières

Page de titre
Remerciements
Table des matières
Liste des abréviations
Résumé
Mots-clés
Serment d’Hippocrate
Introduction
Les anti-vitamine K
Adaptation de la posologie
Les conséquences du surdosage en AVK
Facteurs de variabilité de l’efficacité du traitement
Épidémiologie
Coopération
Objectifs
Matériel et Méthode
Profil de l’étude
Population
Recueil de données
Données recueillies
Analyse statistique
Résultats
Population étudiée
Analyse des facteurs influençant l’INR
Discussion
Résumé des principaux résultats
Discussion des principaux résultats
Discussion de la méthode
Perspectives
Conclusion
Bibliographie

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