Facteurs associés à la présence de Neurofibromes internes

Une maladie autosomique dominante

La Neurofibromatose 1 (NF1) ou maladie de Recklinghausen est une maladie neuro-cutanée multisystémique héréditaire prédisposant au développement de tumeurs bénignes et malignes. Il s’agit de la plus fréquente des maladies autosomiques dominantes avec une incidence estimée à une naissance sur 3 à 4000 individus. Sa pénétrance est quasi-complète à l’âge de 5 ans. La fréquence des néo mutations est très élevée et près de la moitié des patients NF1 sont des cas sporadiques . Il existe une grande variabilité phénotypique, y compris au sein d’une même famille où la mutation est commune aux différents individus affectés pouvant ainsi faire méconnaître la présence de cas familiaux antérieurs.
Le gène NF1 :Le gène impliqué, NF1, est localisé sur la région péricentromérique du bras long du chromosome 17 (17q11.2). C’est un grand gène formé de 60 exons qui s’étend sur 350 kb d’ADN génomique. Il a la particularité d’englober trois autres gènes: EVI2A (ecotropic viral integration site), EVI2B et OMPG (Olidodendrocyte Myelin GlycoProtein), localisés dans l’intron 27b et un pseudogène AK3 (Adenylate Kinase 3), situé dans l’intron . Aucune étude n’a démontré, à ce jour, un rôle quelconque de ces gènes dans la physiopathologie de la NF1. Le gène NF1 est un gène suppresseur de tumeur. Des mutations de ce gène sont observées chez 95% des patients remplissant les critères diagnostiques de la National Institutes of Health (NIH) .
L’ARN messager :Le gène NF1 code pour des ARN messagers d’expression ubiquitaire mais dont le niveau d’expression varie considérablement en fonction des tissus. Différents ARN messagers sont synthétisés, leur expression est spécifique de certains tissus et semble évoluer au cours du développement.
La protéine :Le gène NF1 code pour une protéine cytoplasmique, la neurofibromine. Il s’agit d’une protéine de 2818 acides aminés qui contient une région centrale particulière de 360 acides aminés (exons 21 à 27), la région NF1-GAP (GTPase Activating Protein) Related Domain.
Cette dernière présente une homologie de séquence avec le domaine catalytique des protéines GAP et joue un rôle d’inhibiteur de la voie d’activation cellulaire Ras . La voie de signalisation Ras/MAPK joue un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire, la prolifération, la différenciation, la survie et la mort cellulaire (5-6) ; toutes ces étapes sont critiques pour permettre un développement normal. Cette voie transduit les signaux extracellulaires, véhiculés sous la forme de facteurs de croissance, d’hormones ou de petites molécules, à l’environnement intracellulaire. La perte de cette fonction à travers une neurofibromine anormale ou absente, conduit à une activation permanente de cette voie de signalisation i.e., une perte de contrôle de la croissance et de la différenciation des cellules atteintes. Le mode de régulation de la croissance cellulaire à travers RAS et son contrôle par la neurofibromine font intervenir d’autres effecteurs .

Un diagnostic qui reste clinique

La conférence de consensus du National Institute of Health de Bethesda (USA) a permis, en 1988, de préciser sept critères cardinaux pour le diagnostic de la NF1. Ce diagnostic est posé si deux au moins de ces critères sont réunis chez un même individu : six tâches café au lait ou plus apparaissant durant les premiers mois de vie ; lentigines des plis cutanés ; neurofibromes (i.e. des tumeurs bénignes de la gaine des nerfs périphériques) rarement présents avant la puberté ; nodules de Lisch ou hamartomes iriens apparaissant durant l’enfance ; gliome des voies optiques ; lésion squelettique spécifique (scoliose, pseudarthrose…) ; et un parent atteint du premier degré (Conference, 1988) .
L’expression de certains des signes dépend de l’âge . Chez l’adulte, le diagnostic est généralement aisé sur les données de l’examen clinique. Chez l’enfant, les tâches café-au-lait peuvent rester longtemps le seul signe. En l’absence d’antécédents familiaux, le diagnoctic reste en suspens. Les manifestations majeures les plus fréquentes sont les taches café au lait multiples, les nodules de Lisch (hamartomes iriens), les lentigines, et les neurofibromes . Les taches café au lait se développent dans la prime enfance, les nodules de Lisch plus tard dans l’enfance, les neurofibromes durant l’adolescence et à l’âge adulte. Les neurofibromes quasi constants dans la NF1, sont des tumeurs bénignes de la gaine des nerfs périphériques ; ils se manifestent sous forme de lésions cutanées, sous-cutanées ou profondes. Les neurofibromes cutanés se présentent sous la forme de tumeurs molles, mobiles, de couleur chair, rosée ou violacée. Ils se développent durant l’adolescence et l’âge adulte (environ 90 p. 100 des adultes NF1 en sont porteurs) . Les neurofibromes sous-cutanés, palpables plus que visibles, sont présents à l’âge adulte dans 20 à 30 p. 100 des cas, ils se développent à partir de troncs nerveux plus importants et sont le plus souvent douloureux (paresthésie à la palpation) .
Les neurofibromes plexiformes diffus, le plus souvent congénitaux, sont des neurofibromes cutanés et sous-cutanés de taille variable qui infiltrent les tissus voisins (muscles, os…) ; la peau en regard est toujours anormale. Les neurofibromes plexiformes sont observés dans 30 à 40 p. 100 des cas. Enfin, les neurofibromes plexiformes nodulaires sont moins fréquents ; ils ont l’aspect de multiples neurofibromes sous-cutanés, regroupés en grappe, en cordons disposés le long de tronc nerveux. Ils sont sensibles ou douloureux comme les simples neurofibromes sous-cutanés isolés dont ils constituent la forme majeure. Développés en réseau sous-cutané à partir des racines nerveuses, ces neurofibromes plexiformes nodulaires peuvent être superficiels ou profonds (appelés aussi neurofibromes internes), ils sont alors à risque de complications sévères selon leur localisation (neurofibrome intradural et compression médullaire, médiastinale…). Localisés près des structures osseuses, ils peuvent aussi entraîner des anomalies de croissance des os longs ou une ostéolys en regard de la tumeur.

Complications et morbi-mortalité

Les principales manifestations cardinales (tâches café au lait multiples, lentigines, nodules de Lisch, neurofibromes cutanés) ne sont pas source de morbi-mortalité, mais leur impact sur la qualité de vie est important . En revanche, environ 30% des patients atteints de NF1 développent des complications multisystémiques : difficultés d’apprentissage (33%), neurofibromes plexiformes (30%), épilepsies (6%), tumeurs du système nerveux central (3%), cancers liés à la NF1 (Tumeurs malignes des gaines nerveuses –TMGN-, rhabdomyosarcomes et formes rares de leucémies) (4%), complications orthopédiques incluant scoliose (9%) et pseudarthrose (4%). Moins fréquents sont les neurofibromes gastro-intestinaux (2,2%), les sténoses de l’aqueduc de Sylvius (1,5%), le phéochromocytome (1%) et les tumeurs carcinoïdes (1,5%). L’espérance de vie des patients atteints de NF1 est diminuée de 15 ans par rapport à la population générale . Cette mortalité est liée principalement à la survenue de TMGN, de tumeurs du système nerveux central (SNC), et d’accidents vasculaires notamment cérébraux . Les TMGN constituent la principale complication de la NF1 à l’âge adulte et ainsi le principal risque de mortalité. L’apparition des TMGN au cours de la NF1 est plus précoce (environ 30 ans) que dans la population générale (65 ans) . Le risque pour un individu atteint de NF1 de développer une TMGN au cours d’une vie est d’environ 5 à 10 % . Dans plus de la moitié des cas, les TMGN sont de localisation axiale, rétropéritonéale et de la racine des membres . Le développement de TMGN est suspecté devant l’augmentation rapide de volume d’une tumeur, l’apparition de douleurs d’intensité croissante résistantes à un traitement antalgique bien conduit ou l’apparition de signes neurologiques (déficit moteur par exemple). Les TMGN proviennent essentiellement des neurofibromes plexiformes nodulaires profonds, ou neurofibromes internes. Le pronostic des TMGN est extrêmement péjoratif avec un taux de survie à 5 ans de l’ordre de 21% chez les patients NF1 alors qu’il est de 42% pour les TMGN survenant dans la population générale . Ce mauvais pronostic est plurifactoriel.
Les résultats d’une prise en charge multidisciplinaire agressive des TMGN sont décevants sans doute en partie du fait d’un volume tumoral important et de la localisation axiale rendant les tumeurs inopérables . L’intérêt de la chimiothérapie est faible : absence de réponse objective aux traitements produisant habituellement des taux de réponse de l’ordre de 40-50% dans les autres formes de sarcomes des tissus mous . Enfin, l’évaluation des thérapeutiques ciblées de la voie de signalisation mTOR sont en cours dans plusieurs essais thérapeutiques. Actuellement, les rares patients survivants à long terme sont ceux ayant eu une chirurgie complète sans reliquat microscopique .

Les neuropathies périphériques : étude électrophysiologique et caractérisation

Tous les cas et témoins ont effectué un électromyogramme pour déterminer la présence ou non d’une neuropathie périphérique. L’exploration de différents troncs nerveux par électroneuromyogramme de surface a été effectuée (sciatique poplité externe, sciatique poplité interne, nerf sural et tibial aux deux membres inférieurs). En cas d’anomalies un électroneuromyogramme de détection complétait le précédent examen. Le rendu des résultats était standardisé et relu de façon centralisée au CHU Henri Mondor par un physiologiste, également en insu du phénotype clinique (Pr Jean-Pascal Lefaucheur).
Un premier classement des polyneuropathies en 3 catégories exclusives a été réalisé: absence de polyneuropathie : tracé électrophysiologique normal.
présence d’une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive: neuropathie axonale, symétrique et distale, qui au début est à prédominance sensitive avec une diminution des amplitudes sensitives et une conservation des vitesses de conduction. Plus tardivement, l’atteinte axonale intéresse les fibres motrices et sensitives.
présence d’une polyneuropathie axonale à vitesse de conduction lente : vitesses de conductions motrices uniformément diminuées sans dispersion temporelle ou blocs de conduction. Ce dernier type de neuropathies semble plus sévère.
Les patients ont également été classés selon la présence ou non d’une radiculopathie, la catégorie «radiculopathie» étant indépendante des polyneuropathies. La radiculopathie est une atteinte proximale d’un nerf définie d’un point de vue électrophysiologique par une altération du réflexe H ou un temps de latence allongé des ondes F.

Table des matières

INTRODUCTION
LA NEUROFIBROMATOSE
1. Une maladie autosomique dominante
2. Un diagnostic qui reste clinique
3. Complications et morbi-mortalité
4. Prise en charge : suivi, dépistage et traitement dans le cadre du réseau NF-France
OBJECTIFS DE LA THESE
CHAPITRE 1  :Analyse de la mortalité au cours de la Neurofibromatose 1 : Cohorte historique française de 1895 patients
1. Introduction
2. Méthodes et Patients
Population d’étude
Recueil de données
Statut vital et causes médicales de décès
Statut vital
Causes médicales de décès
Le suivi
Analyses statistiques
3. Résultats
Population d’étude
Les causes de mortalité
Les taux de mortalité standardisés
Analyses de sensibilité
4. Discussion
CHAPITRE 2  :PHENOTYPE A RISQUE DE MORTALITE AU COURS DE LA NF1: RESULTATS D’UNE ETUDE CAS-TEMOINS MULTICENTRIQUE 
1. Introduction 
2. Patients et Méthode 
Schéma d’étude
Population d’étude
Définitions
Les cas et témoins: critères d’inclusion et de non-inclusion
Nombre de sujets nécessaire
Recrutement
Recueil de l’information
Variables explicatives candidates
1. Les Neurofibromes internes : Identification et caractérisation
2. Les neuropathies périphériques : étude électrophysiologique et caractérisation
Facteurs de confusion analysés
Analyses statistiques
3. Résultats
4. Discussion
CHAPITRE 3 :ELABORATION D’UN SCORE PREDICTIF DE LA PRESENCE DES NEUROFIBROMES INTERNES A PARTIR DES CARACTERISTIQUES PHENOTYPIQUES DES PATIENTS ADULTES NF1
1. Introduction 
2. Matériel et méthodes
Les patients
Classification des patients : Détermination de l’existence de neurofibromes internes.
Analyse statistique
Construction du score
Validité Interne : Recalibration du Score
Validation Externe
3. Résultats
Caractéristiques de la population
Facteurs associés à la présence de Neurofibromes internes
Analyses univariées
Analyses multivariées
Construction du score
Validation du score
Validité Interne : Recalibration du Score
Validité externe du score
4. Discussion 
CHAPITRE 4  :NEUROFIBROMES INTERNES CHEZ LES ENFANTS NF1. ETUDE TRANSVERSALE FRANÇAISE ET NORD AMERICAINE DE 357 PATIENTS
1. Introduction 
2. Patients et Méthodes
Population d’étude
Recueil de Données
Données collectées
Examen des données manquantes
Définitions
Classification des patients: identification des neurofibromes internes
Analyses statistiques
Sélection des variables pour les modèles avec imputations
Construction du modèle d’imputation
Analyses des données imputées
3. Résultats
Population d’étude
Facteurs associés avec la présence de neurofibromes internes
Imputation multiple
4. Discussion
CONCLUSION ET PERSPECTIVE
BIBLIOGRAPHIE

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