FABRICATION DU FLAGYL SUSPENSION

HISTORIQUE DE LA VALIDATION

      Avant le début des années 60, la validation n’était pas une exigence réglementaire, les compagnies pharmaceutiques n‟avaient pas l‟obligation de prouver la sécurité de leurs médicaments. Avant 1962, la seule voie pour les autorités pour prouver qu’un procédé avait été correctement exécuté était de prendre des échantillons du produit final, les analyser et montrer des écarts aux spécifications. En 1962, aux Etats-Unis, l‟amendement KEFAUVER-HARRIS (respectivement sénateur américain et procureur) est approuvé, suite aux malformations de nouveau-nés en Europe, liées à la prise de thalidomide pendant la grossesse de leurs mères [4]. L‟amendement exige alors que les fabricants de médicaments démontrent l‟efficacité et la sécurité de leurs produits, déclarent les effets indésirables à la FDA (Food and Drug administration) et diffusent clairement aux médecins les avantages et les risques du médicament. Ces événements ont mené à l’évaluation des procédés de fabrication, mais cela prenait toujours beaucoup de temps avant que les autorités ne puissent déterminer de sérieuses et évidentes erreurs de production et exiger l‟amélioration des procédés. Les premiers règlements de GMP (Good Manufacturing Practice), basés en grande partie sur les directives de contrôle industriel de l‟Association des Fabricants Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont devenus effectifs en 1963. Ce changement a permis à la FDA de mettre en place une approche préventive plutôt qu’une approche réactive à un contrôle qualité. Ce fut aussi important dans la mise en œuvre des exigences de la validation de procédés car cela a donné à l’agence, le droit de refuser l’approbation d’un nouveau médicament si les méthodes, les installations et les contrôles utilisés pour la fabrication et le conditionnement d’un médicament étaient inadéquats pour garantir son identité, son dosage, sa qualité et sa pureté. Les habitudes ont commencé à changer à la fin des années 60 et au début des années 70 où de nouveaux événements, tels que des comprimés de teneur non uniforme, fortement dosés et des procédures de stérilisation insuffisantes ont eu des répercutions sérieuses sur les patients [5]. L’attention de la FDA s‟est donc à nouveau focalisée sur l‟inspection des procédés de fabrication. L’enquête a permis de mettre en évidence des hétérogénéités de teneur résultant des procédés de fabrication mal contrôlés. En mai 1987, une directive sur les Principes Généraux de Validation de Procédé était écrite pour les industries pharmaceutiques et vétérinaires [6] et depuis, des inspections complètes de procédés sont régulièrement exécutées par la FDA. Cette directive est rapidement devenue une source importante d’informations pour les fabricants pharmaceutiques, intéressés par l’établissement d’un programme de validation de procédés de fabrication d‟un médicament. Au même moment, la validation informatique, ou la validation de procédés informatisés, sont devenues également des sujets importants. Récemment, cette directive a été mise à jour et donne la définition la plus précise du concept de validation de procédés [7].

BPF Américaines

        Aux Etats-Unis, le code régissant les BPF est le Code of Federal Regulations, Title 21, part 211 [10]. Il est constitué de 11 chapitres généraux, similaires d‟une manière générale à ceux décrits dans le guide européen. Ce guide ne décrit pas de manière spécifique la validation de procédés. Plusieurs industries ont demandé à la FDA une directive spécifique pour connaitre les obligations des industries pharmaceutiques et assurer la conformité des médicaments avec les exigences de la validation de procédés. La directive de 1987 discute des éléments de validation de procédés et des concepts que la FDA considère comme acceptables dans un programme de validation. Depuis cette directive de 1987, la FDA a obtenu une expérience supplémentaire grâce à une surveillance réglementaire qui a permis de mettre à jour des recommandations concernant la validation. Cette directive fournit des recommandations qui reflètent certains buts de l’initiative de la FDA, intitulée « Pharmaceutical cGMPS for the 21st Century – A Risk-Based Approach » [11], particulièrement en ce qui concerne l’utilisation de nouvelles technologies dans la fabrication pharmaceutique, aussi bien que la mise en œuvre de la gestion des risques et des outils et concepts du système qualité.

L’assurance qualité

      L‟Assurance Qualité est définie comme étant un large concept qui couvre tout ce qui peut individuellement et collectivement influencer la qualité d‟un produit. L‟assurance de la qualité des médicaments regroupe toutes les mesures prises pour garantir qu‟un médicament est sûr, efficace, de bonne qualité et acceptable pour le patient. Un système d’assurance de la qualité approprié à la fabrication des produits pharmaceutiques doit garantir que [19]:
 les produits sont conçus et développés en tenant compte des exigences des BPF, comme les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et les bonnes pratiques cliniques (BPC);
 tous les contrôles nécessaires des matières premières, produits intermédiaires et produits vrac ont été bien réalisés, de même que tous les contrôles en cours de fabrication, les étalonnages et les validations ;
 le produit fini a été correctement fabriqué et contrôlé, selon les procédures définies ;
 les produits pharmaceutiques ne sont pas vendus ou distribués avant que le pharmacien responsable ou le pharmacien qu‟il a lui-même désigné n’ait certifié que chaque lot a été produit et contrôlé conformément aux exigences de l’autorisation de mise sur le marché et de toute autre réglementation portant sur la production, le contrôle et la libération des produits pharmaceutiques.

La validation concomitante ou concourante

      C‟est une validation qui est réalisée durant la production de routine de produits destinés à la vente qui n‟est utilisée qu‟à titre exceptionnel et qui doit être justifiée. Dans un nombre limité de cas, il peut être impossible d’achever la validation d’un procédé (manque de données disponibles) parce que [21]:
 les lots sont rarement produits à cause d‟une demande limitée du marché ou d‟un procédé complexe multi-étapes et long ;
 les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé validé dérive à l’extérieur des critères d‟acceptation pour un paramètre critique donné et le lot est soumis à des tests analytiques intensifs).
Dans de tels cas, les industries pharmaceutiques devraient :
 documenter les raisons pour lesquelles la validation du procédé ne peut être achevée avant l’expédition du lot ;
 exécuter tous les éléments de la validation prospective, en dehors de la reproductibilité de fabrication, avant la libération d‟un lot pour la distribution ;
 effectuer de manière intensive des contrôles en cours de procédé et des analyses, pour démontrer que chaque production exécutée a abouti à un produit respectant ses caractéristiques prédéterminées de qualité et ses spécifications.
La validation concomitante ne doit être utilisée qu‟à titre exceptionnel afin de ne pas distribuer pendant une période prolongée des lots fabriqués avant l‟achèvement de la validation.

Définition d’une suspension

       Une suspension est un système à deux phases constitué par de fines particules solides dispersées dans un liquide dans laquelle elles sont insolubles:
 la phase liquide est continue, et dispersante;
 la phase solide est discontinue, et dispersée.

OBJECTIFS GENERALS

        La problématique qui sera décrite dans ce paragraphe a été rencontrée dans l‟atelier de production des liquides buvables: Dans l‟ancien atelier des liquides buvables (atelier back-up), il y avait des non conformités fréquent (avec des lots de validations échoués, des résultats non conformes). Avec la mise à niveau du nouvel atelier des liquides buvables, l‟objectif général de ce travail est de définir les conditions des paramètres de libération (dosage du principe actif, le pH, la densité, l‟aspect de la suspension et le dosage des conservateurs) du Flagyl suspension. En effet, la rigueur de la réglementation de l‟industrie pharmaceutique et l‟impact des médicaments sur la santé, obligent tout producteur à identifier, justifier et tracer toute dérive (aussi négligeable qu‟elle puisse paraître) qui apparait dans le cycle de la production des médicaments. Cette problématique s‟inscrit dans l‟esprit des exigences rigoureuses de l‟industrie pharmaceutique à savoir, l‟amélioration continue des procédés, afin d‟optimiser la production du Flagyl suspension, et de garantir sa conformité pharmaceutique et réglementaire. Les objectifs spécifiques sont de :
 démontrer la reproductibilité du procédé;
 démontrer que les paramètres de libérations sont dans les limites définies ;
 démontrer l‟automatisation du procédé de fabrication ;
 démontrer l‟augmentation de la taille de lot ;
 et permettre l‟automatisation du nettoyage
L‟installation (en place) du nouveau Skid de préparation des liquides buvables qui a pour objectif d‟automatiser la préparation, de rentabiliser la production et d‟augmenter la taille de lot, constitue une action mise en place dans le but d‟assurer la robustesse de l‟atelier, avec changement d‟équipements, des locaux. Cette validation sera effectuée sur trois (03) lots de validations consécutifs (lot 6683, 6684, 6685). Il est à préciser que des nettoyages inter-lots se feront après la fabrication de chaque lot.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA VALIDATION DES PROCEDES DE FABRICATION D’UN MEDICAMENT
I .CONTEXTE
II. HISTORIQUE DE LA VALIDATION
III. LES BASES REGLEMENTAIRES EN VIGUEUR
III.1. BPF européennes
III.1.1. Guide BPF Ligne Directrice 15 : Qualification et Validation
III.1.2. Guide BPF Chapitre 5 : Production
III.2. BPF Américaines
III.3. International Conference on Harmonization (ICH)
III.3.1. Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R
III.3.2. Management du risque par la qualité (MQR), ICH Q9
III.3.3. Système Pharmaceutique de qualité, ICH Q10
III.4. Guide UEMOA
III.4.1. Guide UEMOA : chapitre Gestion de la qualité
III.5. Les recommandations
III.5.1 Le PIC/S
III.5.1.1 Recommandations
IV. GESTION DE LA QUALITE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
IV.1. La qualité
IV.2. L‟assurance qualité
IV.3. Le Contrôle qualité
IV.4. Les Bonnes pratiques de fabrication (BPF)
IV.5. La Gestion du risque qualité
V. GENERALITES SUR LA VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION D’UN MEDICAMENT
V.1 Planification de la validation
V.2. La politique de la validation
V.3. La documentation de la validation
V.4. Validation du procédé de fabrication d‟un médicament
V.4.1. Validation prospective
V.4.2. La validation rétrospective
V.4.3. La validation concomitante ou concourante
V.4.4. Maîtrise des changements, revue qualité périodique, et revalidation
V.4.4.1. Maîtrise des changements
V.4.4.2. Revue qualité périodique
V.4.4.3. Revalidation
V.6 Les autres types de validation
V.6.1. La validation des équipements : la qualification
V.6.2. La validation des méthodes analytiques
V.6.3. La validation des procédés de nettoyage
VI. NOTIONS PHARMACEUTIQUES SUR LES SUSPENSIONS
VI.1. Définition d‟une suspension
VI.2.Formulation pharmaceutique des suspensions
VI.2.1. Le principe actif
VI.2.2. Les excipients
VI.2.3 .La formulation d‟une suspension
VI.2.3.1. Les propriétés d‟une bonne formulation
VI.3. Les avantages et les inconvénients d‟une suspension
VI.3.1.Les avantages d‟une suspension
VI.3.2. Les inconvénients
DEUXIEME PARTIE : VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION DU FLAGYL LEMON FLAVOUR 4% SUSPENSION
I. OBJECTIFS GENERALS
II. CADRE DE L’ETUDE
II.1. Historique du site de l‟étude
II.2. Présentation de Winthrop pharma Sénégal – groupe Sanofi
III. PRESENTATION DU MEDICAMENT : FLAGYL SUSPENSION 200mg/60 ml
III.1. Présentation et forme pharmaceutique
III.2. Classe pharmaco-thérapeutique
III.3. Composition du médicament
III.4.Indication thérapeutique
IV.1.Présentation des locaux de l‟atelier de fabrication des liquides buvables à Sanofi-Aventis
IV.2. Equipements
IV.3. Listes des matières premières
IV. LA VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION DU FLAGYL SUSPENSION
IV.1. Vérification des prérequis
IV.2 Formule de fabrication du Flagyl suspension
IV.3. Schéma du procédé de fabrication
V. L’ECHANTILLONNAGE
V.1. La solution vrac contenue dans la cuve de stockage
V.2. Prélèvements effectués en cours de Répartition
VI. CONTROLES EN COURS DE PRODUCTION
VI.1. Contrôles physico-chimiques
VI.3. Contrôle du volume moyen de remplissage
VI.4. Contrôle microbiologique
VI.5. Contrôle en cours de conditionnement
VII/ RESULTATS DE LA VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION DU FLAGYL SUSPENSION
VII.1. Résultats des analyses de l‟eau purifiée
VII.2. Résultats des analyses physico-chimiques et microbiologiques avant répartition de la solution vrac
VII.3. Résultats des analyses physico-chimiques des trois lots de validation sur les flacons remplis de suspension (conditionnement primaire)
VII.3.1.Résultats des analyses physico-chimiques du premier lot de validation (lot 6683)
VII.3.2. Résultats des analyses physico-chimiques du deuxième lot de validation (lot 6684)
VII.3.3. Résultats des analyses physico-chimiques du troisième lot de validation (lot 6685)
VII.3.4.Courbes de tendances des résultats des analyses physico chimiques en cours de conditionnement
VII.3.4.1. Courbes de tendances du pH
VII.3.4.2. Courbes de tendances de la densité
VII.3.4.3.Courbes de tendances du dosage en métronidazole benzoate
VII.3.4.4. Courbes de tendances du dosage en Parahydroxybenzoate de méthyle
VII.3.4.5. Courbes de tendances du dosage en Parahydroxybenzoate de propyl
VII.4. Résultats du volume moyen de remplissage des flacons
VII.5. Résultats des analyses microbiologiques des 03 lots de validation
VII.5.1. Résultats des analyses microbiologiques du premier lot de validation (lot 6683)
VII.5.2. Résultats des analyses microbiologiques du deuxième lot de validation (lot 6684)
VII.5.3. Résultats des analyses microbiologiques du troisième lot de validation (lot 6685)
VII.6. Résultats des contrôles en cours de conditionnement
VIII. COMMENTAIRES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Télécharger le rapport complet