Facteurs associés à une augmentation de l’activité anti-Xa

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Etude de la corrélation entre l’albuminémie et l’activité anti-Xa et des facteurs associés à une mesure de l’activité anti-Xa élevée

Nous avons mené une étude observationnelle à partir des données de patients de 75 ans et plus, traités par rivaroxaban ou apixaban, hospitalisés dans les différents services du Pr P. VILLANI (court séjour gériatrique, unité de médecine post-urgences, soins de suite et de réadaptation et hôpital de jour gériatrique) ainsi qu’en médecine interne dans le service du Pr G. KAPLANSKI, de juillet 2019 à juin 2020 et ayant bénéficié d’au moins un dosage spécifique de l’activité anti-Xa (au moins 48 heures après l’admission pour les patients hospitalisés).
L’étude a été enregistrée sur le portail d’accès aux données de santé de l’AP-HM et réalisée selon la méthodologie de référence MR-004 approuvée par la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL). Conformément à la législation française, l’approbation d’un comité de protection des personnes (CPP) n’était pas nécessaire s’agissant d’une étude rétrospective non interventionnelle basée sur la réutilisation de données existantes avec changement de finalité.

Les données recueillies pour chaque patient étaient :

1/ Les données démographiques (âge, sexe), la date d’entrée en hospitalisation et le motif d’hospitalisation.
2/ Les données médicales et médicamenteuses avec :
 Les antécédents cardio-vasculaires et hémorragiques.
 Le poids et la taille avec le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC). Les patients cachectiques ou avec un IMC inférieur à 21 kg/m² étaient considérés comme dénutris. Le surpoids et l’obésité étaient retenus s’il en était fait mention dans le dossier médical ou si respectivement l’IMC était compris entre 25 et 29,9 kg/m² et ≥ 30 kg/m².
 Les comorbidités notamment diabète, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chronique, insuffisance hépatique et éthylisme chronique.
 Les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED calculés pour apprécier le risque thrombo-embolique et hémorragique.
 L’AOD reçu, le dosage, la posologie et l’indication du traitement.
 Les autres traitements pris par le patient pouvant interférer avec l’AOD étaient également notés (antiagrégant plaquettaire, anti inflammatoire non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa), amiodarone, vérapamil, macrolides, imidazolés, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne)
3/ Les données biologiques :
Concernant les mesures de l’activité anti-Xa, seuls les dosages réalisés au moins 48h après le début d’hospitalisation (afin d’être sûr de l’observance), dans les deux heures précédant la prise habituelle du médicament ont été pris en compte. Pour un patient donné, si plusieurs mesures avaient été faites au cours du séjour, les différents résultats étaient retenus. Les données biologiques mesurées de façon concomitante étaient recueillies : hémoglobine, plaquettes, temps de prothrombine (TP), rapport TCK patient/témoin, fibrinogène, créatinine, clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault, urée, protides, albumine, CRP, ASAT, ALAT, PAL, GGT, bilirubine totale.
Les données cliniques et biologiques relatives à chaque patient ont été recueillies à partir du Dossier Patient Informatisé.

Dosage du rivaroxaban et de l’apixaban

Tous les échantillons sanguins étaient prélevés par ponction veineuse dans un tube bleu citraté. Les concentrations de rivaroxaban et d’apixaban ont été quantifiées à l’aide de tests chromogéniques mesurant l’activité anti-facteur X activé (anti-Xa spécifique de ces molécules). Tous les dosages ont été réalisés sur automate STA-R Evolution (Diagnostica Stago, Asnières, France) à l’aide du réactif Biophen Heparin (LRT) (Hyphen Biomed, Neuville sur Oise, France). Ces tests fonctionnent de manière analogue aux tests destinés au dosage des héparines et du fondaparinux. Le résultat est exprimé en ng/mL et correspond à la concentration plasmatique de rivaroxaban ou d’apixaban de l’échantillon. Le coefficient de variation de la méthode est de 5%. L’activité anti-Xa était considérée comme élevée lorsqu’elle était supérieure à 137 ng/mL pour le rivaroxaban à la posologie de 20 mg/jour, à 136 ng/mL pour la posologie à 15 mg/jour, à 230 ng/ml pour l’apixaban à la posologie de 5 mg x 2/jour et 162 ng/mL à la posologie de 2,5 mg x 2/jour dans la FA, selon les intervalles de concentrations plasmatiques résiduelles observés et rapportés par l’European Society of Cardiology, le résumé des caractéristiques des produits et d’autres études.10,13,37 Les valeurs hautes des intervalles ont également été retenues pour définir une activité anti-Xa élevée pour les autres indications (Tableau 4).

Revue de la base nationale de pharmacovigilance

Nous avons parallèlement analysé les cas d’accident hémorragique déclarés à la base nationale de pharmacovigilance entre le 1er janvier 2014 et le 26 janvier 2020 chez des patients de 75 ans et plus, traités par rivaroxaban ou apixaban afin d’étudier les caractéristiques des patients ayant présenté une hémorragie grave par rapport aux patients avec une hémorragie non grave. L’évènement hémorragique était considéré comme grave lorsqu’il avait entrainé une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation, la mise en jeu du pronostic vital, une guérison avec séquelle ou un décès. Parmi les données facilement disponibles, nous avons recueilli le sexe, le poids, la taille, l’AOD impliqué, l’indication de l’anticoagulation, le type d’hémorragie et l’association à un traitement antiagrégant plaquettaire.

Caractéristiques de la population étudiée

Au total 74 patients âgés de 75 ans et plus ont été inclus. Leurs principales caractéristiques sont résumées dans le tableau 5.
Les patients étaient en majorité des femmes (64,9%) avec un âge moyen de 86 ans ± 6,1. Le poids moyen était de 65,1 kg (37-115 kg) et 10 patients (17.9%) avaient un IMC inférieur à 21.
Vingt et un patients (28,4%) présentaient une insuffisance rénale chronique. Les scores de CHA2DS2VASc et HASBLED moyens étaient respectivement de 4,8 ± 1,4 et 2,3 ± 0,8.
Vingt et un patients (28,4%) étaient traités par rivaroxaban et 53 patients (71,6%) par apixaban pour une FA pour la majorité d’entre eux (70 soit 94,6%), une EP pour 3 patients (4,1%) et en prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse pour 1 patient (1,3%). La majorité des patients sous rivaroxaban (61,9%) prenait une dose non ajustée alors que 66% des patients sous apixaban recevaient une dose réduite. Concernant les médicaments associés, 17 patients étaient traités par amiodarone, 16 par ISRS, 6 par antiagrégant plaquettaire, 1 patient prenait du vérapamil, 1 de la phénytoïne et 1 était sous macrolides.
L’albuminémie moyenne était de 36,6 g/L ± 4,4 avec 25 patients présentant une hypoalbuminémie (inférieure à 35 g/L). Seize patients (21,6%) avaient une activité anti-Xa augmentée.
Deux patients (2,7%) étaient hospitalisés pour saignement, l’un pour épistaxis et l’autre pour hématurie. Les deux patients étaient sous apixaban (2,5 mg x 2/jour). Le patient avec l’épistaxis avait pour seul facteur de risque une insuffisance rénale chronique sévère. L’activité anti-Xa mesurée était dans les valeurs attendues. En ce qui concerne le patient avec l’hématurie, il cumulait plusieurs facteurs de risque à savoir un âge supérieur à 80 ans, un poids de 38 kg, une clairance de la créatinine évaluée à 24 mL/min ainsi qu’une hypoalbuminémie. L’activité anti-Xa résiduelle était élevée dans son cas.
Un seul patient a présenté un évènement hémorragique non grave pendant l’hospitalisation (saignement au niveau de la loge de pace-maker). Il était traité par apixaban à dose minimale justifiée du fait d’une insuffisance rénale et de son âge. L’activité anti-Xa était élevée.

Lien entre albuminémie et activité anti-Xa

L’albumine étant la protéine fixatrice des médicaments la plus abondante et les taux étant souvent plus faibles chez le sujet âgé du fait de la diminution de la fonction rénale, de la capacité de synthèse hépatique et d’une dénutrition, nous nous sommes demandé si l’hypoalbuminémie était un facteur de risque d’avoir une activité anti-Xa résiduelle élevée.
Les caractéristiques des 49 patients avec une albuminémie normale et des 25 hypoalbuminémiques sont présentés en Annexe 2. A noter, une protidémie significativement plus basse, une cytolyse significativement plus fréquente et un syndrome inflammatoire biologique (CRP) significativement plus élevé chez les patients hypoalbuminémiques. En revanche, aucune corrélation n’a été retrouvée entre le taux d’albumine et l’activité anti-Xa résiduelle, le coefficient de corrélation de Pearson étant de 8,52% (Figure 5).

Facteurs associés à une activité anti-Xa résiduelle élevée

L’hypoalbuminémie n’influençant pas l’activité anti-Xa résiduelle dans notre étude, nous avons recherché les caractéristiques associées à une activité anti-Xa résiduelle élevée. Seize patients sur 74 ont eu 2 mesures de l’activité anti-Xa au cours de leur hospitalisation. Ainsi nous avons comparé 70 mesures normales à 20 élevées (Tableau 6).

Caractéristiques des patients âgés victimes d’une hémorragie sous inhibiteurs directs du facteur X activé

L’objectif final de ce travail était d’identifier les facteurs de risque d’une hémorragie grave sous rivaroxaban et apixaban à travers l’analyse des cas rapportés d’hémorragie à la base nationale de pharmacovigilance. Sur les 6 dernières années, 1018 cas d’hémorragie ont été déclarés à la pharmacovigilance concernant des patients âgés de 75 ans et plus sous inhibiteurs directs du facteur X activé. Les caractéristiques des patients qui ont pu être recueillies dans la base sont résumées dans le tableau 8.
L’âge moyen était de 83,4 ans ± 5,2 ans avec une prédominance de femmes (537 soit 52,8%). Le poids moyen était de 70,3kg (33,2-130 kg) soit un IMC moyen de 25,9 kg/m2 ± 5,4. La majorité des patients (76,3%) étaient sous rivaroxaban, seulement 241 (23,7%) étaient sous apixaban. Les indications principales étaient l’ACFA pour 554 patients (63,5%) et la MTEV pour 87 (10%). L’évènement hémorragique était grave pour 918 patients (90.2%) ayant entrainé ou prolongé une hospitalisation pour 592 (64,5%) des patients et conduit au décès pour 152 patients (16,6%). Les hémorragies cérébrales et digestives étaient les plus fréquentes respectivement rapportées dans 30% et 29,5% des cas. Parmi les co-médications rapportées, seule l’association à un antiagrégant plaquettaire était correctement renseignée et retrouvée dans 14,5% des cas.

Comparaison des caractéristiques des patients avec une hémorragie grave versus une hémorragie non grave

Les résultats sont présentés dans le tableau 9. Les patients âgés ayant présenté une hémorragie grave rapportée à la base nationale de pharmacovigilance étaient comparables à ceux avec une hémorragie non grave en termes d’âge, de sexe ratio, de poids et d’IMC. Les patients avec hémorragie grave étaient en revanche significativement plus souvent traités par apixaban (24.8% versus 13%) que ceux avec une hémorragie non grave. Il n’existait pas de différence significative concernant l’association à un médicament antiagrégant plaquettaire.

Facteurs associés à une augmentation de l’activité anti-Xa

Parmi les facteurs influençant à la hausse la mesure de l’activité anti-Xa résiduelle du rivaroxaban et de l’apixaban, nous avons retrouvé l’insuffisance rénale. Les patients porteurs d’une insuffisance rénale présentent un risque de saignement accru mais équivalent sous AOD et AVK. En parallèle, le bénéfice en termes de réduction du risque embolique est manifeste quel que soit l’AOD tant que la clairance reste > 30 mL/min, et ceci sans augmentation associée du risque hémorragique compte tenu des adaptations posologiques recommandées (21–24,48,49). En pratique, le rivaroxaban et l’apixaban sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale terminale, soit une clairance de la créatinine <15 mL/min, et chez le dialysé. Cependant, la clairance validée dans les études est celle estimée par la formule de Cockroft, qui n’est pas un reflet parfait de la fonction rénale. De plus, les études avaient exclu tous les patients avec clairance < 30 mL/min. Ainsi, bien que l’Agence Européenne du Médicament et la Food and Drug Agency ait approuvé la prescription de rivaroxaban (à 15 mg/j) et d’apixaban (à 2,5 mg x2/j) chez des patients ayant un DFG entre 15 et 29 mL/min, la prescription d’AOD chez le patient insuffisant rénal sévère doit être prudente chez les patients âgés et fragiles.10,25 Enfin, selon une étude américaine, 43% des patients avec une indication de réduction de dose du fait de leur fonction rénale prenaient cependant une pleine dose, surdosage aboutissant à un sur risque hémorragique.50 Dans notre étude, tous les patients ayant une activité anti-Xa élevée sous apixaban étaient à la posologie minimale. Concernant le rivaroxaban, un dosage élevé était peut-être lié à une clairance < à 15 mL/min au moment du dosage contre-indiquant normalement la poursuite de l’AOD. Dans 2 cas, il n’a pas été possible de savoir si la posologie de 20 mg était adaptée du fait de l’absence de poids pour calculer la clairance de la créatinine. Pour les 3 autres patients, la posologie de 20mg/jour était adaptée. Les patients avec une activité anti-Xa élevée avaient un risque thromboembolique estimé par le score CHA2DS2VASc significativement plus élevé. En effet, l’anticoagulation des sujets âgés pose un important dilemme : alors que le risque thrombo-embolique et donc le besoin en anticoagulants augmentent avec l’âge, le risque d’hémorragie s’accroît également d’où l’importance de connaitre les facteurs associés à un sur risque hémorragique afin de discuter la prise en charge. Le rivaroxaban et l’apixaban ayant une élimination hépatique partielle (33%), il n’est pas surprenant que la présence d’une cholestase soit associée à une moins bonne élimination des deux molécules et donc à une augmentation de leurs concentrations plasmatiques.28 Les patients avec une activité anti-Xa élevée présentaient un syndrome inflammatoire associé de façon significative. Cependant, nous n’avons pas retrouvé d’élément dans la littérature pour expliquer cette association. Il n’est pas rapporté que la mesure de l’activité anti-Xa sous héparine soit influencée par l’inflammation. L’inflammation traduit peut être un état de multidéfaillance chez le patient âgé marqué par une insuffisance rénale, des perturbations du bilan hépatique, une hypoalbuminémie et une modification du volume de distribution. Concernant les anomalies des tests de coagulation classiques, les différents réactifs de temps de prothrombine présentent une sensibilité différente au rivaroxaban et à l’apixaban. En ce qui concerne le rivaroxaban, l’ISTH recommande l’utilisation du TP pour apprécier l’intensité relative de l’anticoagulation, mais rappelle que le TP ne permet pas la quantification des concentrations plasmatiques de rivaroxaban.51 En ce qui concerne l’apixaban, le TP peut être tout à fait normal pour des gammes de concentrations thérapeutiques et ne peut renseigner le clinicien que sur une prise éventuelle du traitement si le réactif est suffisamment sensible mais absolument pas sur la concentration plasmatique. Bien que le TCA soit moins influencé que le TP par les agents anti-Xa, il peut être allongé. Enfin, nous avons retrouvé une association significative entre le traitement par apixaban à posologie minimale et une activité anti-Xa élevée. En effet, sur les 20 mesures d’activité anti-Xa élevée, 14 ont été réalisées chez des patients traités par apixaban 2,5 mg x 2/jour. Cette constatation va dans le sens de notre interrogation, à savoir trouver d’autres facteurs de risque de surdosage potentiel afin d’adapter la prise en charge thérapeutique dans la population gériatrique. La population de notre étude ne correspond pas en tout point en effet à la population des essais. Chez nos patients très âgés, cumulant polypathologie, polymédication, insuffisance rénale, dénutrition et une pathologie aigue qui les a conduits à être hospitalisés, il est légitime de s’interroger sur le risque de surdosage même aux doses recommandées. Chez ces patients fragiles cumulant plusieurs facteurs de risque, il est important de réfléchir à une adaptation thérapeutique : faut-il finalement utiliser plutôt le rivaroxaban se prenant en une prise par jour et permettant peut-être d’éviter une accumulation ? Faut-il utiliser les AOD à une posologie plus faible que celle recommandée en contrôlant l’activité anti-Xa et en vérifiant l’absence de surdosage ? Faut-il privilégier les AVK avec une surveillance des INR ? Concernant le rivaroxaban, nous avons peu de patients traités par ce médicament dans notre étude pour pouvoir conclure à un rapport bénéfice/risque plus favorable. En faveur d’une utilisation d’une posologie plus faible que celle recommandée, nous rapportons un essai très récent multicentrique randomisé en double aveugle contre placebo comparant une dose faible d’edoxaban à 15 mg/jour (la pleine dose d’edoxaban étant de 60 mg/j et la dose réduite de 30 mg/j pour les sujets de moins de 60 kg ou ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min) à un placebo chez des patients japonais âgés de plus de 80 ans traités pour une FA non valvulaire, considérés comme des candidats inéligibles à une anticoagulation à la dose recommandée dans la prévention des accidents thrombo-emboliques.52 Les résultats montrent une réduction significative des accidents thrombo-emboliques chez les patients traités par edoxaban à 15 mg/jour (incidence 6,7% vs 2,3%) sans augmentation significative des évènements hémorragiques majeurs (incidence 3,3% vs 1,8%).
Nous avons étudié les cas d’hémorragies sous rivaroxaban et apixaban, déclarés à la pharmacovigilance avec l’idée de trouver peut-être des facteurs de risque communs d’élévation de l’activité anti-Xa et d’hémorragie. Malgré les limites de cette analyse, le résultat principal est une proportion significativement plus importante de patients traités par apixaban : 228 (24.8 %) versus 13 (13 %) dans le groupe hémorragie grave malgré un nombre de déclaration beaucoup plus élevé sous rivaroxaban. Il est cependant impossible de tirer des conclusions sur la supériorité de l’un sur l’autre en termes de sécurité puisqu’aucune étude n’a comparé le rivaroxaban avec l’apixaban. Les études ARISTOLE et ROCKET-AF 53–55 avaient simplement montré, en comparaison à la warfarine :
– une incidence plus faible des hémorragies majeures sous apixaban.
– une incidence plus faible des hémorragies intracrâniennes sous AOD.
– une incidence plus élevée des hémorragies gastro-intestinales sous rivaroxaban.

Table des matières

Liste des abréviations
Résumé
Introduction
Bon usage des inhibiteurs directs du facteur Xa : que retenir
Matériels et méthodes
Résultats
Discussion
Conclusion
Annexes
Références

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