Facteurs associés à la résistance bactérienne aux antibiotiques

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Etat de l’art : cystites à risque de complication

Définition

Une revue de la littérature a été effectuée dans le but de déterminer les critères de définition des CC dans différents pays. Cette recherche a été effectuée à la fois sur « Pubmed » et sur « Google » en utilisant les mots clefs suivants : « urinary tract infection » ou « cystitis » et « complicated ». Différents référentiels nationaux ont été trouvés ainsi que des articles originaux. Seuls les articles publiés en français et en anglais ont été retenus.

En France

Les IU regroupent des entités cliniques hétérogènes pour lesquelles il est observé des différences en termes d’épidémiologie et de prise en charge. En France, les IU communautaires sont distinguées des infections associées aux soins, qui regroupent les infections associées à une manœuvre invasive (comme le sondage vésical) et les infections acquises en structure de soins : infections nosocomiales. Seules les IU communautaires seront discutées ici, les IU associées aux soins faisant l’objet de recommandations particulières (1).
Les différentes entités regroupées sous le terme « IU » sont bien définies par le référentiel national en vigueur de 2014, actualisé en 2015 puis en 2017 (2, 3, 4). Tout d’abord, il faut distinguer l’IU symptomatique de la colonisation urinaire, ou bactériurie asymptomatique, qui se traduit par la présence d’un micro-organisme dans les urines sans manifestations cliniques associées. Ensuite, les IU sont définies par la localisation de l’infection : cystite (inflammation vésicale), pyélonéphrite (inflammation du parenchyme rénal), prostatite et autres IU masculines. La gravité du tableau clinique est également importante à reconnaître, les IU graves étant définies par un sepsis grave, un choc septique ou une indication de drainage chirurgical ou interventionnel. Enfin, le terrain permet de distinguer les IU simples (de la femme jeune, sans comorbidités) des IU à risque de complication. Les FDR de complication sont le sexe masculin (traité dans un chapitre à part entière), la grossesse (traitée dans un chapitre à part entière), les anomalies organiques ou fonctionnelles de l’arbre urinaire (résidu vésical, reflux, lithiase, tumeur, acte récent…), l’âge (supérieur à 65 ans avec plus de trois critères de fragilité de Fried ou supérieur à 75 ans), l’immunodépression grave et l’insuffisance rénale chronique sévère (clairance < 30 ml/min). Le diabète n’est plus considéré comme un FDR de complication, les IU sont plus fréquentes sur ce terrain, mais non les complications. Les critères de Fried sont : la perte de poids involontaire au cours de la dernière année, la vitesse de marche lente, la faible endurance, la faiblesse ou fatigue et l’activité physique réduite. Les cystites récidivantes sont une autre entité importante, définies par la survenue d’au moins quatre épisodes par an.
L’Association Française d’Urologie (AFU) propose également un référentiel national, en 2012 sous forme de synthèse des recommandations de l’European Association of Urology (EAU) (5). Les auteurs se réfèrent à la catégorisation dite ORENUC de l’EAU (cf. infra) et chaque sous-groupe de patients est traité séparément : les IU simples de l’adulte, les IU compliquées liées à un désordre urologique, les sepsis sévères, les IU associées aux sondes, les IU chez les patients insuffisants rénaux, diabétiques, immunodéprimés, les urétrites, les prostatites, les orchites ou épididymites et les IU de la femme ménopausée. Les IU liées à un désordre urologique sont séparées en deux groupes : les patients pour lesquels le facteur peut être corrigé par un traitement spécifique (ablation de la sonde vésicale, extraction de calculs…) et ceux pour lesquels il ne peut être corrigé (sonde à demeure [SAD], calculs résiduels après traitement ou neuro-vessie…).
Ce travail porte sur les CC, groupe constitué d’une population hétérogène, avec une définition variable selon les pays voire parfois au sein d’un même pays.

A l’étranger

Dans les autres pays, la définition des CC n’est pas la même qu’en France. Certains pays regroupent en effet sous ce terme les IU masculines, les IU sur matériel étranger, les infections à germes multi-résistants ou encore les infections ne répondant pas à un traitement de première ligne. Ainsi, une revue de la littérature sur les différentes définitions des CC est présentée ici. Selon les pays, il a été retrouvé des référentiels nationaux, des revues de la littérature ou encore des textes d’experts.
En Europe, l’EAU propose une définition complète des IU (6) qui permet d’organiser les connaissances actuelles et de fournir un cadre nosologique pour les recommandations diagnostiques et thérapeutiques et pour les projets de recherche (7). Les IU à risque de complication regroupent une population hétérogène. Dans ce référentiel, la classification est basée sur :
– Le niveau anatomique de l’infection : urétrite, cystite, pyélonéphrite, uro-sepsis et infection des organes génitaux masculins.
– Le grade de sévérité, de 1 à 6 : gravité faible ou cystite (grade 1), gravité modérée ou pyélonéphrite (grade 2), pyélonéphrite sévère installée (grade 3), uro-sepsis avec syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) (grade 4), uro-sepsis avec dysfonction d’organe (grade 5), uro-sepsis avec défaillance d’organe (grade 6).
– Les FDR sous-jacents, selon la classification ORENUC : NO risk factors, IU Récidivantes, FDR Extra-uro-génitaux, maladie Néphrologique, FDR Urologique, Cathéter urinaire permanent (cf. Tableau 1).
– Les données microbiologiques (germe et sensibilité) : grades a (germe sensible), b (germe de moindre sensibilité) et c (germe multi-résistant).

Epidémiologie clinique

Incidence des infections urinaires

En France, les IU communautaires seraient le deuxième motif de consultation et de prescription antibiotique en médecine communautaire (40). L’incidence annuelle est estimée à 4 à 6 millions de cas par an. Ces données sont potentiellement sous estimées par le fait que les patientes souffrant de CS ne bénéficient pas systématiquement d’un examen cytobactériologique des urines (ECBU). Cependant, une étude épidémiologique française récente a montré qu’un quart des IU présumées avaient un ECBU négatif, les IU confirmées seraient donc possiblement surestimées (41). Cette même étude retrouvait une incidence des IU présumées à 3 200 par 100 000 femmes de plus de 18 ans (2 200 pour les CS et 730 pour les CC). Dans une étude italienne sur 13 030 patients consultant en urologie, 1 201 souffraient d’une IU compliquée, soit une prévalence de 10,8% (12). Une enquête téléphonique a été réalisée auprès de 29 754 foyers américains (42). Il était trouvé que 10,8% des femmes âgées de plus de 18 ans avaient eu au moins une IU présumée durant les 12 derniers mois. Cette incidence était plus élevée chez les femmes âgées de 18 – 24 ans (17,5%) que chez celles âgées de 55 – 59 ans (6,5%). Au sein de chaque groupe d’âge, plus de 75% des patientes (et 100% des 45 – 49 ans) avaient déjà cumulé au moins deux épisodes d’IU par le passé. D’autres études retrouvaient, à l’inverse, une augmentation de la prévalence des IU avec l’âge (18). Les IU seraient la première cause d’infection chez les personnes âgées et représenteraient 25% de toutes celles-ci chez les personnes institutionnalisées (40).
Concernant les groupes de population particuliers, chez le patient greffé rénal, l’IU serait l’infection la plus fréquente (27). Entre 25 et 47% des patients transplantés auraient une IU symptomatique, avec un risque plus élevé dans la première année suivant la transplantation (27). L’incidence des IU chez les patients avec troubles de la vidange vésicale serait également élevée : dans une étude américaine sur 46 271 patients, 36% auraient eu une IU dans l’année précédente (28). Les infections nosocomiales aux Etats-Unis sont estimées à un million de cas par an, parmi lesquelles 80% seraient liées aux sondes (33).
En parallèle, les colonisations urinaires sont fréquentes et pourraient atteindre jusqu’à 50% des femmes âgées vivant en institution, alors que l’incidence est décrite comme faible chez la femme jeune sans FDR (43).

Epidémiologie clinique des cystites simples et compliquées

Les données d’épidémiologie clinique concernant spécifiquement les CC sont peu nombreuses. Le Tableau 3 propose un résumé des études apportant des éléments d’épidémiologie clinique sur les cystites notamment à risque de complication (âge, sexe, FDR).

Résistance bactérienne aux antibiotiques

Il est important de connaître l’épidémiologie de la résistance bactérienne, notamment à l’échelle locale, afin d’adapter au mieux les schémas thérapeutiques probabilistes et faire les choix les plus « écologiques » possible.
La résistance aux antibiotiques réalise en effet un cercle vicieux : elle induit une escalade thérapeutique avec prescription d’antibiotiques au spectre plus large, entrainant des conséquences individuelles (sélection de bactéries résistantes) et collectives (transmissibilité des souches). Ainsi les recommandations des IU ont dû évoluer au cours du temps, avec tout d’abord l’abandon de l’amoxicilline, puis de l’association amoxicilline – acide clavulanique (AMC) puis du cotrimoxazole en traitement probabiliste. Actuellement, il reste en traitement probabiliste des pyélonéphrites les céphalosporines de troisième génération (C3G) et les fluoroquinolones (FQ), qui sont dorénavant menacées par un taux de résistance proche de 10%. Ainsi l’antibiothérapie probabiliste des IU hautes pourrait être réduite aux C3G seules qui elles-mêmes favorisent l’émergence d’entérobactéries sécrétrices de β-lactamases à spectre étendu (EBLSE) (65). Cela conduirait à l’utilisation des carbapénèmes en probabiliste. Pour les CS, on retrouve le même cercle vicieux avec un usage désormais compromis du cotrimoxazole en probabiliste du fait d’un taux de résistance supérieur à 20% dans certaines régions (44, 53). Ce seuil de 20% prend en compte la bénignité des cystites avec un faible risque d’évolution vers une pyélonéphrite ou un sepsis avec guérison possible sans antibiotiques, tout de même plus longue qu’avec une antibiothérapie efficace.
Depuis les années 2000, les IU résistantes ont tendance à augmenter en prévalence, avec émergence d’infections à E. coli sécréteurs de β-lactamases à spectre étendu (BLSE) en communautaire et en hospitalier (cf. Figure 2) (66, 67, 68). De plus, ces germes sont souvent co-résistants au cotrimoxazole et aux FQ (44).
Données ONERBA (Observatoire National de l’Epidémiologie de la Résistance Bactérienne aux Antibiotiques) (66).
Les taux de résistance bactérienne proviennent de différentes sources d’informations. L’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) et l’Observatoire National de l’Epidémiologie de la Résistance Bactérienne aux Antibiotiques (ONERBA) fournissent des 19 données majeures sur la résistance des uropathogènes, sans données cliniques associées (tableau clinique, terrain, gravité de l’infection). L’ECDC via l’EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) est le principal réseau de surveillance en Europe (30 états participants) avec des données provenant de prélèvements invasifs (hémocultures) (69). L’ONERBA permet également un surveillance précieuse de l’évolution de la résistance en France, avec des données provenant de divers réseaux de laboratoire de ville ou hospitaliers (66). Ces données sont classées par bactéries, avec notamment de nombreuses informations sur E. coli, issues d’hémocultures ou d’ECBU. Par ailleurs, différentes études se sont intéressées uniquement aux CS de la femme jeune avec un recrutement essentiellement ambulatoire (54, 55, 56). Les données d’antibiorésistance propres aux CC sont plus rares et variées. Le Tableau 5 propose un résumé des taux de résistance des entérobactéries ou des E. coli retrouvés dans différentes études, provenant de prélèvements sans données de tableau clinique, de souches d’IU simples et compliquées.

Facteurs associés à la résistance bactérienne aux antibiotiques

La connaissance des FDR de résistance est primordiale afin d’identifier les patients à risque de résistance et ainsi simplifier l’antibiothérapie probabiliste pour certains patients.
Depuis l’existence des antibiotiques, il a été montré que la consommation d’antibiotiques exerce une pression sur la flore digestive, ce qui par le biais de la sélection de souches résistantes, favorise ainsi la résistance aux antibiotiques (71). Cela est même décrit comme le principal FDR de résistance (33). L’exposition à une molécule peut favoriser la résistance à la classe concernée mais aussi à d’autres familles antibiotiques (33, 71). Une méta-analyse en 2010 a étudié 24 études, dont 8 portant sur les IU, regroupant 15 505 adultes et 12 103 enfants (72). L’exposition aux antibiotiques dans les mois précédents était un FDR individuel de résistance dans les IU : Odds Ratio (OR) moyen à 1,33. L’effet était le plus important dans le mois suivant l’antibiothérapie mais pouvait persister jusqu’à 12 mois, la plupart des études n’allaient cependant pas au-delà de 6 mois et aucune au-delà d’un an. Une autre méta-analyse en 2016 retrouvait un sur-risque de résistance jusqu’à 6 mois après consommation de tout type d’antibiotique (OR allant de 3,38 à 13,3) (73). Il était par ailleurs précisé dans cette étude la difficulté de quantifier les prescriptions « over the counter », ou sans ordonnances, parmi lesquelles les antibiotiques se trouvent dans certains pays. De nombreux facteurs confondants existent cependant : l’âge de plus de 60 ans, les antécédents d’IU, la présence de matériel dans les voies urinaires, les IU compliquées, les voyages récents (24, 25), les hospitalisations ou soins récents (74) et l’institutionnalisation (usage plus fréquent d’antibiotiques et de SAD) (75). Il a également été montré que l’exposition intra-partum aux antibiotiques augmentait significativement le risque de résistance pour les nouveau-nés souffrant ensuite d’infections (76). Ce phénomène d’augmentation de la résistance aux antibiotiques est potentiellement réversible. Au Danemark, une atténuation de la résistance de Streptococcus pneumoniae et de Streptococcus pyogènes aux macrolides a été observée dans le pays après diminution de prescriptions de cette classe (77). En Israël, une diminution de la résistance de E. coli aux FQ (de 12 à 9%) a été obtenue après une politique de restriction d’usage dans le pays (78). Cette tendance s’inversait immédiatement après l’arrêt de la restriction.
Plusieurs paramètres sont à prendre en compte dans les études sur les consommations d’antibiotiques. La mesure des consommations se fait à l’échelle individuelle (prescriptions d’antibiotiques dans les derniers mois par patient) ou collective (71). A l’échelon de groupe, la DDJ (Dose Définie Journalière) permet une comparaison standardisée entre les pays (79). Elle représente la dose moyenne journalière d’un traitement dans son indication principale pour un adulte de 70 kg dans les différents pays. Il s’agit donc d’une valeur arbitraire, permettant la comparaison des consommations globales entre états, mais qui ne représente pas nécessairement la dose recommandée ou la dose prescrite en France. Les DOT (Days Of Therapy) ou Jour d’Antibiotiques sont un autre système de mesure. Les données peuvent également être dichotomisées en « patient exposé aux antibiotiques » et « patient non exposé ». La mesure de la résistance est également à étudier avec précision. Certaines études s’intéressent au taux de résistance à un antibiotique, d’autres à une classe antibiotique, à plusieurs antibiotiques ou encore à un mécanisme de résistance (exemple : BLSE). Dans certaines études, les souches « intermédiaires » sont classées « résistantes », dans d’autres études, sont utilisées les variations de concentration minimale inhibitrice (CMI). Enfin, la nature du prélèvement (hémocultures, ECBU…) est à prendre en compte, ainsi que le tableau clinique associé (cystite, pyélonéphrite, colonisation urinaire…) (71). Par ailleurs, plus la prévalence de la résistance est rare, plus la probabilité d’erreur importante.

Facteurs associés à la résistance aux β-lactamines

Le principal mécanisme de résistance de E. coli aux β-lactamines est la production de β-lactamases. Ces enzymes hydrolysent le cycle β-lactame des β-lactamines, élément chimique indispensable permettant l’inhibition de la synthèse du peptidoglycane au niveau des protéines de liaison à la pénicilline (69). De manière générale, la résistance aux pénicillines à large spectre comme l’amoxicilline est conférée par une β-lactamase plasmidique de type TEM tandis que la résistance aux C3G est conférée par des BLSE ou des céphalosporinases. Les principaux mécanismes de résistance à l’AMC sont la production d’OXA, de pénicillinase, de céphalosporinase plasmidique. Les premiers E. coli BLSE étaient des variants TEM ou SHV. Sur les dix dernières années, ces enzymes ont largement été remplacées par les BLSE de type CTX-M qui sont maintenant les plus communes. A ce jour, plus de cent variants de BLSE sont connus dans le monde. Une autre menace importante est l’apparition de résistance aux carbapénèmes. Cette résistance est médiée par les β-lactamases du groupe B (Classification de Ambler) correspondant aux métalo-β-lactamases de type enzyme VIM, NDM ou KPC, ou les β-lactamases du groupe D correspondant aux oxacillinases dont la plus fréquemment rencontrée est l’OXA-48.
Concernant les facteurs associés à la résistance, dans une étude cas-témoins en 2007, les FDR de résistance à l’amoxicilline étaient les prescriptions de cet antibiotique dans l’anné précédente (OR=1,7), avec un OR plus élevé si cette prescription était récente (OR=2,59 dans le mois précédent) (80). Plus la durée de l’antibiothérapie était longue, plus l’OR était élevé (1,44 pour une prescription ; 2,28 pour deux prescriptions ; 5,71 pour plus de trois prescriptions). La prescription de C3G dans l’année précédente augmentait également le risque de résistance à l’amoxicilline. En revanche, il n’y avait pas d’association entre le taux de résistance à l’amoxicilline et la consommation de TMP, le sexe, la classe sociale, l’âge, les antécédents d’IU et les autres comorbidités. La chirurgie urologique récente atteignait presque le seuil de significativité.
Les FDR de BLSE décrits dans la littérature sont principalement les hospitalisations récentes (62, 81, 82, 83) et la consommation d’antibiotiques dans les trois mois précédents (pénicilline, C3G, FQ) (82, 84, 85). Les autres facteurs potentiellement associés sont : l’âge de plus de 60 ans, le diabète, le sexe masculin, les infections à K. pneumoniae (82), les antécédents de chirurgie urologique (84), les IU récidivantes, la présence d’une maladie prostatique (85), l’institutionnalisation et les voyages dans les 12 mois précedents (83). Les études sur les FDR de BLSE sont résumées dans le Tableau 6.
Les bactéries porteuses de BLSE présentent des co-résistances, notamment aux FQ, qui ont également leurs FDR propres (86).

Table des matières

1 Introduction
2 Etat de l’art : cystites à risque de complication
2.1 Définition
2.1.1 En France
2.1.2 A l’étranger
2.2 Epidémiologie clinique
2.2.1 Incidence des infections urinaires
2.2.2 Epidémiologie clinique des cystites simples et compliquées
2.3 Epidémiologie microbienne
2.4 Résistance bactérienne aux antibiotiques
2.5 Facteurs associés à la résistance bactérienne aux antibiotiques
2.5.1 Facteurs associés à la résistance aux β-lactamines
2.5.2 Facteurs associés à la résistance aux fluoroquinolones
2.5.3 Facteurs associés à la résistance au cotrimoxazole et au triméthoprime
2.6 Stratégies thérapeutiques
2.6.1 Prise en charge en France
2.6.2 Recommandations à l’étranger
3 Etude originale
3.1 L’étude Vitale
3.1.1 Contexte général et objectifs de l’étude Vitale
3.1.2 Méthodologie et déroulement de l’étude Vitale
3.1.3 Participation personnelle au recueil de données
3.2 Présentation de l’étude nichée
3.2.1 Contexte et objectifs
3.2.2 Matériel et méthodes
3.2.3 Analyse des données
4 Résultats
4.1 Epidémiologie clinique
4.1.1 Cohorte Vitale
4.1.2 Cohorte des cystites
4.2 Epidémiologie microbienne des cystites
4.3 Epidémiologie de l’antibiorésistance des cystites
4.3.1 Données disponibles
4.3.2 Résistance de E. coli
4.3.3 Résistance des entérobactéries
4.3.4 Résistance pour l’ensemble des bactéries
4.3.5 Résistance des entérobactéries sécrétrices de β-lactamases à spectre étendu
5 Discussion
5.1 Epidémiologie clinique
5.1.1 Problématique de la définition des cystites compliquées
5.1.2 L’âge : principal facteur de risque de complication
5.1.3 Les patients multi-inclus
5.2 Epidémiologie microbienne
5.2.1 Escherichia coli
5.2.2 Autres germes
5.3 Résistance aux antibiotiques
5.3.1 Etat des lieux de la résistance d’une cohorte de cystites
5.3.2 Facteurs associés à la résistance
5.4 Stratégie thérapeutique des cystites
5.4.1 Place du triméthoprime
5.4.2 Place du pivmecillinam
5.4.3 Place de la fosfomycine
5.4.4 Place de la nitrofurantoïne
5.5 Perspectives thérapeutiques
5.5.1 Vers une simplification de la prise en charge de la personne âgée
5.5.2 Résumé de la place proposée aux différentes molécules
5.5.3 Autres perspectives thérapeutiques
6 Conclusion
7 Bibliographie

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