Facteurs associés à la réponse au traitement antirétroviral de 55 patients

Classification du virus

Le virus du VIH appartient à la famille des rétrovirus et à la sous-famille des lentivirus. Les rétrovirus sont définis par leur mode de réplication. Il s’agit de virus à ARN. Leur génome est constitué de 2 copies d’ARN simple brin. Cet ARN sera transcrit en ADN double brin grâce à l’enzyme caractéristique de cette famille, la reverse transcriptase (RT), avant d’être intégré dans le génome de la cellule hôte [9] . Les lentivirus ont pour caractéristiques de détruire les cellules qu’ils infectent et d’entrainer des affections d’évolution lente.

Structure du génome viral

Le génome viral est constitué de 2 copies d’ARN simple brin, d’environ 9 200 nucléotides, à polarité positive. Il est composé de 3 gènes fondamentaux, communs aux rétrovirus : gag, pol et env. Ces gènes codent respectivement pour les protéines de la nucléocapside, les 3 enzymes virales nécessaires à la réplication et les glycoprotéines d’enveloppe. Le génome du VIH, sous sa forme d’ADN proviral, présente à chacune de ses extrémités une même séquence de taille variable appelée long terminal repeat (LTR). Ces séquences LTR sontdes régions non codantes, mais elles contrôlent l’intensité de l’expression des gènes viraux.Elles jouent un rôle essentiel dans l’intégration du provirus et dans sa transcription. Le VIH aune organisation génomique complexe du fait de la présence de gènes supplémentaires : les gènes tat et rev, qui codent pour des protéines de régulation de l’expression des protéines virales et les gènes vif, vpr, vpu et nef, qui codent pour des protéines dites accessoires [10].

Les lymphocytes T CD4+

La grande majorité de la réplication virale a lieu dans les LT CD4+, qui se localisent dans les organes lymphoïdes. L’infection d’un LT CD4+ par le VIH a plusieurs conséquences : une diminution de ses capacités fonctionnelles, une activation de processus internes entrainant son apoptose et une activation du système immunitaire qui, ne reconnaissant plus cette cellule, la détruit. C’est cette destruction des LT CD4+ qui conduit progressivement à l’immunodépression de l’hôte.

Evolution de la maladie

Après la phase de primo-infection, les manifestations cliniques régressent. Toutefois, la réplication virale persiste, en particulier dans les organes lymphoïdes, aboutissant à une lymphopénie T CD4+ de plus en plus profonde. Cette phase asymptomatique dure en moyenne de 7 à 10 ans. Les manifestations opportunistes, infectieuses ou tumorales peuvent apparaître lorsque le taux de LT CD4+ passe sous le seuil de 200/mm3. Les symptômes dus à ces pathologies réalisent les manifestations cliniques du SIDA. Le niveau d’immunodépression conditionne le risque de survenue et le type de ces manifestations. A ce stade de la maladie et sans traitement adapté, l’évolution naturelle de la maladie conduit au décès du patient. Dans les pays où les traitements antirétroviraux sont disponibles, ces infections sont devenues beaucoup plus rares. En 2011, en France, 1,1 % des patients dépistés positifs pour le VIH l’étaient au stade SIDA [1]. Aujourd’hui, les patients infectés par le VIH vieillissent et la morbidité actuelle est moins liée aux pathologies opportunistes qu’aux affections cardiovasculaires [30], aux troubles métaboliques [31], aux cancers non classant SIDA [32] et aux troubles cognitifs liés au VIH [33]. En 2010, le décès des patients infectés par le VIH était causé par le SIDA dans 25 % des cas, par les cancers non liés au VIH ni aux hépatites dans 22 % des cas. Les hépatopathies, les pathologies cardio-vasculaires et les infections non classant SIDA étaient chacune responsables de 10 % des décès [34].

Tests de résistance aux antirétroviraux

Il est actuellement recommandé d’effectuer des tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux au moment du diagnostic de l’infection par le VIH, avant l’instauration d’un traitement antirétroviral, ou encore en cas d’échappement thérapeutique. L’étude de la résistance des antirétroviraux s’effectue par amplification génique des régions cibles de la thérapeutique (transcriptase inverse, protéase, intégrase), puis par détermination de la séquence nucléotidique, dans le but de mettre en évidence des mutations responsables d’une diminution de la sensibilité aux molécules antirétrovirales. Actuellement, les principales mutations associées à la résistance de chaque molécule antirétrovirale sont connues et ces tests génotypiques font partie intégrante de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH. L’agence nationale de recherches sur le SIDA et les hépatites virales (ANRS) met à disposition un algorithme d’interprétation des tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux, régulièrement mis à jour, afin d’aider dans le choix et le suivi du traitement antirétroviral (Annexe 1).

Clusters de transmission du virus du VIH

Le rôle de la primo-infection par le VIH dans la propagation de la pandémie a été suspecté dès le début de l’épidémie. Plusieurs travaux ont essayé de le démontrer, notamment par la réalisation d’analyse phylogénétique. L’objectif était de mettre en évidence que l’infection par le VIH survenait au sein de groupes d’individus partageant des séquences génétiques virales liées. Ainsi, une étude a montré qu’environ 13 % des patients diagnostiqués au stade de primoinfection par le VIH étaient impliqués dans des chaînes de transmission du virus comportant d’autres sujets en primo-infection [46]. Les résultats montraient l’existence de clusters ou groupes de virus génétiquement liés. Les virus d’un même cluster ont été considérés comme faisant partie d’une même chaîne de transmission et le nombre moyen de patients par cluster était de 2,44. Les clusters impliquaient plus fréquemment les hommes jeunes, contaminés par rapport homosexuel, ayant eu plusieurs partenaires sexuels dans les 6 derniers mois et ayant réalisé davantage de tests de dépistage du VIH. Cette étude révélait que 49 % des patients impliqués dans ces chaînes de transmission étaient suivis à Paris et sa région et deux tiers des clusters comprenaient exclusivement des patients suivis dans une même région [6]. La primo-infection par le VIH semble jouer un rôle significatif dans la diffusion de l’épidémie, notamment dans certaines populations. Ce constat confirme l’intérêt d’intensifier le dépistage des populations à risque et apporte un argument supplémentaire sur la nécessité d’initier un traitement antirétroviral précoce, notamment au cours de la primo-infection.

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Table des matières

1. Introduction
2. Généralités sur le VIH
2.1 Epidémiologie
2.2. Physiopathologie
2.3. Evolution de la maladie
2.4. Diagnostic de l’infection par le VIH
3. La primo-infection par le VIH
3.1. Epidémiologie de la primo-infection par le VIH
3.2. Manifestations cliniques
3.3. Manifestations biologiques
3.4. Diagnostics différentiels
3.5. Facteurs pronostiques
3.6. Diagnostic virologique
3.7. Physiopathologie de la primo-infection
3.8. Le réservoir viral
3.9. Prise en charge thérapeutique de la primo-infection par le VIH
4. Objectif de l’étude
5. Matériel et méthodes
5.1. Sélection de la population
5.2. Définition de la primo-infection par le VIH
5.3. Eléments cliniques lors du diagnostic
5.4. Eléments immuno-virologiques lors du diagnostic
5.5. Thérapeutique
5.6. Suivi
5.7. Echec virologique
5.8. Analyse statistique
6. Résultats
6.1. Description de la population
6.2. Traitement antirétroviral initial
6.3. Echec virologique
6.4. Modifications du traitement antirétroviral initial
6.5. Comparaison des patients en succès virologique et des patients en échec virologique
7. Discussion
8. Conclusion et perspectives
Annexes
Références