Evolution naturelle du cancer de la prostate métastatique

Evolution naturelle du cancer de la prostate métastatique

Si on reprend la théorie de « la graine et du sol » de Paget, en l’ adaptant aux données modernes sur la genèse métastatique , on peut schématiquement dire qu’il existe plusieurs conditions pour que la métastase du CaP se développe .Tout d’abord , le tissu adénomatocarcinomateux contient des sous populations de cellules très hétérogènes avec des propriétés angiogéniques , invasives et métastatiques très différentes .Le développement d’une métastase nécessite que les cellules qui migrent aient un tropisme à développer une néo- angiogenèse à partir d’ une sous population de cellules qui ont pu survivre au long trajet pour arriver jusqu’ à l’organe cible .Enfin , le succès de la croissance d’une métastase dépend de ses facultés à interagir en utilisant « le sol » qui lui est offert dans son nouvel environnement . Ces sous populations de cellules ont bien été mises en évidence lorsque des cellules d’une lignée cellulaire de cancer de prostate PC-3 ont été injectées dans le fémur de la souris. Au bout de 3 jours il est apparu des phénotypes différents au sein des cellules tumorales de l’os. En fonction de leur différenciation, certaines populations ont pu se développer en métastases, d’autres se sont apoptosées par manque d’adaptation au sol.

Le PSA : témoin privilégié 

Le plus souvent, la diffusion métastatique de la maladie est en premier lieu annoncée par l’élévation du taux de PSA. D’une manière générale, soit après un traitement local, soit au cours de la surveillance active, les dosages réguliers de PSA permettent en fait de suivre l’évolution de la maladie. Les traitements sont en général alors adaptés en fonction de cette évolution mais la transformation vers l’androgèno-indépendance et l’apparition de métastases, une fois le stade local dépassé, est inéluctable. Lorsque le taux de PSA dépasse 50 ng/ml, dans la majorité des cas, il existe déjà des métastases même si elles ne se sont pas encore révélées cliniquement. En effet, le PSA se révèle un indicateur très sensible du stade d’extension de la maladie, à l’exception près des formes très indifférenciées ayant une sécrétion faible de cet antigène. Le PSA est également un excellent indicateur de la réponse au traitement, et à côté de l’imagerie classique il est d’une grande aide pour connaître l’état de diffusion métastatique. Il définit également l’androgèno indépendance et l’hormonorésistance, ces étapes de l’évolution de la maladie prostatique sont en effet révélées par l’augmentation successive de plusieurs taux de PSA au cours du traitement hormonal d’un patient. Un temps de doublement court est associé à une augmentation du risque de survenue de métastase.

Les micro-métastases

Il a été montré par Luzzi que seuls 2 % des cellules cancéreuses formaient des micro métastases et seul 1 % de ces micro métastases allait donner naissance à des lésions macroscopiques. Après traitement local, bien avant l’élévation du taux de PSA signant la récidive biologique, il existe une phase de maladie micro métastatique où il n’est actuellement pas possible d’affirmer le diagnostic (cellules circulantes ?), et donc d’anticiper le traitement. À ce stade, il est probable mais non certain que l’hormonothérapie serait la plus efficace car la maladie métastatique reste de faible volume.

Biologie moléculaire et marqueurs pronostiques 

La biologie moléculaire peut parfois apporter des éléments pronostiques et prédictifs de la maladie métastatique. En effet des marqueurs neuroendocrines (Chromogranine A, NSE= Neurone Specific Enolase), des antigènes de prolifération (PCNA, MIB-1), des marqueurs d’adhésion cellulaire (ECadhérine) ou d’angiogenèse (VEGF, densité des micro vaisseaux) sont souvent le témoin d’activité tumorale intense, facteurs de mauvais pronostic et de risque de dissémination métastatique. Sur le plan génomique, certains gènes peuvent être déletés et être impliqués dans la dissémination métastatique ou dans la régulation de l’hormonodépendance. De même, des pertes d’expression génique ou des amplifications géniques sont observées dans la progression des cancers de prostate et sont souvent synonymes de mauvais pronostic. Il peut s’agir de récepteurs membranaires (EGFR), de récepteurs nucléaires (récepteurs aux androgènes), des facteurs nucléaires (Myc) ou d’autres gènes de résistance à l’apoptose (Bcl-2).

La densité des micro-vaisseaux

Pour le cancer de prostate, la densité des micro vaisseaux intra-tumoraux témoigne de l’importance de l’angiogenèse, nettement plus importante que dans un tissu prostatique sain. Il a été montré que dans les tumeurs ayant des extensions extra prostatiques cette densité était encore plus élevée. Néanmoins, il n’a pas été démontré de manière formelle que cette densité était en rapport direct avec le pouvoir métastatique même si elle est corrélée au stade de la maladie. La lymphangiogenèse semble également jouer un rôle très important dans la diffusion de la maladie. Pour beaucoup de cancers d’autres organes, il a été montré que celle ci est sous l’influence du VEGF, en particulier VEGF-C et VEGF-D. Dans une étude histologique portant sur 37 pièces de prostatectomie, la présence de VEGFR-R3 au niveau des cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques était toujours associée à une atteinte ganglionnaire métastatique. Dans ces ganglions lymphatiques, les cellules tumorales étaient toutes VEGF-C et VEGF-D positives. Ces résultats suggèrent que l’activation paracrine des recepteurs-3 du VEGF des cellules endothéliales lymphatiques par VEGF-C et VEGF-D est un élément déterminant dans la diffusion lymphatique métastatique.

L’adhésion cellulaire

Comme dans beaucoup d’autres cancers, le pouvoir métastasant du cancer de prostate est lié en partie à la perte de l’adhésion cellulaire. L’E-cadhérine est la molécule d’adhésion cellulaire la plus connue et au niveau prostatique elle semble jouer un rôle important.

Les mécanismes de défense de la cellule tumorale circulante 

Lorsque les cellules ont pénétré dans des vaisseaux lymphatiques ou sanguins elles subissent les attaques du système immunitaire qui associe la réponse humorale et cellulaire pour se défendre, elles peuvent réduire leur immunogénicité en sous exprimant par exemple les molécules HLA de classe 1. Cela entraîne alors une inefficacité des lymphocytes T cytotoxiques et ainsi la cellule cancéreuse peut échapper à l’attaque immunitaire en évitant la reconnaissance immune et sa destruction qui en découle. Cette défense peut être effective par une perte génomique de β2-globuline ou par une perte partielle d’allèles HLA. Sur deux lignées cellulaires de cancer de prostate (VCaP et PC3) provenant de cellules de métastases osseuses il a été retrouvé des récepteurs (PAR1) qui permettent de renforcer l’adhérence des plaquettes à la cellule tumorale et ainsi lui permettre de se défendre des turbulences et du stress de la circulation sanguine afin de s’arrêter ensuite dans les micros vaisseaux et développer des métastases.

Le tropisme osseux 

La localisation métastatique du cancer de prostate est principalement osseuse mais peut également atteindre le foie, les poumons, la surrénale et les organes pelviens. Le tropisme osseux est partiellement compris depuis peu. Loin des théories de Batson, qui émettait l’hypothèse d’un système veineux pelvolombaire ressemblant au système portal entre la prostate et les vertèbres lombaires, la circulation sanguine est néanmoins probablement responsable, en partie, du tropisme osseux des métastases du cancer de prostate. En fait, il semble que l’os secréterait des facteurs chimiotactiques qui attireraient les cellules cancéreuses prostatiques. Certains ont été simplement identifiés (ostéonectine ou SPARC), d’autres ont été mieux étudiés comme les cytokines TGFβ1, sécrétées par les ostéoblastes, qui stimulent le chimiotactisme favorable à la fixation des cellules tumorales prostatiques.

Transformation épithéliomésenchymateuse

Pour que les cellules tumorales se développent en métastases elles doivent s’arrêter dans les lits capillaires des organes cibles. Pour cela, seules les cellules cancéreuses « s’attachant » à l’endothélium peuvent donner naissance à une métastase. Pour se développer ensuite au niveau de l’os, la cellule tumorale doit se lier à l’endothélium de la moelle avant d’espérer un accroissement au niveau du tissu osseux. Les cellules du cancer de prostate doivent alors avoir des propriétés « ostéomimétiques ». Pour les cellules cancéreuses, cette transition épithélio-mésenchymeuse, est illustrée par les cellules LNCaP qui comme les ostéoblastes, synthétisent des protéines de la matrice osseuse (l’ostéopontine, l’ostéocalcine, l’ostéonectine et la sialoprotéine osseuse).

La résistance à la castration 

Définition 

La résistance à la castration (RAC) est actuellement définie par une testostéronémie totale inférieure à 0,5 ng/ml (1,7 nmol/L) et soit :
● Une progression biochimique : trois augmentations de PSA à une semaine d’intervalle, résultant en deux augmentations de 50 % au-dessus du nadir, et un PSA >2ng/ml.
● Une progression radiographique définie par l’apparition d’au moins deux nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse ou une lésion des tissus mous mesurable selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

Une progression symptomatique seule n’est pas suffisante pour diagnostiquer un CPRC [18].

Les mécanismes physiopathologiques 

La phase de RAC s’explique par la mise en place, au sein de la cellule prostatique tumorale, de mécanismes biologiques adaptatifs, en réponse à la suppression androgénique. Ces mécanismes confèrent plus d’autonomie à la cellule cancéreuse et sont [66] :
● la surexpression du RA. C’est le résultat, au moins en partie, de phénomènes d’amplification du gène RA.
● la mise en place d’une synthèse intracrine d’androgènes. En effet, les cellules cancéreuses peuvent synthétiser des androgènes à partir du cholestérol et des enzymes impliquées dans les voies classiques de la stéroïdogenèse, dont les concentrations intracellulaires sont augmentées ; de plus, la présence de la 5α- réductase, dont le type 1 devient prédominant, permet la synthèse de DHT à partir d’une voie alterne.
● le changement de programme transcriptionnel du RA : lors de la RAC, les gènes transcrits par le RA sont des gènes codant pour des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire et en particulier la phase M du cycle cellulaire.

Diagnostic positif 

L’examen clinique 

Signes fonctionnels :
Le diagnostic de métastases est souvent évoqué au décours de signes fonctionnels lors du suivi. Ces signes ne sont pas spécifiques surtout que le cancer survient chez une personne d’âge avancé avec des comorbidités associées. Parmi ces signes on peut noter : Urinaire : pollakiurie, nycturie, dysurie Osseuse : douleurs du squelette Signes fonctionnels de compression nerveuse par tassement vertébral ou étroitesse du canal médullaire .

Signes généraux :
Les signes généraux ne sont pas spécifiques. Il peut s’agir d’une altération de l’état général à type d’asthénie, d’anorexie ou un amaigrissement. Très rarement une fébricule suite à une compression des voies urinaires évoluée.

Le Toucher rectal :
Il s’agit d’un examen réalisé au cours du suivi post thérapeutique et plus souvent devant une élévation du PSA ou, plus rarement, à l’occasion de signes locaux urinaires (pollakiurie, dysurie), devant une hémospermie ou une hématurie, ou lors d’un bilan de métastases osseuses. La fiabilité en post radiothérapie est personne dépendante. Dans tous les cas, des biopsies prostatiques sont nécessaires car la spécificité du toucher rectal seul est moyenne. En pratique, le dosage du PSA est systématique avant les biopsies en cas de toucher rectal suspect. Néanmoins, le PSA peut être normal, ce qui n’élimine pas le diagnostic.

Un toucher rectal suspect conduit par conséquent à des biopsies prostatiques systématiquement quelle que soit la valeur du PSA.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE BIOLOGIE DE LA METASTASE ET DE LA RESISTANCE A LA CASTRATION DANS LE CANCER DE LA PROSTATE
1. Evolution naturelle du cancer de la prostate métastatique
2. La résistance à la castration
2.1. Définition
2.2. Les mécanismes physiopathologiques
DIAGNOSTIC DES METASTASES DU CANCER DE LA PROSTATE
1. Diagnostic positif
1.1. L’examen clinique
1.2. Les examens paracliniques
1.2.1. Biologie
1.2.2 La biopsie de la métastase
2. Bilan radiologique
2.1. IRM pelvienne : siège étendue du cancer (capsule, vésicules séminales et ganglionnaires)
2.2. IRM du squelette axial
2.3. La scintigraphie osseuse
2.4. Le PET Scan
LES MODALITES THERAPEUTIQUES
1. Le choix de la stratégie de soins
2. La prostatectomie totale de rattrapage
3. Le curage lymphonodal ou curage ganglionnaire
4. La radiothérapie externe
5. La curiethérapie
LES TRAITEMENTS DES FORMES METASTATIQUES RESISTANTES A LA CASTRATION
1. Les options en première ligne chez les patients métastatiques résistants à la castration
1.1. Le docétaxel (Taxotere®)
1.2. L’acétate d’abiratérone (ZYTIGA®)
1.3. L’enzalutamide (Xtandi®)
1.4. Le sipuleucel-T (PROVENGE®)
1.5. Le dichlorure de Radium 223 (Xofigo®)
1.6. La synthèse des options thérapeutiques ayant démontré un gain de survie globale en première ligne
2. La progression de la maladie et changement du traitement
3. Les options en deuxième ligne de traitement chez les patients atteints d’un CPRCm
3.1. Le docétaxel
3.2. Le cabazitaxel
3.3. L’acétate d’abiratérone
3.4. L’enzalutamide
3.5. Le dichlorure de Radium-223
3.6. La synthèse des options thérapeutiques ayant démontré un gain de survie globale en deuxième ligne
4. Les soins de support
5. Les stratégies thérapeutiques globales et algorithmes d’aide à la décision
5.1. L’Association Française d’Urologie
5.2. L’European Society for Medical Oncology
5.3. L’EAU-ESTRO-SIOG
5.4. L’American Urological Association
DEUXIEME PARTIE
1. Matériel et méthodes
1.1. Type d’étude
1.2. Critères d’inclusion et d’exclusion
1.2.1. Critères d’inclusion
1.2.2. Critères d’exclusion
1.2.3. Population retenue
1.3. Recueil des données
1.4. Analyse statistiques
2. Résultats
2.1. Au diagnostic initial
2.1.1. Age au diagnostic du cancer de la prostate
2.1.2. Antécédents/terrain
2.1.3. Caractéristiques de la maladie
2.1.4. Traitement initial reçu
2.2. Au moment de l’oligoprogression
2.2.1. Age au diagnostic de cancer de la prostate résistant à la castration
2.2.2. PSA médian et testostérone
2.2.3. Imagerie
2.2.4. Nombre de lésions progressives et types
2.2.5. Traitement reçu
2.2.6. Statut de la maladie après traitement local
2.2.7. Traitement des progressions post radiothérapie local
2.3. Suivi
2.3.1. Suivi médian
2.3.2. Durée du traitement systémique
2.3.3. Survie sans progression de la maladie initiale
2.3.4. Survie globale
2.3.5. Survie sans progression nécessitant une hormonothérapie de deuxième génération
TROISIEME PARTIE
DISCUSSION
1. Au diagnostic initial
1.1. Age médian
1.2. PSA médian
1.3. Risque de D’AMICO
1.4. Stade initial
1.5. Traitement initial reçu
2. Au moment de l’oligoprogression
2.1. Age médian
2.2. PSA médian
2.3. Durée du traitement systémique
2.4. Imagerie
2.5. Nombre de lésions progressives
2.6. Type de lésions progressives
2.7. Traitement reçu
3. Suivi
3.1. Suivi médian
3.2. Survie sans progression nécessitant une hormonothérapie de deuxième génération
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS

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