Soutenance mémoire
Les maladies cardio-vasculaires constituent la première cause de mortalité dans le monde. En effet, avec un nombre de décès atteignant les 17,5 millions par an, elles représentent 30% de la mortalité mondiale [1, 2], un fait expliquant leur importance en matière de santé publique.Ne faisant pas exception à cela, Madagascar y trouve aussi un fléau pour sa population, avec un taux de prévalence de ces maladies atteignant les 39% en 2014 [3].
La recherche pour la couverture universelle en santé, l’essor des médicaments génériques ou encore l’octroi du droit de substitution au pharmacien entrent dans la contribution pour l’amélioration de la prise en charge médicamenteuse de ces maladies. En effet, les problèmes d’accès aux soins dont ceux en matière de coût, ou encore les ruptures de stock en médicaments peuvent être évités, notamment par la substitution par les médicaments génériques. Cependant, les données portant sur le marché de ce type de médicaments, en particulier dans les pays en voie de développement, incitent d’une part au chaos de l’opinion publique; et d’autre part à la remise en cause de la qualité de la prise en charge par nous autres professionnels de la santé [4-8]. De plus, le défaut ou le coût des matériels et réactifs de laboratoire appropriés constituent un frein pour ceux qui désirent apporter des éléments de réponseà ces questionnements concernant la qualité de ces copies de médicaments. C’est le cas de l’amlodipine, un médicament antihypertenseur couramment prescrit pour les patients Malagasy. Sa substance de référence, indispensable pour son contrôle qualité, n’est pas disponible dans le pays.
MEDICAMENT GENERIQUE
Définition
On entend par médicament générique, ou copie du médicament de référence, tout médicament préparé à l’avance, dont le ou les principes actifs ne sont plus ou ne sont protégés par un brevet. De plus, sa bioéquivalence a été démontrée par des études de biodisponibilitéappropriées [9, 10]. L’expiration du brevet du médicament princeps, permettant la production de ses génériques .
Types
Selon leur formulation, on distingue trois types de médicaments génériques [12] :
• La copie-copie, auto-générique ou encore générique intégral est la copieconforme du médicament original: même principe actif, même quantité, même forme galénique et mêmes excipients.
• Le médicament similaire présente exactement la même composition que le médicament de spécialité à la différence des excipients.
• Le médicament assimilable ou équivalent par contre, diffère du princeps soit par sa forme galénique, soit par la forme chimique du principe actif (différents sels).
Ces génériques doivent dans tous les cas prouver leur bioéquivalence avec le princeps.
D’autre part, il existe d’autres types de préparations qui se distinguent des médicaments génériques. Le « me-too » est un médicament complètement différent du médicament de référence mais ayant la même indication [13]. Le générique est à différencier du médicament en co-marketing, cas où une même molécule dont le brevet n’a pas encore expiré, est commercialisée en même temps par deux laboratoires différents sous des dénominations différentes [14]. Enfin, ce terme ne désigne pas un médicament de contrefaçon qui est plutôt une copie non autorisée [5, 6].
Dénominations
Le médicament générique se reconnaît par sa dénomination. Il peut s’agir de la dénomination commune internationale (DCI) de la molécule suivie du nom du laboratoire génériqueur, d’un nom de fantaisie suivie du suffixe “Gé”, ou encore d’un nom de fantaisie pour le générique dit de marque [9].
Essor des médicaments génériques
La vente des médicaments génériques a connu une croissance constante dans le marché mondial. Elle a été accélérée par l’octroi du droit de substitution au pharmacien au début des années 2000, et a été fortement diminuée en 2011 face à la concurrence des génériques de marque et les actions des laboratoires titulaires des princeps [15].
DROIT DE SUBSTITUTION
Définition
La substitution est l’acte par lequel le pharmacien peut délivrer un autre médicament que celui qui a été prescrit par le médecin. Elle peut se faire sur demande du patient ou sur proposition du pharmacien [17]. Toutefois, ce droit nécessite le consentement préalable du patient, l’absence de la mention « non substituable » sur l’ordonnance, ainsi que l’appartenance du produit délivré au même groupe générique que celui qui a été prescrit. De plus, le coût du médicament choisi doit être inférieur à celui qui a été remplacé [17]. Le droit de substitution, accordéen 1999, oblige le pharmacien à indiquer sur l’ordonnance le médicament substitué et engage entièrement sa responsabilité en cas de survenue d’effets indésirables, d’où l’importance qu’il doit accorder à la composition en excipients à effet notoire dans les formulations [17].
Groupe générique
Un groupe génériqueconstitue l’ensemble formé par un médicament de spécialité ou princeps et tous les médicaments qui en sont les génériques.Le répertoire des médicaments génériques est constitué de tous les groupes génériques [18]. Tous les médicaments inscrits dans ce répertoire, devant être titulaires d’une Autorisation de mise sur le Marché (AMM) et ayant subi des études de bioéquivalence, sont approuvés par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) qui prend les décisions d’inscription ou de modifications dans cette liste. La première publication de ce répertoire a été en 1998. Aujourd’hui, il compte plus de 7800 médicaments génériques pour près de 1100 spécialités de référence [18]. L’organisme équivalent à l’ANSM française dans notre pays est l’Agence du Médicament de Madagascar (AGMED), structure au niveau du Ministère de la Santé, siégeant à Tsaralalàna. Il a pour mission d’assurer la qualité des médicaments sur le marché national [19], et n’a pas encore publiéà ce jour le répertoire de médicaments génériques.
BIOEQUIVALENCE
Définition
La bioéquivalence entre deux médicaments relève d’une propriété pharmacologique de ceux-ci qui est la biodisponibilité. La biodisponibilitéest la mesure de la quantité du principe actif qui atteint la circulation sanguine, ainsi que celle de la vitesse à laquelle il a été absorbé [20]. Elle est définie par les paramètres pharmacocinétiques suivants: la concentration maximale en principe actif après administration (Cmax), accompagnée du temps correspondant à cette concentration (Tmax), et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC). Ainsi, deux médicaments sont dits bio-équivalents s’il y a similarité de ces paramètres cités suite à leur administration à une même dose et par une même voie d’administration [20].
Etude de bioéquivalence
Une étude de bioéquivalence est sollicitée dans différentes situations possibles. Il peut s’agir de la composition d’un dossier biopharmaceutique d’un médicament en vue d’une demande de son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) [21], ou encore lors d’élaboration de travail de recherche scientifique. Elle consiste en la comparaison des profils pharmacocinétiques du médicament de référence et du médicament à analyser après administration à jeun de la même dose par la même voie d’administration de ces derniers chez des sujets volontaires sains, les administrations étant espacées d’un temps équivalent à5 demi-vies (t½)de la molécule concernée au minimum [17, 22]. Pour ce faire, des prélèvements sanguins sont effectués à différents temps à partir de l’ingestion du médicament (t0). Ils sont ensuite sujets à divers traitements physico-chimiques afin de séparer le plasma du culot cellulaire, d’en extraire le principe actif et de déterminer, par la méthode chromatographique, la concentration correspondant en principe actif dans le plasma à chaque temps respectif. Ces dosages obtenus vont alors servir à la construction de la courbe des concentrations plasmatiques du principe actif en fonction du temps, de laquelle seront déterminés Cmax, Tmax, et ASC [17, 22]. Une analyse statistique concernant la comparaison des variances termine cette étude. Les deux formulations sont considérées comme bio-équivalentes si les intervalles de confiance à 90% des moyennes de Cmax et ASC sont compris dans l’intervalle [80%- 125%] ; à l’exception des médicaments à marge thérapeutique étroite où cet intervalle est resserré à [90,00%-111,11%] [15, 17, 22].
Détermination des concentrations plasmatiques
Le calcul des concentrations plasmatiques en principe actif, base de la démonstration de la bioéquivalence, nécessite un dosage dit par étalonnage. Cette technique consiste à réaliser une série de mesures de grandeur physique (ASC du pic correspondant à l’analyte par exemple pour la Chromatographie Liquide à Haute Performance (CLHP)) pour des solutions de concentrations connues afin de tracer la courbe d’évolution de cette grandeur en fonction de la concentration. Cette courbe d’étalonnage, appelée aussi courbe de référence, permet ensuite de retrouver la concentration inconnue de la solution à doser à partir de la mesure de la grandeur physique choisie [23]. Pour ce faire, une solution standard est requise pour établir cette courbe étalon. Deux cas sont possibles, soit la solution est préparée à partir d’une substance de référence importée ou approvisionnée au sein de structures spécialisées (telles que l’AGMED) ; soit la molécule pure est obtenue d’une extraction à partir de préparations pharmaceutiques commercialisées dans le pays. D’autre part, bien que plusieurs méthodes analytiques soient possibles pour le dosage du principe actif (spectroscopie, chromatographie…), leur choix doit se porter sur deux critères: spécificité de la méthode par rapport à la nature chimique du produit, et bonne séparation du produit [24]. Dans le cas de la CLHP, le choix de la composition du système éluant est primordial pour l’identification du produit à analyser.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. MEDICAMENT GENERIQUE
1. Définition
2. Types
3. Dénominations
4. Essor des médicaments génériques
II. DROIT DE SUBSTITUTION
1. Définition
2. Groupe générique
III. BIOEQUIVALENCE
1. Définition
2. Etude de bioéquivalence
3. Détermination des concentrations plasmatiques
IV. METHODES D’ANALYSE
1. Techniques chromatographiques
1.1. Chromatographie Liquide à Haute Performance (CLHP)
1.2. Chromatographie sur Couche Mince (CCM)
2. Spectrométrie de masse (SM), source ESI
3. Spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
V. AMLODIPINE
1. Structure chimique
2. Propriétés physico-chimiques
3. Mécanisme d’action pharmacologique
4. Effets thérapeutiques
5. Propriétés pharmacocinétiques
6. Médicaments à base d’amlodipine enregistrés à Madagascar
DEUXIEME PARTIE : METHODES ET RESULTATS
I. METHODES
1. Mise au point d’une méthode d’extraction
1.1. Protocole expérimental de l’extraction
1.2. Identification de l’amlodipine extraite
1.2.1. Chromatographie sur Couche Mince (CCM)
1.2.2. Spectrométrie de masse (SM)
1.2.3. Spectrométrie RMN
2. Mise au point d’une méthode de dosage en CLHP couplée au spectromètre UV-visible
3. Applications : Comparaison des PA dans les préparations galéniques
4. Expression des résultats
5. Analyse statistique
6. Limites de l’étude
7. Considérations éthiques
II. RESULTATS
1. Identification de l’amlodipine extraite
1.1. CCM
1.2. Spectre de masse
1.3. Spectrométrie RMN 1H
1.4. Spectre RMN 13C Broadband decoupling
2. Mise au point d’une méthode de dosage en CLHP
2.1. Effets du système d’éluants
2.2. Mise au point de la longueur d’onde de détection
2.3. Ebauche d’une gamme étalon à λ = 235 nm
2.4. Essais sur le plasma à λ= 235 nm
3. Applications : Comparaisons des PA dans les formes galéniques
3.1. Comparaison à la balance électronique
3.2. Comparaison en CLHP
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
I. DISCUSSION
1. Etude des résultats des tests d’identification de l’amlodipine extraite
2. Etude des résultats de la mise au point d’une méthode de dosage en CLHP
3. Comparaison des échantillons extraits d’AMLOR® et AMLOPRES®
II. PERSPECTIVES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
