Soutenance mémoire
La Pervenche de Madagascar, Catharanthus roseus, est une petite plante à fleurs largement répandue dans les régions tropicales. Au Sénégal, elle se rencontre dans tous les jardins publics. Elle est utilisée en médecine populaire comme antidiabétique, aussi bien au Sénégal que dans d’autres pays. Plusieurs alcaloïdes dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes ont été isolés à partir d’extraits de la plante. Parmi eux se trouve l’Ajmalicine, utilisée dans le traitement de l’hypertension. Elle a suscité un grand intérêt de la part des chimistes, ce qui a conduit à la publication de plusieurs synthèses.
Nous nous proposons de préparer cette molécule et ses analogues par une méthode originale utilisant la réaction de type Kulinkovich. À la fin des années 1989, Kulinkovich et ses collaborateurs[4,5] ont découvert que l’action d’un magnésien sur un alcoolate de titane en présence d’un ester conduit à des cyclopropanols. L’espèce organométallique impliquée dans cette transformation est le titanacyclopropane qui réagirait comme un 1,2-dicarbanion. La chimie de ce type de complexes est très riche,[6,7] avec des variantes conduisant à des cyclopropylamines à partir d’amides (Kulinkovich – de Meijere)[8] ou à partir de nitriles (Kulinkovich – Szymoniak)[9] cette partie de la réaction ne sera pas traitée. De plus, des échanges de ligands peuvent s’opérer avec des alcynes[10] ou des alcènes[11,12,13] pour conduire à des titanacyclopropènes, capables de réagir avec deux électrophiles successifs, ou à des titanacyclopropanes diversement fonctionnalisés. Dans la première partie de cette thèse, nous nous attacherons à présenter les réactions au cours desquelles la réactivité des dialkyloxytitanacyclopropanes est mise à profit pour la synthèse de cyclopropanols et de cyclopropylamines et aussi sa réactivité avec les esters et carbonates. La deuxième partie sera consacrée à la présentation de nos résultats sur la préparation des différents carbamates acétyléniques simples. Une mise au point de mode opératoire simple et efficace de la réaction de type Kulinkovich intramoléculaire sera développée. Cela nous permettra d’étudier la réaction de cyclisation de ces carbamates acétyléniques en lactame (ce qui n’était pas décrit dans la littérature). Les connaissances actuelles sont encourageantes. Des réactions analogues de titanacyclopropènes avec des esters et des carbonates sont en effet déjà décrites.
Introduction à la réaction de Kulinkovich
La réaction de Kulinkovich a été initialement décrite comme une conversion des esters carboxyliques en cyclopropanols sous l’action de tétraisopropylate de titane et d’un organomagnésien.[4] Cette réaction a fait l’objet depuis un certain temps d’études intéressantes, bien qu’elle soit encore loin d’être totalement explorés et demeure encore méconnue de certains chimistes. Mais les progrès dans ce domaine prennent de plus en plus d’importance. Ainsi, Kulinkovich et ses collaborateurs ont montré que la réaction d’esters carboxyliques sous l’action de trois équivalents de bromure d’éthylmagnésium et d’un équivalent de tétraisopropylate de titane permet d’obtenir des alkylcyclopropanols1 .
Le groupement carbonyle de l’ester s’insère dans une des liaisons carbone-titane pour donner un oxatitanacyclopentane 4 qui subit une contraction de cycle, avec une perte du groupement alkoxy pour donner le cyclopropanolate de titane 5. Ce dernier réagit avec deux molécules du bromure d’éthylmagnésium pour reformer l’intermédiaire instable 3 et ferme ainsi le cycle catalytique.[16,17,18] Plus tard, ils ont proposé un nouveau mécanisme selon lequel l’addition d’un équivalent de magnésien au complexe 6 initie la formation de la réaction carbone-carbone qui conduit au complexe de couplage 7. La fragmentation de ce dernier produit l’intermédiaire 8 qui, par cyclisation conduit à un autre cyclopropanolate de titane 10. Comme dans le premier mécanisme, le complexe 10 réagit avec le magnésien pour former à nouveau le diéthyltitane 3. En considérant le groupement alkoxy lié au titane comme étant un ligand à 6 électrons, les dérivés 7 et 8 se présentent sous la forme de complexes à 18 électrons alors que l’oxatitanacyclopentane 4 possède 16 électrons. Ainsi, le complexe 7 est formé préférentiellement par rapport au complexe 4. De plus, l’alkylation de l’atome de titane du complexe 6 augmente la nucléophilie des centres carbanioniques du titanacyclopropane, ce qui facilite l’attaque de l’ester carboxylique.
Extension de la réaction de Kulinkovich à la synthèse des cyclopropanols
La formation de cyclopropanol peut s’étendre facilement à des composés portant des groupements alcènyle,[19] cycloalkyle,[17,20,21] arylcarboxylate,[15,17] acétal [22,23] Avec ce procédé, il est aussi possible de préparer les précurseurs clés comme le bicyclopropylidène 11 et le bisspirocyclopropylidène 12.
Les di- et triesters peuvent être aussi transformés respectivement en bis ou tricyclopropanols. Par exemple, le diméthylsuccinate donne le biscyclopropanol 13 avec 80 % de rendement et le triscyclopropanol 14 est obtenu de trans triéthylcyclopropane tricarboxylate avec 90 % de rendement.
Synthèse des cyclopropanols 1,2-disubstitués
Les cyclopropanols-1,2-disubstitués 15 peuvent êtres préparés à partir des esters en présence de 2 équivalents de bromure d’alkyléthylmagnésium et du tétraisopropylate de titane avec de bons rendements et une très bonne diastéréosélectivité.
Une version énantiosélective de la synthèse de cyclopropanols a été développée en utilisant des taddolates de titane chiraux 16. Cha et ses collaborateurs[26] ont obtenu le cyclopropanol (cis)-1,2-disubstitué 17 avec des rendements allant de 65 à 72% et une énantiosélectivité de 85:15 à 89:11.
Synthèse de cyclopropylamines à partir d’amides
Par analogie aux réactions de cyclopropanation des esters carboxyliques développées par Kulinkovich, l’utilisation d’amides carboxyliques permet d’accéder à des cyclopropylamines primaires.
En 1993, de Meijere et ses collaborateurs ont décrit la synthèse de cyclopropylamines en adaptant aux amides carboxyliques les conditions de cyclopropanation d’esters carboxyliques développées par Kulinkovich. En partant de deux équivalents de bromure d’éthylmagnésium en présence d’un équivalent du tétraisopropylate de titane, le 1-N, N-diméthylamino-1-méthylcyclopropane 18 a été obtenu avec 56 % de rendement.
Le mécanisme de cette transformation de carboxamides en cyclopropylamines est différent de celui proposé par Kulinkovich pour la formation des cyclopropanols à partir des esters carboxyliques.
L’intermédiaire oxatitanacyclopentane 19 est formé par l’insertion de la fonction carbonyle d’amide dans une des liaisons titane-carbone du titanacyclopropane. L’intermédiaire 19 ne subit pas une contraction de cycle comme l’oxatitanacyclopropane 4 à partir d’un ester (voir schéma 3). Mais ouvre un cycle iminium de titane qui cyclise en cyclopropylamine 20 avec la perte d’espèce diisopropylate d’oxotitane .
Lorsque les groupements alkyles du magnésien utilisés sont substitués en position 1 ou 2, les cyclopropylamines disubstituées formées sont obtenues avec de moins bonnes diastéréosélectivités que celles qui sont observées dans le cas de la formation des cyclopropanols à partir d’esters. Des dérivés cyclopropylamines ont pu êtres préparés en utilisant ce procédé. Les meilleurs rendements ont été obtenus avec des N, N-diakylformamides. En revanche, ces rendements sont régulièrement faibles avec les amides portant un groupement plus volumineux sur l’atome d’azote. Malgré l’encombrement observé dans le cas de N, Ndi-tertio-butylformamide, le N, N ditertio-butylcyclopropylamine 21 a été obtenu avec 20 % de rendement.
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
PREMIERE PARTIE : RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE
Introduction à la réaction de Kulinkovich
CHAPITRE I : Extension de la réaction de Kulinkovich à la synthèse des cyclopropanols
I-1 Synthèse des cyclopropanols-1,2-disubstitués
I-2 Synthèse de cyclopropylamines à partir d’amides
CHAPITRE II : Les échanges de ligands avec les alcènes
CHAPITRE III : Les échanges de ligands avec les alcynes
III-1 Formation d’un complexe (alcyne) Ti(OiPr)2 et ses réactions avec les Electrophiles
III-2 Formation du complexe allènyltitane
III-3 Réaction avec les esters acétyléniques
III-4 Réaction avec les carbonates acétyléniques
DEUXIEME PARTIE : RESULTATS ET DISCUSSION
Introduction
CHAPITRE I : Mise au point de l’étape clé ; Synthèse de carbamates simples
I Synthèse du 4-méthylbenzènesulfonate de pent-3’-ynyle
II Synthèse des O-éthylcarbamates dérivés de l’aniline
III Synthèse des O-tertiobutylcarbamates dérivés de l’aniline
A/ Stratégie I : Acylation suivie d’une alkylation
B/ Stratégie II : Alkylation suivie d’une acylation
IV Synthèse des O-tertiobutylcarbamates dérivés de la benzylamine
CHAPITRE II : Tentatives de cyclisation de carbamates acétyléniques
I Cyclisation des O-éthylcarbamates dérivés de l’aniline
II Cyclisation des O-tertiobutylcarbamates dérivés de l’aniline
III Cyclisation des O-tertiobutylcarbamates dérivés de la benzylamine
IV Autres modèles de carbamates
CHAPITRE III : Synthèse de carbamates plus évolués
I Synthèse du 1-(4-(4’-méthoxy benzyloxy) but-1’-ynyl)cyclohexylcarbonate d’éthyle
I-1 A partir de l’alcyne : 1-((but-3’-ynyloxy)méthyl-4-méthoxybenzène)
I-2 A partir du: 1-(4-(4’-méthoxybenzyloxy)but-1’-ynyl)cyclohexanol
II Etude de synthèse de l’amine 145
II-1 Voie I
II-1.1 Synthèse de l’amine 145 à partir de 1-(4-(4-méthoxybenzyloxy) but-1-ynyl)cyclohexylcarbonate d’éthyle par addition d’une imine
II-2 : Voie II
II-2-1 Synthèse de (1-(4-(4-méthoxybenzyloxy) but-1-ynyl) cyclohexyl) ( phenyl) méthanol à partir de 1-(4-(4-méthoxy benzyloxy) but-1-ynyl) cyclohexylcarbonate d’éthyle par addition de benzaldéhyde
II-2-2 Synthèse du 4-méthylbenzènesulfonate (1-(4-(4-méthoxybenzyloxy) but-1-ynyl)cyclohexyl) ( phenyl) méthyle
II-2-3 Synthèse de l’amine 145 à partir du 4-méthylbenzènesulfonate (1-(4-(4-méthoxybenzyloxy)but-1-ynyl)cyclohexyl) ( phenyl) méthyle
II-2-4 Synthèse de l’amine 154 à partir de (1-(4-(4-méthoxybenzyloxy) but-1-ynyl) cyclohexyl)( phenyl) méthanol
CHAPITRE IV : Synthèse de (4-phénylbut-3-yn-2-yl) carbonate d’éthyle et de bis(4-phénylbut-3-yn-2-yl)carbonate
IV-1 Synthèse de 2-méthyl-1,4-diphénylbut-3-yn-1-ol à partir du (4-phénylbut-3-yn-2-yl )carbonate d’éthyle
IV-2 Synthèse du tosylate 160 à partir d’alcool 2-méthyl-1, 4-diphényl but-3-yn-1-ol
CHAPITRE V : Mise au point des différentes méthodes de synthèse des carbamates
V-1 Synthèse de 7-(benzyloxy)hept-2-yn-4-yl carbonate d’éthyle
V-2 Tentative de synthèse de l’amine 169
V-2-1 A partir du (7-(benzyloxy)hept-2-yn-4-yl) carbonate d’éthyle par addition d’une imine 148
V-2-2 Synthèse de 2-(3’-(benzyloxy)propyl)-1-phénylpent-3-yn-1-ol
V-2-3 Synthèse de 2-(3’-(benzyloxy)propyl)-1-phénylpent-3-yn-1-one
V-2-4 Synthèse de N-benzyl-2-(3-(benzyloxy)propyl)-1-phényl pent-3-yn-1-amine à partir du tosylate 175
V-2-5 Synthèse de N-benzyl-2-(3-(benzyloxy)propyl)-1-phénylpent-3-yn-1-amine à partir de méthanesulfonate de 2-(3-(benzyloxy)propyl)-1-phényl pent-3-ynyle
V-3 Synthèse du Tert-butyl benzyl(2-(3-(benzyloxy)propyl)-1-phénylpent-3-ynyl) carbamate à partir de N-benzyl-2-(3-(benzyloxy)propyl)-1-phényl pent-3-yn-1-amine
V-4 Cyclisation de Tert-butyl benzyl(2-(3-(benzyloxy)propyl)-1- phénylpent-3-ynyl)carbamate
CONCLUSION GENERALE
PARTIE EXPERIMENTALE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXE
