Evolution métastatique du Neuroblastome de Haut-Risque

Le protocole HRNBL

Les détails du protocole sont donnés en annexe 2. En bref, une chimiothérapie d’induction « rapid COJEC » ou « schéma d’induction N7 modifié » est administrée pendant 10 semaines, suivie d’une chirurgie, si faisable, suivie d’une chimiothérapie myéloablative avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement est complété par la radiothérapie et une éventuelle chimiothérapie d’entretien avec de l’immunothérapie (antigGD2 ou IL2) et acide rétinoïque pendant 6 mois.

Données relatives à l’évolution de la maladie

– Date de la meilleure réponse au traitement selon les critères INRC (32): Réponse complète ou aucune maladie visualisable, réponse partielle ou régression d’au moins 30% de la maladie, maladie stable ou régression de <30% de la maladie.
– Date de rechute ou de progression de la maladie après régression sous traitement : Date à laquelle une évolution défavorable de la maladie a été mise en évidence par la radiologie (scanner et/ou IRM), l’imagerie nucléaire (TEP TDM et/ou mIBG I123 scintigraphie MIBG). Nous avons choisi de définir le groupe ultra-à haut risque (UHRNB) comme un groupe de patients qui rechutant précocement, dès 18 mois après le diagnostic.

Patients et caractéristiques tumorales

– Critères d’Inclusion et d’Exclusion : 49 patients ont été inclus dans notre cohorte. Mais 2 jeunes filles de 26 et 11 mois ont été incluses après diagnostic de neuroblastome à faible risque secondairement à leur traitement chirurgical, en raison d’une progression précoce. Le statut de NMyc pour les deux patientes était négatif mais a changé pour la plus jeune. Nous avons choisi de conserver les données recueillies au moment du diagnostic, mais nous avons considéré comme date d’entrée dans notre étude la date d’inclusion dans le protocole HRNBL1, c’est-à-dire la date de la première progression. Finalement, nous avons dû exclure 4 patients pour la construction du modèle mathématique.
– Facteurs de risque connus du neuroblastome (figure 2A) : Dans notre cohorte, les patients étaient souvent âgés de plus de 18 mois (42,6 mois en moyenne, médiane de 36 mois (11-140)), leurs niveaux de LDH au diagnostic étaient élevés avec une moyenne de 1848 UI/L et une médiane de 842 UI/L (302-22022) avec des normes de laboratoires variables dans le temps, mais toutes < 300UI/L. Le score SIOPEN était globalement élevé, 23 en moyenne (arrondi jusqu’à l’unité supérieure) avec une médiane de 27 (0-60). Dans notre cohorte, 3 personnes qui avaient un MIBG négatif (aucune fixation au niveau de la tumeur primaire en scintigraphie) ont été exclues. Les métastases étaient présentes pour la plupart des patients (87,6%). 45 patients (91,8 %) ont effectué un scanner, 11 patients une IRM (22,4%). Tous les patients ont bénéficié d’un myélogramme, et 42 patients ont bénéficier de biopsie médullaire (85,7%)
– Localisation et taille de la tumeur primitive : L’emplacement de la tumeur primaire était souvent surrénalien pour 55,1% patients (n-27) et abdominal pour 34,7% (n-17). (Détails à la figure 2B). Nous avons exclu un patient présentant un esthesio-neuroblastome, une forme rare de neuroblastome, métastatique et NMyc négatif chez une fille de 36 mois, dont la taille ne pouvait pas être estimée. La taille moyenne du volume tumoral primitif était de 400 cm3 et la taille médiane était de 272 cm3 (0,5 cm3 -22265 cm3 (2,2 L)).
– Les localisations des métastases sont détaillées dans la figure 2C. Le site métastatique le plus courant était la moelle osseuse (77,6 % – n=38). Des localisations tumorales rénales, pancréatiques ou intra canalaire médullaires ont été considérées comme des extensions locorégionales de la maladie.

Établissement du modèle mathématique

Pour décrire la masse métastatique des patients de HRNB, nous avons développé une approche semi-mécanique de modélisation par laquelle le processus métastatique est réduit à deux phénomènes principaux : la croissance et la diffusion (voir la figure 1 et les méthodes). La croissance a été supposée être exponentielle et le taux de diffusion être proportionnel à la taille de la tumeur primitive, avec un facteur ? proportionnel. Ce paramètre est donc la probabilité par cellule par jour pour une cellule donnée pour la masse primitive de diffuser et de former une colonie métastatique à distance d’un autre site. Pour nous fier aux données et à l’estimation chez un ?௜patient, nous avons supposé que le niveau de ?LDH était un substitut de la masse métastatique totale, alors que le score SIOPEN reflétait les uniquement les métastases visibles (voir la figure 1 et les méthodes). Nous avons également utilisé la taille de la tumeur primitive au diagnostic pour déduire l’âge de la tumeur et simuler l’histoire pré-diagnostique de la maladie. Cette analyse a eu comme conséquence des âges prévus de 75 ±4 jours (écart standard ±moyen, médias 76 jours) entre la première cellule cancéreuse et le diagnostic. Le modèle a été en mesure de reproduire avec précision les niveaux de LDH (figure 3A). La puissance descriptive du score SIOPEN était beaucoup moins importante (figure 3B), la plupart des patients n’ayant, par le biais du modèle, pas de masse métastatique visible (SIOPEN=0) malgré la masse visible dans les données (SIOPEN>0), ou inversement. Le paramètre ln ? n’a révélé aucune corrélation log(LDH) (R=0,25) ou le SIOPEN (R=0,201, Figure 3C), suggérant une valeur ajoutée indépendante de ce paramètre, éventuellement informative quant à la progression ou de la survie par rapport aux données seules.

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Table des matières

Introduction
Matériel and Méthodes
Description de la cohorte et Données de la population
Modèle mathématique
Analyse statistique
Autorisations et Ethique
Résultats : Description de la cohorte
Patients et caractéristiques tumorales (Figure 2)
Devenir des patients
Résultats : Analyses classiques des facteurs de pronostic
Analyses relatives à la PFS (Figure 5)
Analyses relatives à l’OS (Figure 5)
Résultats : Modèle mécanistique
Établissement du modèle mathématique
Validation du modèle
Analyses de survie et valeur pronostique du modèle (Figure 6)
Détermination d’un neuroblastome à Ultra haut risque ?
Discussion
Conclusion
Bibiographie