Soutenance mémoire
Conséquences musculaires
La diminution quantitative de la translocation du récepteur GLUT4 entraîne une captation intra-myocytaire du glucose diminuée (28). Les réactions enzymatiques, principalement au niveau de la synthèse de glycogène et de l’oxydation du glucose diminuent, elles aussi (14). La limitation de ces réactions diminue donc la dépense en glucose au niveau musculaire et favorise l’hyperglycémie.
Par ailleurs, le flux sanguin à destinée musculaire diminue chez les diabétiques (29). L’un des mécanisme incriminé est la diminution de la synthèse de NOS (Oxyde Nitrique Synthase), secondaire au défaut d’activation de la voie PI3K, dont l’action est principalement vasodilatatrice (30). Ainsi, aux obstacles liés à la machinerie cellulaire s’ajoute le ralentissement de la diffusion de l’insuline.
Conséquences au niveau du tissu adipeux
L’insulinorésistance se traduit par des modifications micro et macroscopiques des adipocytes. Il n’est pas établi si ces modifications sont une cause ou une conséquence de l’insulinorésistance.
Sur le plan macroscopique, la masse adipeuse augmente et s’accumule au niveau viscéral, en particulier au niveau abdominal.
Sur le plan microscopique, les adipocytes sont hypertrophiés alors même que leurs capacités de stockage sont diminuées (31). Lorsque cette capacité est dépassée, le « trop-plein » de lipides se répartit dans les muscles, le foie et les cellules β (32). La présence de lipides dans le muscle, détectable à la biopsie ou à l’IRM, est l’un des paramètres les mieux corrélés à l’insulinorésistance (33). Les adipocytes hypertrophiés sont résistants à l’effet anti-lipolytique de l’insuline (34).
L’augmentation de la lipolyse se traduit par une élévation chronique des acides gras libres plasmatiques (35), responsable de la lipotoxicité. Au long cours, cette élévation des acides gras libres stimule la néoglucogénèse hépatique, comme décrit plus haut. Les acides gras libres diminuent l’utilisation du glucose au niveau musculaire (36) en entrant en compétition avec le glucose dans les mécanismes d’oxydation au niveau du cycle de KREBS. L’élévation chronique des acides gras libres aggrave donc l’insulinoresistance hépatique et musculaire. Par ailleurs, elle entraîne également une diminution de l’insulinosécrétion au niveau de la cellule β (37). L’ensemble de ces phénomènes correspond à la lipotoxicité.
L’adipocyte est une glande endocrine. Il produit des hormones, principalement la leptine, mais également des adipocytokines qui peuvent être pro ou anti inflammatoire. Chez le sujet diabétique de type 2, le tissu adipeux produit des adipocytokines pro-inflammatoires qui augmentent également l’insulinorésistance et favorisent l’athérosclérose. A l’inverse il ne sécrète plus les adipokines insulinosensibilisatrices comme l’adiponectine (32).
Anomalies d’insulinosécretion
Les altérations de l’insulinosécrétion constituent un dénominateur commun à toutes les formes de diabète sucré.
Anomalies quantitatives
Les anomalies de la sécrétion d’insuline apparaissent précocement dans l’évolution de la maladie. Elles sont déjà apparentes chez des individus normo glycémiques prédisposés à développer un diabète tels que des apparentés au premier degré de patients diabétiques de type 2 (38) ou, encore, des femmes avec antécédent de diabète gestationnel (39)
Bien qu’en valeur absolue, la concentration d’insuline puisse être normale ou parfois même élevée, il existe toujours une carence relative en insuline compte tenu de l’hyperglyc émie dans le diabète de type 2. En d’autres termes, la concentration d’insuline est plus basse qu’elle ne le serait chez un individu non diabétique dont on aurait artificiellement élevé la glycémie à un niveau comparable.
Anomalies qualitatives
En plus des anomalies quantitatives, il existe une série de dysfonctionnements plus subtils de la fonction β insulaire.
La pulsatilité spontanée de la sécrétion d’insuline est altérée, tant dans sa composante rapide que dans ses oscillations plus lentes ou ultradiennes (50).
La proportion d’insuline sécrétée sous forme de proinsuline, qui est normalement très faible chez les sujets sains, s’accroît parallèlement à la sévérité du diabète, ce que l’on attribue généralement à une maturation insuffisante du processus sécrétoire en raison de l’hyperstimulation des cellules β par l’hyperglycémie (51).
Lors d’un repas ou d’une surcharge orale en glucose, la réponse insulinique initiale (pic insulinique précoce) est insuffisante alors que l’amplitude de la réponse tardive est mieux conservée, car le stimulus hyperglycémique plus marqué permet de compenser le déficit sécrétoire.
Autres Mécanismes
Perte de l’effet incrétine
Le système gastro-intestinal est impliqué via des anomalies de sécrétion des incrétine, le GLP1 (Glucagon Like Peptide 1) et le GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) (52).
Chez le sujet non diabétique, ces hormones sont sécrétées lors de l’arrivée du bol alimentaire et stimulent la sécrétion d’insuline de manière glucose dépendante. Elles vont également avoir un effet cérébral en créant une sensation de satiété (53).
Chez les sujets diabétiques, la sécrétion de GLP1 par les cellules L de l’intestin grêle distal est diminuée voir abolie (52–54). La sécrétion de GIP par les cellules K de l’intestin grêle proximal est quant à elle augmentée cependant, on observe une résistance à son effet insulinosécrétoire (55).
Le déficit en GLP1, puissant inhibiteur de la sécrétion de glucagon, entraine par ailleurs une élévation majeure de la glucagonémie post prandiale (56).
Anomalies de la cellule α
La sécrétion de glucagon est augmentée (57). Il s’agit pour une part d’un effet lié auxanomalies des incrétines mais également d’un problème intrinsèque à l’îlot pancréatique. Cette hypersécrétion joue un rôle important dans l’augmentation de la production hépatique de glucose qui est étroitement corrélée à la glucagonémie (58).
Anomalies rénales
Les reins filtrent en moyenne 162 g de glucose par jour chez un sujet sain. 90 % de celui-ci est réabsorbé par le transporteur SGLT2 au niveau du tubule contourné proximal et les 10% restant sont réabsorbés par SGLT1 au niveau du segment distal. En conséquence on ne retrouve pas de glucose au niveau des urines (59). Chez les diabétiques de type 2, les capacités de réabsorption sont augmentées de l’ordre de 20% par hyperactivité de SGLT2 (59). Cette anomalie adaptative entretient donc le phénomène d’hyperglycémie.
Anomalies du Système Nerveux Central (SNC)
Il existe un contrôle métabolique au niveau central. Chez la souris, les récepteurs à l’insulineprésents dans le SNC jouent un rôle majeur dans l’équilibre pondéral, notamment en diminuant la satiété (60). Chez l’homme, l’hypothalamus, en particulier son noyau medio ventral, serait impliqué (61). A travers le système sympathique, le système nerveux central contrôlerait la néoglucogénèse hépatique. Toutefois, ce système serait défectueux chez le diabétique contribuant à la suractivation de la néoglucogénèse hépatique.
Evolution naturelle du diabète de type 2
L’évolution d’une tolérance au glucose normale vers un diabète passe par un stade d’intolérance au glucose au cours duquel la glycémie n’atteint pas encore une valeur considérée comme diabétique, mais n’est plus strictement normale. A ce stade, l’insulinémie basale ou postprandiale est généralement élevée en valeur absolue, mais insuffisante par rapport au niveau glycémique concomitant (62). La réponse insulinique précoce et la sensibilité des cellules β au glucose sont, en revanche déjà significativement diminuées(63)
Stratégie thérapeutique
Avec la multiplication des traitements antidiabétiques, les sociétés savantes publient de façon régulière des recommandations sur la stratégie thérapeutique. Cependant, l’avancée des connaissances physiopathologiques remet en cause la classification actuelle du diabète et les algorithmes décisionnels proposés dans le cadre du diabète de type 2.
Recommandations actuelles
Depuis une décennie, ces recommandations ont mis l’accent sur la nécessité d’individualiser la prise en charge. Cette personnalisation se concrétise dans la détermination d’un objectif thérapeutique ainsi que dans le choix du traitement. L’insuline tient une place particulière dans la thérapeutique en tant que derniers recours.
L’objectif thérapeutique
La cible glycémique est désormais individualisée. Elle est fixée en fonction de nombreux facteurs incluant l’espérance de vie, les comorbidités, les antécédents cardio-vasculaires, la durée d’évolution du diabète, le risque d’hypoglycémie mais aussi la motivation du patient.
La cible est stricte (HbA1C entre 6 et 6.5 %) chez un sujet jeune sans comorbidités. A l’inverse, chez un patient dit « fragile », âgé, souffrant de comorbidités et vulnérable aux hypoglycémies, l’objectif d’HbA1C sera moins rigoureux, inférieur à 8 %. L’HAS distingue même un groupe de personnes âgées dites « malades » dont l’espérance de vie est limitée chez qui la cible d’HbA1C se situe en dessous de 9% (65).
Les moyens thérapeutiques
Sur le plan thérapeutique, les règles hygiéno-diététiques restent la base. Elles sont indispensables dans la prise en charge et font partie intégrante du traitement.
La metformine est le médicament de première intention en dehors de ses contre-indications ou de l’apparition d’une intolérance (65–68). Elle est instaurée initialement en monothérapie, en plus des règles hygiéno-diététiques, sauf en cas de déséquilibre important auquel cas une bithérapievoir une association avec une insulinothérapie peuvent être débutées d’emblée (65,67).
S’il n’existe pas de consensus international quant aux médicaments de deuxième ligne, la stratégie préconisée est cependant la même. Il s’agit d’une logique de test thérapeutique « try and see » en anglais (69). L’efficacité du traitement est évaluée par l’HbA1C trois mois après sa mise en place. En cas d’échec, le clinicien peut soit changer la molécule de deuxième ligne soit introduire une troisième thérapeutique. En cas d’efficacité, le traitement est réévalué régulièrement, chaque trois mois, par l’HbA1C.
Le choix des molécules à introduire est personnalisé. Les paramètres à prendre en compte sont nombreux. Certains sont non modifiables, comme l’âge, le risque cardio-vasculaire, les antécédents ou le risque d’hypoglycémie tandis que d’autres peuvent être modifiés, comme le poids ou l’acceptation du traitement. Le coût des traitements, le niveau de déséquilibre et la présence de signes cliniques, en particulier d’insulinopénie, sont également à prendre en compte.
Les classes disponibles sont nombreuses : sulfamides hypoglycémiants et apparentés (glinides), thiazolidinediones, inhibiteur de la Di Peptyl Peptidase 4 (DPP-4), agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1), inhibiteurs de Sodium-Glucose Cotransporteur 2 (SGLT2) et enfin insuline sous forme lente, intermédiaire ou ultra-rapide. L’introduction de l’une ou l’autre molécule devra tenir compte des facteurs cités précédemment ainsi que des effets indésirables, contre-indications et mode d’action propre de chaque médicament. Le choix se base donc uniquement sur des critères cliniques. A l’exception de la glycémie ou de l’HbA1C, aucun marqueur biologique n’est, à ce jour , recommandé pour guider le clinicien.
Place de l’insulinothérapie
Compte tenu du caractère évolutif du diabète de type 2 et de l’altération progressive de la fonction β cellulaire, le recours à l’insuline est inéluctable à long terme. L’insulinothérapie est donc invariablement le traitement de dernier recours.
Les sociétés savantes recommandent la mise en place d’une insulinothérapie en cas de déséquilibre important du diabète, à la découverte ou à l’occasion d’un épisode intercurrent. Une HbA1C > 10 % ou des glycémies > 3g/l sont des critères de mise en place d’une insulinothérapie (65,67). Celle-ci doit être réévaluée à distance afin d’envisager un relai vers un traitement oral si cela est possible. Les critères permettant d’envisager ce relai ne sont pas définis, ils restent à l’appréciation du clinicien.
L’insulinothérapie peut être mise en place en dehors d’un contexte de déséquilibre franc, si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints avec une bithérapie ou une trithérapie (65–67).
L’insuline est instaurée sous sa forme lente ou intermédiaire si le patient est encore naïf d’insuline ou sous forme de schéma à multi-injections si le patient est déjà sous insuline lente ou intermédiaire.
Les enjeux liés à la mise en place de l’insulinothérapie sont importants et celle-ci doit être débutée au moment adéquat.
Un retard à l’introduction de l’insuline, synonyme d’un déséquilibre prolongé du diabète sous d’autres thérapies, est responsable d’une altération plus rapide de la fonction β cellulaire par les phénomènes de gluco et lipotoxicité (70). Or, cette détérioration est préjudiciable pour l’équilibre glycémique à long terme (71).
Une mise en place trop précoce de l’insuline expose le patient de façon prématurée à ses effets indésirables, en particuliers les hypoglycémies. La dangerosité des hypoglycémies sévères sur le plan cardio-vasculaire (72) est amplement reconnue. Les conséquences cognitives restent débattues. L’impact des hypoglycémies non sévères est plus discuté (73). Elles augmentent cependant le risque de chutes et de traumatismes, en particulier chez le patient âgé (74) et le risque de syndrome coronarien aigu, chez des patients à haut risque cardiovasculaire (75). Ces hypoglycémies engendrent des coûts qui sont loin d’être négligeables (76).
La prise de poids représente un autre effet indésirable fréquent, or la réduction pondérale, en présence d’un surpoids, est l’un des enjeux majeur du traitement.
L’hyperinsulinisme lié au diabète de type 2 est aggravé par une insulinothérapie mise en place trop tôt. Même si cela reste hypothétique, cela pourrait majorer ses effets délétères (accélération de l’athérosclérose, majoration du risque de développement de processus malins) (77).
Perspectives pour l’avenir
Une classification du diabète à revoir
La classification du diabète telle qu’elle a été détaillée (annexe 1) guide la prise en charge thérapeutique. Les traitements proposés seront différents en fonction du type de diabète rencontré.
Dans cette classification, chaque diabète est caractérisé de manière précise à l’exception du diabète de type 2. Contrairement aux autres formes, il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. Il regroupe l’ensemble des diabètes qui n’ont pas pu être classé dans les autres catégories. Il existe donc une grande diversité chez les patients diabétiques de type 2 : aussi bien au niveau du phénotype, obèses ou non, âgés ou non, qu’au niveau du traitement, allant des règles hygiénodiététiques seules à l’insulinoréquérance. L’hétérogénéité de cette classe de diabète met en évidence l’insuffisance de la classification actuelle.
Leslie et al. (78) mettent en évidence le manque de critères permettant de classer les patients. Ils insistent sur la nécessité de mieux caractériser les diabètes afin de mieux les traiter. Ils proposent d’élargir le nombre de paramètres à prendre en compte afin d’obtenir diagnostic plus précis. Parmi ces éléments, on note la présence du C-peptide (CP) comme marqueur de la fonction β cellulaire.
Evaluation de la fonction β cellulaire
L’évaluation de la fonction β cellulaire repose à la fois sur la mesure de l’insulinorésistance et celle de l’insulinosécrétion. Ces deux paramètres sont étroitement intriqués.
Evaluation de l’insulinorésistance
L’insulinorésistance fait partie des caractéristiques du syndrome métabolique. Les différents paramètres de ce dernier, cliniques ou biologiques, sont corrélés à l’insulinorésistance. Il existe également des tests spécifiques qui permettent d’évaluer l’insulinorésistance de façon plus précise.
Le syndrome métabolique
Le syndrome métabolique rassemble plusieurs facteurs de risque métaboliques et cardiovasculaires caractérisé par l’apparition d’une insulinorésistance.
Le concept précurseur du syndrome métabolique apparaît dès 1950, décrit par J. VAGUE qui met en relation l’obésité androïde et des maladies métaboliques comme le diabète de type 2, la goutte ou l’athérosclérose (80). Quelques décennies plus tard, en 1985, M. MODAN met en évidence l’hyperinsulinémie comme lien entre l’obésité, l’HTA et l’intolérance au glucose (81).
C’est G. M. Reaven, en 1988 qui le premier décrit un syndrome caractérisé par l’intolérance au glucose, l’insulinorésistance, la dyslipidémie, l’HTA et la maladie coronarienne (82). Il l’appelle « Syndrome X ». Cette entité a depuis porté plusieurs autres noms dont « Syndrome d’insulinorésistance », « Syndrome Polymétabolique » et « Syndrome Métabolique ». C’est cette dernière appellation qui s’est finalement imposée. Une importance particulière lui est accordée dans la littérature car il présente une prévalence qui évolue de façon extrêmement croissante et qu’il est associé à une augmentation importante de la mortalité cardio-vasculaire (83).
La première définition officielle émane de l’OMS, elle date de 1999. Parmi les autres définitions notables, on remarque celle de la NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), qui date de 2002, du groupe EGIR (Groupe Européen d’Etude de l’InsulinoRésistance) et de la Fédération Internationale du Diabète (FID). L’ensemble de ces définitions sont présentées dans le tableau 1.
Marqueurs cliniques de l’insulinorésistance
Mesures Anthropométriques
L’excès de poids, en particulier l’adiposité intra abdominale est étroitement corrélée à l’insulinosensibilité. Cela a été démontré dans des études où la mesure de cette graisse intra abdominale était réalisée par imagerie de type TDM ou IRM (84–86). Dans la mesure où il est impossible de réaliser ces examens pour une telle indication en pratique courante, on se limite à quelques paramètres anthropométriques simples plus ou moins bien corrélés avec la graisse intraabdominale.
On a longtemps utilisé le rapport tour de taille/tour de hanche qui a été remplacé par le simple périmètre abdominal. Celui-ci est en effet le meilleur reflet de la graisse viscérale et de l’insulinorésistance (87). La limite supérieure du tour de taille n’est pas consensuelle (tableau 1). Il est cependant établi qu’elle est différente en fonction du sexe et de l’origine de la population.
Le tour de taille est un meilleur prédicateur du risque de maladies cardiométaboliques que l’obésité en elle-même (évaluée par l’indice de masse corporelle) (88).
HTA
L’élévation de la tension artérielle est un marqueur d’insulinorésistance, et ce même chez des sujets de poids normal (89). Elle est l’un des éléments de la définition du syndrome métabolique. Le seuil caractérisant l’HTA varie entre 140/85 et 135/85 mmHg.
Le lien entre l’insulinorésistance et l’HTA relève de l’action de l’insuline sur le système nerveux sympathique et la pompe Na-K-ATPase. L’insuline exerce un effet activateur sur le système nerveux sympathique et stimule la réabsorption rénale du sodium à des niveaux de concentration observés dans les états d’insulinorésistance (90).
Tous les sujets hypertendus n’ont pas nécessairement d’anomalies métaboliques, mais celles-ci sont beaucoup plus fréquentes dans cette population. En effet, le risque relatif de présenter une HTA augmente avec l’insulinorésistance et réciproquement (91). Un syndrome métabolique, témoin de l’insulinorésistance, est présent chez 34 % des hypertendus (92).
Anomalies du bilan hépatique
Elles sont caractérisées par l’élévation des activités de l’Alanine Aminotransférase (ALAT) et de l’Aspartate Aminotransférase (ASAT) avec une baisse du rapport ASAT/ALAT ainsi que l’élévation de l’activité de la Gamma Glutamyl Transpeptidase (GGT). Ces anoma lies sont liées à une surcharge graisseuse non alcoolique (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases, NAFLD) qui vont de la simple stéatose à la stéato-hépatite mieux connue sous le nom de Non Alcoholic Steato Hepatitis (NASH). Cette surcharge graisseuse est objectivée par une hyperéchogénicité à l’échographie hépatique.
La stéatose est liée, pour une part, à l’afflux hépatique des acides gras libres liée à la lipolyse accrue dans le cadre de l’insulinorésistance. La présence d’une stéatose hépatique pure entraîne également, à elle seule une insulinorésistance hépatique dite centrale. Il est donc difficile de savoir qui apparaît en premier de l’insulinorésistance ou de la stéatose hépatique, cependant, une fois présentes, ces deux anomalies participent à la persistance d’un cercle vicieux.
L’accumulation des acides gras dans le foie, due à leur import ou leur synthèse de novo, participe à l’apparition d’un stress oxydatif lié à la génération d’espèces réactives de l’oxygène. Ces mécanismes inflammatoires responsables de la souffrance et de la mort des hépatocytes participent à l’activation des cellules stellaires responsable de la fibrogénèse.
La NAFLD est beaucoup plus fréquente dans la population présentant un syndrome métabolique. Sa prévalence est de 17 % si aucun des critères du syndrome métabolique n’est présent alors qu’elle est de 91 % si les 5 critères de la définition NCE ATP III sont présents. Si on respecte la présence de 3 critères comme dans la définition, sa prévalence est de 30 %. (96).
Marqueurs de l’inflammation
Le syndrome métabolique est associé à un état d’inflammation chronique modérée. Les mécanismes de cette inflammation ont été décrits dans le chapitre sur la physiopathologie.
Cet état inflammatoire est caractérisé par une élévation plasmatique des protéines de l’inflammation dont la protéine C réactive (CRP). Une élévation de la CRP est corrélé à la présence d’un syndrome métabolique (97,98).
Anomalies du bilan martial
Il s’agit principalement de l’hyperferritinémie. Celle-ci n’est pas un reflet de la surcharge en fer comme dans l’hémochromatose car le coefficient de saturation de la transferrine reste normal.
L’insulinorésistance est responsable d’un stress oxydant et d’un état inflammatoire chronique qui expliquent l’augmentation de la ferritinémie.
L’association entre l’hyperferritinémie et insulinorésistance a été amplement démontrée.
Marqueurs spécifiques de l’insulinorésistance
L’ensemble des éléments décrits jusqu’ici sont corrélés à l’insulinorésistance mais n’en sont pas spécifique. Plusieurs tests dynamiques ont été créés afin de l’évaluer. Des index, calculés à partir de prélèvements à jeun, ont également été conçus à cet effet. Le tableau 2 reprend l’ensemble de ces évaluations spécifiques.
Test dynamiques
Le clamp euglycémique hyperinsulinémique (CEH) est la méthode de référence (101). Son principe repose sur une perfusion d’insuline à débit continu associée à une perfusion variable de glucose adapté de façon à maintenir la glycémie normale et constante. Celle-ci est mesurée toutes les 5 à 10 minutes afin de décider des quantités de glucose à apporter. Elle peut être couplée à l’utilisation d’un isotope stable du glucose pour mesurer avec précision l’utilisation totale du glucose.
Le postulat du test est que la quantité d’insuline injectée est suffisante pour inhiber la synthèse hépatique du glucose. Dans ce cas, la quantité de glucose injectée pour maintenir la glycémie stable est le reflet inverse de la sensibilité à l’insuline. En effet, plus la sensibilité est grande, plus la glycémie devrait baisser et plus la quantité de glucose à perfuser est élevée. A l’inverse, chez un sujet insulinorésistant, la glycémie baisse peu et la quantité de glucose nécessaire est peu importante.
Le CEH comporte plusieurs limites. Il s’agit d’une méthode lourde et peu réalisable en pratique clinique, réservée aux protocoles de recherche. Par ailleurs, bien qu’il s’agisse de la méthode de référence, il n’existe pas de consensus sur la dose d’insuline à administrer, la durée dutest ou la façon d’exprimer ses résultats.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
A. Définitions
B. Physiopathologie
1. Insulinorésistance
2. Anomalies d’insulinosécretion
3. Autres Mécanismes
4. Evolution naturelle du diabète de type 2
C. Stratégie thérapeutique
1. Recommandations actuelles
2. Perspectives pour l’avenir
D. Evaluation de la fonction β cellulaire
1. Evaluation de l’insulinorésistance
2. Evaluation de l’insulinosécrétion
E. Synthèse
II. MATERIEL ET METHODES
A. Objectif de l’étude
B. Population
C. Déroulement de l’étude
1. Visite du Repas Test (M0)
2. Visite entre M3 et M6
D. Matériel
1. Dosages
2. Evaluation de l’insulinorésistance et de l’insulinosécrétion
3. Analyse statistique
III. RESULTATS
A. Caractéristiques de la population étudiée
B. Analyse des données du repas test
1. Comparaison des Groupes Insuline et Non Insuline
C. Comparaison des patients Non Insuline équilibrés et déséquilibrés
1. Données du repas test
2. Evaluation de l’insulinorésistance
D. Analyse de suivi
IV. DISCUSSION
V. ABRÉVIATIONS
VI. ANNEXES
VII. BIBLIOGRAPHIE
