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Facteurs de risque de tuberculose multirésistante
Les personnes susceptibles de contracter une tuberculose multirésistante primaire sont ceux qui sont infectés par une personne atteinte de cette forme de tuberculose.
Par contre, la résistance acquise est souvent secondaire:
– à une mauvaise prescription médicale des antituberculeux de première ligne : monothérapie ou sous dosage [33, 27];
– à une mauvaise observance de la prise des antituberculeux : cas des patients qui ne prennent pas régulièrement ou ne prennent pas tous les médicaments qui leur ont été prescrits [33, 27];
– au dysfonctionnement des systèmes de santé comme la rupture dans l’approvisionnement des antituberculeux [33, 27].
Comme dans la tuberculose pharmacosensible, il existe aussi un lien entre l’infection à VIH et la tuberculose multirésistante. La TB-MR est très fréquente dans les pays où l’incidence de la tuberculose et de la coinfection par le VIH est élevée [34].
Mécanismes de résistance
La multirésistance survient lorsqu’il y a apparition d’une mutation dans le chromosome de la mycobactérie. Cette mutation peut être spontanée ou induite par un traitement antituberculeux insuffisant (monothérapie) [7, 27]. Le phénomène de résistance se produit lorsqu’un germe résistant est sélectionné par l’élimination des germes sensibles dans une population bacillaire. C’est le phénomène de « fall and rise » où on a initialement une diminution de la concentration bacillaire correspondant à la diminution des bacilles sensibles puis une réaugmentation secondaire à la prolifération des résistants.
La multirésistance des mycobactéries aux antituberculeux est une création de l’homme et le résultat de comportements humains [3]. Elle est multifactorielle et est en rapport avec soit des monothérapies intempestives, soit une mauvaise prise en charge. Selon la définition de l’OMS, un patient qui n’a pas été correctement traité ou qui a interrompu prématurément son traitement risque de développer une tuberculose résistante à une ou plusieurs molécules et contribue à l’émergence de bacilles multirésistantes aux antituberculeux [34]. Ce phénomène s’est produit dans la ville de New York pendant les années 1980 et le début des années 1990 [35], également observé en Russie et dans d’autres pays de l’ancienne Union Soviétique [35].
Diagnostic positif
Clinique
Comme dans la tuberculose à germe sensible, il n’y a pas de signes cliniques spécifiques [27]. Cependant, la présentation clinique peut être plus sévère et l’évolution peut être plus lente que dans les formes sensibles [27].
D’habitude, des signes généraux sont présents mais non spécifiques : fièvre vespérale, sueurs nocturnes, anorexie, perte de poids et asthénie.
La toux, généralement grasse, est le symptôme le plus courant mais d’autres signes respiratoires peuvent aussi apparaitre comme :
– la dyspnée : traduisant une fibrose pulmonaire grave ou une destruction du parenchyme pulmonaire;
– l’hémoptysie : le plus souvent d’apparition tardive;
– les douleurs thoraciques : dues aux infiltrations parenchymateuses ou rarement à l’implication de la plèvre.
Paraclinique
Groupes cibles de dépistage
Il existe d’indications particulières de dépistage de tuberculose multirésistante recommandées par l’OMS [27]. Les groupes cibles de dépistage sont :
– les personnes en contact de patients atteints de tuberculose multirésistante;
– les patients tuberculeux nouveaux cas présentant un échec (positivité des crachats au 5è mois);
– les patients en retraitement : reprise et rechute;
– les patients en retraitement avec retard de négativation des crachats au 3è mois;
– les patients présentant un échec d’un retraitement antituberculeux;
– les personnes vivant avec le VIH;
– les migrants d’une zone de forte prévalence de TB-MR.
Recherche de mycobactéries dans les crachats
Avant le dépistage d’une multirésistance aux antituberculeux, la recherche de mycobactéries dans les crachats est impérativement obligatoire. Ceci se fait à partir des examens habituels des crachats comme l’examen microscopique, la PCR et le test moléculaire GeneXpert.
Identification des mycobactéries
La culture, le test moléculaire GeneXpert et la PCR permettent d’identifier l’espèce de mycobactéries présentes dans le prélèvement. Dans la majorité des cas, surtout dans les pays où la charge de tuberculose est élevée, il s’agit de souches de M. tuberculosis. La prévalence des mycobactéries non tuberculosis (MNT) est variable d’un pays à l’autre [27].
Mesure de sensibilité aux antituberculeux
La détection de la résistance aux antituberculeux peut s’effectuer par des méthodes bactériologiques traditionnelles telles que les tests de sensibilité in vitro à partir des cultures des crachats en milieu solide de Löwenstein-Jensen (test phénotypique) ou par des méthodes moléculaires mettant en évidence les mutations génétiques associées aux différents types de résistance, par exemple katG et inhA pour la résistance à l’Isoniazide et rpoB pour la résistance à la Rifampicine (tests génotypiques).
Les méthodes traditionnelles ou test de sensibilité par la méthode des proportions
Cette méthode consiste à déterminer la proportion de bacilles résistants à l’antibiotique par rapport à la population de bacilles dans le prélèvement en comparant la croissance de Mycobacterium tuberculosis sur milieu de Löwenstein-Jensen avec et sans antibiotique. Après culture des crachats, on fait l’antibiogramme en testant la sensibilité des bacilles tuberculeux aux antibiotiques de première ligne (Streptomycine, Isoniazide, Rifampicine, Ethambutol) et aux antibiotiques de seconde ligne (Ofloxacine, Kanamycine, Amikacine, Capréomycine) [27].
Les tests de sensibilité par la méthode des proportions durent au minimum 4 semaines du fait du temps de génération des Mycobacterium tuberculosis qui est très long.
Les tests moléculaires
Ils consistent à déterminer les mutations localisées sur le gène codant pour l’antibiotique : dans le gène rpoB (codant l’ARN polymérase) dans une région de 81pb appelée «core region » pour la Rifampicine et dans les gènes katG et inhA et dans les régions régulatrices de inhA et ahpC pour l’Isoniazide. Il existe aussi des tests moléculaires pour le diagnostic des résistances aux antibiotiques de seconde ligne. L’utilisation des tests génétiques rapides et automatisés a permis de détecter en quelques heures la présence de mycobactéries et leur éventuelle résistance aux différents antituberculeux [20, 27].
En pratique, deux types de tests moléculaires sont habituellement utilisés:
– Le test GeneXpert MTB/RIF:
L’avantage de ce test c’est qu’il permet à la fois de diagnostiquer la tuberculose par la mise en évidence de bacilles tuberculeux dans un prélèvement de crachats et de détecter la mutation du gène rpoB responsable de la résistance à la Rifampicine [27, 35].
– Le test de Hain:
Il est basé sur l’amplification par PCR du gène cible de l’antibiotique, suivi d’une hybridation avec des sondes immobilisées sur une bandelette. La présence de mutation est révélée par un système de coloration. Ce test permet de détecter les résistances à la Rifampicine et à l’Isoniazide et les résistances aux fluoroquinolones, aux aminosides et à l’Ethambutol. Le résultat est obtenu en 24 à 48 heures, à partir d’ADN extrait soit de souches de M. tuberculosis isolées soit directement de crachats positifs à la microscopie [37, 27].
Traitement
Buts
Les buts de ceux des du traitement des tuberculoses multirésistantes ne diffèrent tuberculoses pharmacosensibles [27] ; il s’agit de :
– guérir le malade;
– rompre la chaîne de transmission des bacilles multirésistants;
– éviter le décès;
– éviter les rechutes;
– éviter l’émergence des tuberculoses ultrarésistantes (TB-UR).
Moyens médicamenteux
Le traitement des cas de TB-MR implique l’utilisation de médicaments de réserve de deuxième ligne qui provoquent plus d’effets secondaires et sont plus chers que les médicaments antituberculeux de première ligne.
Les médicaments disponibles contre l a T B – M R sont classés en 5 groupes [27, 38]:
– Groupe 1 : les médicaments antituberculeux de première ligne administrés par voie orale.
– Groupe 2 : les médicaments antituberculeux injectables.
– Groupe 3 : les fluoroquinolones.
– Groupe 4 : les médicaments antituberculeux bactériostatiques oraux de seconde ligne.
– Groupe 5 : les antituberculeux dont l’efficacité ou le rôle dans le traitement de la TB-MR n’est pas clair (l’OMS ne recommande pas leur utilisation systématique chez les patients atteints de TB-MR).
Durée du traitement
Pour un traitement standardisé, la durée totale varie d’un pays à l’autre c’est-à-dire en fonction des programmes nationaux. En pratique, cette variation va de 18 à 24 mois dont l’utilisation d’agents injectables est de 4 à 6 mois [27]. Cependant, la détermination de la durée du traitement se fait à partir de la conversion des cultures.
Des schémas thérapeutiques standardisés ont été validés par l’OMS. En Algérie, par exemple, le programme national a adopté un schéma thérapeutique de 18 mois réparti en 2 phases : une phase intensive de 6 mois utilisant la Kanamycine, la Lévofloxacine, la Cyclosérine, l’Ethionamide et la Pyrazinamide, suivie d’une phase de continuation de 12 mois avec les mêmes médicaments mais sans Kanamycine [39]. Au Burkina Faso, la durée totale du traitement est de 21 mois avec 6 mois de Kanamycine, Lévofloxacine, Cyclosérine, Pyrazinamide et 15 mois d’association de Lévofloxacine, Ethionamide et Cyclosérine [40].
Dans le cadre des projets de la Fondation Damien au Bangladesh, un régime thérapeutique est actuellement testé et peut être envisagé. Ce schéma thérapeutique dure 9 mois avec une phase intensive de 4 mois suivie d’une phase de continuation de 5 mois. Il contient de la Gatifloxacine, de la Pyrazinamide, de l’Ethambutol et de la Clofazimine sur toute la durée du traitement. Au cours de la phase intensive, cette combinaison de médicaments est complétée par la Kanamycine, l’Isoniazide et la Prothionamide [38].
Traitements adjuvants
Soutien psychosocial
La tuberculose multirésistante pourrait avoir un impact psychologique important pour le patient et la famille avec risque de stigmatisation ce qui pourrait par la suite influer négativement sur l’observance thérapeutique. En outre, la longue durée du traitement ainsi que ses multiples effets indésirables peuvent contribuer à déprimer ou angoisser le malade, d’où la nécessité du soutien psychosocial apporté soit par le personnel soignant, soit p a r l’agent communautaire, soit p a r un personnel plus spécialisé (psychologue) [27].
Appui nutritionnel
La TB-MR peut entrainer une malnutrition, mais peut aussi être aggravée par un mauvais état nutritionnel. Le soutien nutritionnel peut consister en fourniture gratuite d’aliments de base et, dans la mesure du possible, devrait comprendre une source de protéines [27].
Corticostéroïdes
Les corticoïdes sont indiqués en cas d’insuffisance respiratoire sévère ou pour soulager les symptômes des patients présentant une aggravation des troubles respiratoires obstructifs. On recommande la Prednisolone à raison de 1 mg/kg/jour pendant une à deux semaines [27, 38].
Pyridoxine
C’est un médicament d’appoint administré avec la Cyclosérine et la Térizidone afin de prévenir les effets neurotoxiques et qui devrait être pris chaque jour à raison de 50 mg par 250 mg de Cyclosérine (ou 300 mg de Térizidone) [27, 38].
Vitamines et éléments minéraux
Lorsque les patients présentent des carences, on peut prescrire des vitamines et des compléments minéraux. Ces derniers doivent être pris une heure avant ou une heure après la prise des fluoroquinolones car le zinc, le fer et le calcium peuvent interférer avec l’absorption de ces médicaments [27, 38].
Traitement chirurgical
La chirurgie peut être indiquée en plus du traitement médicamenteux lorsqu’il y a une destruction parenchymateuse localisée unilatérale et à condition que l’état cardio-pulmonaire du patient le permette [27, 38].
Effets secondaires liés aux médicaments
Comme les patients atteints de TB-MR sont soumis à une chimiothérapie qui consiste en une association de médicaments, il est souvent difficile de déterminer quel médicament est à la source de l’effet indésirable, les interactions médicamenteuses pouvant elles aussi produire des effets secondaires.
Surveillance du traitement
Surveillance clinique
Elle évalue la tolérance des médicaments et permet de gérer au mieux leurs effets secondaires ainsi que l’observance thérapeutique [27]. L’efficacité du traitement peut être jugée cliniquement par l’amélioration ou la disparition progressive des symptômes et par un gain de poids remarquable ou chiffré, d’où la nécessité d’une prise de poids quotidienne.
Résultats du traitement
– Guéri: patient TB-MR qui a terminé le traitement selon le protocole national et qui a été culture-négative de façon durable (au moins 5 résultats) durant les 12 derniers mois de traitement. Si seulement une culture positive est reportée pendant cette période et s’il n’y a pas de détérioration clinique évidente, le patient peut toutefois être considéré comme guéri, pourvu que la culture positive soit suivie
d’au moins 3 cultures consécutives négatives, chacune à un mois d’intervalle au moins [27].
– Traitement terminé: patient TB-MR qui a terminé le traitement selon le protocole national mais qui ne satisfait pas aux critères de guérison par manque de résultats bactériologiques (par exemple, moins de 5 cultures réalisées au cours des 12 derniers mois de traitement) [27].
– Décès: patient TB-MR qui décède en cours de traitement de TB-MR, quelle qu’en soit la raison [27].
– Perdu de vue: patient TB-MR qui a interrompu le traitement pendant 2 mois consécutifs ou plus, quelle qu’en soit la raison [27].
– Echec au traitement : si 2 ou plus parmi les 5 cultures réalisées pendant les 12 derniers mois de traitement sont positives, ou si une des 3 dernières cultures est positive. Le traitement sera aussi considéré comme un échec en cas de décision clinique d’arrêter le traitement précocement suite au manque de réponse ou aux effets secondaires. Ces types d’échec seront indiqués séparément afin de faire des sous-analyses [27].
– Transféré: patient TB-MR qui a été transféré dans une autre unité d’enregistrement et pour qui le résultat de traitement est inconnu [27].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
1. Rappels sur la tuberculose pulmonaire
1.1. Définition
1.2. Epidémiologie
1.3. Facteurs de risque
1.4. Diagnostic positif
1.5. Traitement
2. Rappels sur la tuberculose multirésistante
2.1. Définitions
2.2. Epidémiologie
2.3. Facteurs de risque de tuberculose multirésistante
2.4. Mécanismes de résistance
2.5. Diagnostic positif
2.6. Traitement
2.7. Prise en charge de la tuberculose multirésistante à Madagascar
2.8. Prévention de la tuberculose multirésistante
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
1. Méthodes
1.1. Cadre d’étude
1.2. Type d’étude
1.3. Population d’étude
1.4. Critères d’inclusion
1.5. Critères d’exclusion
1.6. Paramètres d’étude
1.7. Saisie et analyse des données
1.8. Considération éthique
1.9. Limites de l’étude
Les résultats de traitement de nos patients sont encore des résultats intermédiaires.
2. Résultats
2.1. Prévalence
2.2. Répartition des patients selon le CRPC
2.3. Informations socio-démographiques
2.4. Comorbidités
2.5. Habitudes toxiques
2.6. Profil de résistance
2.7. Aspects cliniques
2.8. Aspects radiologiques
2.9. Résultat de la culture et de l’antibiogramme
2.10. Résultats du traitement
2.11. Effets secondaires liés au traitement
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
1. Aspects épidémiologiques
1.1. Fréquence et prévalence
1.2. Age
1.3. Genre
1.4. Comorbidités
1.5. Habitudes toxiques
1.6. Profil de résistance
2. Aspects cliniques
3. Aspects radiologiques.
4. Moyens diagnostiques
4.1. Examen direct des crachats
4.2. Test GeneXpert MTB/RIF
4.3. Test de Hain
4.4. Culture et antibiogramme
5. Traitement
5.1. Schéma thérapeutique
5.2. Traitements adjuvants
5.3. Résultats du traitement
5.4. Effets secondaires liés au traitement
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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