Soutenance mémoire
Infections anales
La prévalence des infections anales à HPV chez les hommes varie selon les pratiques sexuelles.
Elle est élevée chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes (HSH) avec plus de 50% de HPV détecté au niveau anal selon les échantillons de population, et est d’autant plus élevée chez les HSH séropositifs pour le VIH (27). Le HPV 16 oncogène était détectable chez un tiers des HSH séropositifs dans une méta analyse de 2012, et chez 13% des HSH séronégatifs (27). Bien que les rapports anaux favorisent les infections à HPV, quelques études ont montré que les infections anales à HPV peuvent survenir en l’absence d’antécédent de rapport anal réceptif chez les hommes (12). Chez les hommes hétérosexuels des études ont montré une prévalence d’environ 12% de HPV anal, c’est-à-dire tout de même moitié moins que la prévalence retrouvée chez les femmes (25). Comme pour les infections génitales, la prévalence des infections anales semble rester stable selon l’âge chez les hommes à risque (HSH, et/ou séropositifs) (27).
Infections orales
Les hommes ont une prévalence plus élevée d’infection orale à HPV que les femmes (10,1% des hommes contre 3,6% des femmes, tous types de HPV confondus, dans une étude menée aux USA) (25). Deux pics de prévalence étaient retrouvés, le premier entre 30 et 34 ans et le deuxième entre 60 et 64 ans. Dans cette étude les facteurs augmentant le taux d’infection à HPV étaient le sexe masculin, l’âge, le nombre de partenaires sexuels et le tabagisme actif (à plus de 10 cigarettes par jour). La prévalence de l’infection à HPV 16 en revanche apparaît nettement moins importante au niveau oral (entre 0,5 et 1%) qu’au niveau anogénital.
Hommes et femmes : inégaux face aux papillomavirus?
Dans 5 études longitudinales portant sur la transmission hétérosexuelle des HPV, celle-ci différait selon le genre. La transmission de la femme à l’homme était plus élevée que de l’homme à la femme, supportant l’idée que les hommes acquièrent plus d’infections transitoires à HPV (25).
Contrairement aux femmes chez qui le risque de contracter un papillomavirus diminue avec l’âge, les hommes semblent avoir un risque stable d’acquérir de nouvelles infections à HPV durant leur vie (11, 12). Cela s’expliquerait en partie par une différence de réponse immunologique face aux HPV, qui serait moindre chez les hommes comparativement aux femmes (6). Plusieurs études épidémiologiques à travers le monde ont révélé une séroprévalence des anticorps anti HPV moins élevée chez les hommes que chez les femmes (9, 10, 12). Les épithéliums masculins infectés par HPV sont généralement kératinisés et externes, contrairement aux muqueuses génitales féminines plus internes, qui seraient plus propices à héberger le virus et à provoquer une réponse humorale plus forte (10, 12).
Les hommes sont moins susceptibles de développer un cancer HPV induit en comparaison aux femmes, et ce bien qu’ils hébergent des infections persistantes à des HPV-HR, et qu’ils aient une séroprévalence moindre comparé à celle des femmes. Ces caractéristiques des infections à HPV chez l’homme ont conduit à la considération que les hommes soient des réservoirs à papillomavirus (12).
Néanmoins, l’incidence de certains cancers HPV induits est en augmentation chez les hommes.
Aux Etats-Unis par exemple, l’incidence des cancers associés à HPV chez l’homme, notamment de la sphère ORL, a dépassé l’incidence du cancer du col de l’utérus qui est en diminution, du fait de l’instauration d’une politique de prévention et de dépistage efficace (12).
Pathologies malignes liées à HPV chez l’homme : aspects épidémiologiques
Cancer du pénis
Il est rare puisqu’il concerne moins de 0,5% des hommes dans le monde, mais est associé à une importante morbi-mortalité. L’incidence est variable selon la zone géographique, corrélée aux taux d’incidence du cancer du col de l’utérus le plus souvent. Le taux le plus élevé est retrouvé en Amérique latine et en Uganda (allant de 1,5 à 3,7 pour 100 000) (26, 28). Au contraire une incidence basse à 0,04 pour 100 000 personnes-années est retrouvée dans la population Juive pratiquant communément la circoncision (26).
C’est un cancer rare en France, son taux d’incidence était estimé à 0,7 pour 100 000 personnes-années en 2018. Etant donné qu’il n’y a pas de programme de dépistage systématique de ce cancer, il n’y a pas de données sur la fréquence des lésions précancéreuses liées aux HPV (20).
La plupart des cancers du pénis sont des carcinomes épidermoïdes, avec une prévalence de HPV retrouvée dans environ 50% des cas, majoritairement HPV 16 et 18 (12).
Les autres facteurs associés au cancer du pénis sont le nombre de partenaires sexuels, la précocité des premiers rapports, le tabagisme actif, l’absence de circoncision, le phimosis, la présence de verrues génitales et l’absence d’utilisation de préservatifs (26).
Cancer anal
Le cancer anal est rare mais son incidence est en augmentation dans les pays développés depuis les années 1970, d’environ 2% par an dans les 2 sexes (12). Ce cancer est précédé de lésions précancéreuses intra épithéliales, longtemps asymptomatiques, les premiers symptômes étant tardifs et souvent aspécifiques à type de prurit ou de saignement (20). On retrouve une majorité de carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes étant minoritaires.
Il n’existe pas de stratégie de dépistage actuellement, ni de suivi des lésions précancéreuses anales pour prévenir l’apparition de ces cancers.
Un papillomavirus est détecté dans au moins 80% des lésions cancéreuses anales, majoritairement HPV 16 (retrouvé dans 87% des tumeurs anales positives à HPV), puis HPV 18 (28).
D’après une méta analyse de 2012, les populations à risque de cancer de l’anus sont les femmes ayant déjà eu des lésions cervicales liées à HPV, les patients transplantés immunodéprimés et les patients infectés par le VIH (27).
Le taux d’incidence du cancer anal en France en 2018 a été estimé par le réseau Francim à 0,8 pour 100 000 personnes années chez les hommes, contre 2,4 pour 100 000 personnes années chez les femmes. Soixante-seize pour cent des cas des cancers de l’anus surviennent chez les femmes, avec un âge médian au diagnostic de 65 ans (20).
Aux Etats Unis en 20 ans, l’incidence du cancer de l’anus a augmenté de 78% chez les femmes contre 160% chez les hommes (28). Les HSH et les patients infectés par le VIH sont particulièrement à risque de lésion précancéreuses anales et de cancer de l’anus. Les HSH sont 20 fois plus à risque que les hétérosexuels de développer un cancer anal, et les HSH positifs pour le VIH le sont encore plus (27).
Les autres facteurs associés au cancer de l’anus chez les hommes sont le tabagisme, le nombre
de partenaires sexuels, les antécédents de rapports sexuels anaux ou de verrues génitales (26). Vaccination des garçons contre HPV
Efficacité et immunogénicité de la vaccination HPV chez les garçons
Chez l’homme, l‘efficacité du vaccin quadrivalent Gardasil® a été étudiée dans un seul essai contrôlé contre placebo, randomisé en double-aveugle. Il s’agit d’une étude clinique de phase III (protocole 020), menée dans 18 pays sur 4 055 individus masculins âgés de 16 à 26 ans, inclus et vaccinés avec ou sans dépistage préalable d’infection à HPV, avec une durée médiane de suivi de 2,9 ans (33). Les principaux résultats sont les suivants:
Efficacité sur les verrues génitales externes
En analyse per protocole (patients ayant reçu 3 doses de vaccin dans l’année et n’ayant pas d’infection préalable aux HPV évalués), le vaccin a montré une efficacité de 89,9% (IC à 95% : 67,3 – 98,0) dans la prévention des verrues anogénitales liées aux HPV 6, 11, 16, 18 ciblés par le vaccin (42). Lorsque l’analyse concernait l’ensemble de la population (tous les hommes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination et ayant eu au moins 1 dose), l’efficacité du Gardasil® en prévention de ces lésions diminuait à 68,1% (IC à 95% : 48,8- 79,3) (33).
Efficacité sur les lésions précancéreuses péniennes et périnéales
L’efficacité en prévention des néoplasies intra-épithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN grades 1/2/3) n’a pas été démontrée, car trop peu de cas ont été observés dans le groupe placebo (quatre cas) et aucun dans le groupe vacciné, ne permettant pas de faire d’analyse statistique (33).
Efficacité sur les lésions précancéreuses anales
Concernant les lésions précancéreuses anales ou néoplasies intra-épithéliales de l’anus (AIN de grade 1/2/3), l’efficacité du vaccin quadrivalent chez l’homme a été montrée dans une analyse de sous-groupe chez les HSH (43). Sur les 598 hommes inclus s’identifiant comme ayant des rapports sexuels avec les hommes, cinq cas d’AIN ont été dénombrés dans le groupe vacciné contre 24 dans le groupe placebo, soit une efficacité per protocole de 77,5% (IC à 95% : 39,6 -93,3) dans la prévention de ces lésions précancéreuses anales. En analyse en intention de traiter (incluant tous les HSH, ayant reçu ou non toutes les doses de vaccin et étant infecté ou non par les HPV ciblés à l’inclusion) l’efficacité diminuait à 50,3% (IC à 95% : 25,7 – 67,2). De même l’efficacité du vaccin sur les infections anales persistantes à ces quatre HPV était de 94,9% chez les HSH naïfs à l’inclusion (analyse per protocole) et de 59,4% lorsque l’ensemble de la population était analysé.
Ces différences montrent que l’efficacité du vaccin est maximale avant le début de la vie sexuelle.
Efficacité au niveau de la sphère ORL
L’absence de lésion précancéreuse clinique au niveau ORL rend difficile l’évaluation de l’efficacité du vaccin sur les cancers ORL HPV induits. Même si la signification exacte d’une infection HPV orale persistante dans le processus de carcinogenèse n’est pas clairement définie, il existe plusieurs études qui suggèrent une efficacité de la vaccination anti-HPV contre les infections ORL à ces virus.
En 2013 au Costa Rica, Herrero et al. ont mené un essai clinique contrôlé en double aveugle chez 7 466 femmes âgées de 18 à 25 ans. Quatre ans après vaccination avec le vaccin bivalent, 15 cas d’infection oral à HPV 16 ou 18 ont été retrouvés dans le groupe contrôle contre un seul dans le groupe vacciné, soit une efficacité vaccinale estimée à 93,3% (IC à 95% : 62,5 – 99,7) (44).
Chez les hommes, 7 mois après avoir vacciné 150 individus par le Gardasil®, la majorité ont développé des anticorps anti HPV 16 et anti HPV 18 au niveau oral (jusqu’à 96% et 72 % respectivement) (45). Dans une étude complémentaire sur le même essai publiée en 2019 par Parker et al., 30 mois après vaccination des anticorps anti HPV oraux n’ont été détecté que chez 29,6% des individus pour les anticorps anti-HPV 16, et 4,6% pour les anticorps anti-HPV 18, avec tout de même une forte corrélation avec le taux d’anticorps sériques (46).
On remarquera qu’à ce jour l’efficacité des vaccins anti-HPV chez les garçons n’a été évaluée que sur des protocoles d’essai clinique et pas en vie réelle comme pour les filles.
Immunogénicité chez les garçons
L’immunogénicité a été mesurée par le pourcentage de sujets séropositifs aux anticorps pour le type de HPV considéré (taux de séroconversion), et par la moyenne géométrique des titres (MGT) d’anticorps. Il n’a pas été défini de taux d’anticorps anti-HPV minimal pour être protecteur. Les données d’immunogénicité sont donc un indicateur d’efficacité (20).
Trois études cliniques (protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l’immunogénicité de Gardasil® observée chez les garçons de 9 à 15 ans à celle observée chez les hommes de 16 à 26 ans (33). L’immunogénicité était corrélée à l’âge : le niveau d’anticorps anti-HPV mesuré au septième mois était significativement plus élevé chez les sujets jeunes.
Les réponses en anticorps anti-HPV observées chez les garçons de 9 à 15 ans n’étaient pas inférieures à celles observées chez les hommes de 16 à 26 ans pour lesquels une efficacité a été établie dans les études de phase III. L’efficacité de Gardasil chez les garçons âgés de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité (33).
Concernant le Gardasil 9®, les études cliniques réalisées ont évalué l’efficacité du vaccin nonavalent en utilisant le vaccin Gardasil® comme comparateur (35). Les résultats d’immunogénicité étaient comparables pour les quatre valences de HPV 6, 11, 16 et 18 entre les deux vaccins. De même des données d’immunogénicité ont été utilisées pour extrapoler l’efficacité du Gardasil 9® contre les 5 autres HPV dans les autres populations (efficacité démontrée chez les femmes de 16 à 26 ans).
La MGT d’anticorps anti-HPV après vaccination par le Gardasil 9® serait plus faible chez les HSH que chez les hommes hétérosexuels, comme expliqué dans l’étude de Castellsagué et al. publiée en 2015 (48). Les HSH auraient une exposition antérieure aux HPV beaucoup plus importante que celle des hétérosexuels, ce qui influencerait leur réponse à la vaccination.
Quant au vaccin Cervarix®, il n’est pas recommandé chez l’homme compte tenu de sa faible couverture génotypique (2 sérotypes ciblés), et car il n’y a pas de donnée concernant son efficacité sur les lésions précancéreuses chez l’homme, malgré des études d’immunogénicité comparable dans les deux sexes (34)
Acceptabilité de la vaccination des garçons contre les HPV
L’hésitation vaccinale
Le groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination de l’OMS, aussi appelé groupe de travail du SAGE (Strategic Advisory Group of Experts on immunization), a défini l’hésitation vaccinale ou réticence à la vaccination comme : « le retard dans l’acceptation ou le refus des vaccins malgré la disponibilité des services de vaccination. C’est un phénomène complexe, spécifique au contexte et variant selon le moment, le lieu et les vaccins. Il inclut certains facteurs comme la sous-estimation du danger, la commodité et la confiance.» (68)
L’OMS qualifie la réticence à la vaccination comme « un problème mondial à la fois complexe et d’évolution rapide qui nécessite une surveillance continue ».
L’hésitation vaccinale apparait comme un continuum entre l’acceptation complète et le refus catégorique de tous les vaccins. Entre ces deux positions extrêmes se trouve une population intermédiaire hétérogène, pouvant accepter, refuser ou retarder certains vaccins, ou émettre des doutes selon le contexte et le vaccin considéré (69). L’acceptation de la vaccination peut être entrevue comme le comportement résultant d’un processus complexe de prise de décision, influencé par de nombreux facteurs, d’accepter certains ou tous les vaccins.
Plusieurs modèles ont été développés afin de mieux comprendre l’hésitation vaccinale, dont les exemples suivants.
Controverses autour du vaccin contre les papillomavirus
Depuis la commercialisation des vaccins contre le HPV, une surveillance particulière a été menée. Cette surveillance renforcée fait suite à l’émergence dans plusieurs pays d’éventuelles associations entre la vaccination contre le HPV et des maladies auto-immunes, ou des effets indésirables inhabituels et rares (20).
En 2015 au Danemark, une équipe a alerté sur un lien supposé entre le syndrome de tachycardie posturale orthostatique (STOP, associant des symptômes orthostatiques à une augmentation de la fréquence cardiaque égale ou supérieure à 30 battements par minute, en l’absence d’hypotension orthostatique) et le vaccin quadrivalent (60). La médiatisation de cette alerte a entrainé une diminution de la couverture vaccinale de 90% à moins de 40% (61).
Au Japon en 2013, le ministère a suspendu la recommandation active du vaccin HPV seulement trois mois après son introduction dans le calendrier vaccinal, suite aux signalements d’effets secondaires par les médias. Il s’agit notamment du syndrome douloureux régional complexe (SDRC), se caractérisant par une douleur chronique des membres, apparus chez des filles vaccinées, malgré l’absence de lien établi entre le vaccin HPV et ce syndrome (61). Dans les suites de la médiatisation de ces signalements, une chute de la couverture vaccinale a été observée, passant de 70% à moins de 1% en 2014 (62).
En France la controverse est née en 2013, dans les suites d’un dépôt de plainte de la part de parents d’une jeune fille ayant développé une sclérose en plaque dans les deux mois ayant suivi sa seconde injection de Gardasil® (61). Une plainte collective a également été déposée pour dénoncer un lien de causalité entre les maladies auto-immunes dont souffraient les plaignantes et les vaccins anti-HPV qu’elles avaient reçus. Bien que l’enquête ait été classée sans suite en 2015 par le Tribunal de grande instance de Paris, l’affaire a été relayée par les médias pendant plusieurs semaines.
En 2015, l’ANSM avait publié un rapport sur une étude pharmaco-épidémiologique évaluant le risque de maladies auto-immunes (55). Cette étude de cohorte a suivi entre 2008 et 2013 plus de 2 millions de jeunes filles affiliées au régime général de l’assurance maladie, âgées de 13 à 16 ans. Il n’a pas été démontré de surrisque global de survenue d’une maladie auto immune chez les filles ayant reçu au moins une dose de vaccin anti-HPV comparativement à celles non vaccinées (HR ajusté = 1,07 ; IC à 95% : [0,99 ; 1,16]). Néanmoins une association statistiquement significative avec le vaccin anti-HPV a été retrouvée pour les MICI (Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin) et également pour le Syndrome de Guillain-Barré (SGB). Le risque estimé était de 1 à 2 cas supplémentaire de SGB pour 100 000 jeunes filles vaccinées, en supposant une nature causale de cette association.
D’autres études à plus large échelle ont été menées sur ce risque de SGB, notamment anglaises et nord-américaines, et ont conclu qu’un risque supérieur à un cas de SGB par million de doses de vaccin HPV pouvait être exclu (ainsi que l’absence d’association statistique retrouvée dans l’étude américaine) (56, 57).
Hésitation vaccinale et adhésion à la vaccination des garçons contre les HPV
Il existe de nombreuses études sur l’acceptabilité du vaccin contre les HPV pour les adolescents. Celles concernant les garçons ont d’abord été menées dans les pays ayant mis en place la vaccination des garçons, dont la majorité aux Etats-Unis. L’acceptabilité est très variable selon les études, et globalement plus faible pour la vaccination des garçons que pour celle des filles (20).
Dans une méta-analyse réalisée en 2013 à partir d’une revue de la littérature, une acceptabilité modérée de la vaccination contre les HPV était retrouvée chez les hommes, de l’ordre de 50,4% (74).
Une méta-analyse européenne de 2019, menée sur 103 articles, visait à cerner les déterminants de l’hésitation vaccinale contre les HPV en Europe toutes populations confondues (parents, garçons, filles et professionnels de santé). Les principaux freins à la vaccination anti-HPV retrouvés étaient : le manque d’information adéquate sur la vaccination HPV, la possibilité d’effet secondaires liés au vaccin, la perception d’un manque d’efficacité du vaccin et la question du manque de confiance dans les autorités sanitaires, les médecins et les nouveaux vaccins (75).
Acceptabilité parentale de la vaccination HPV des garçons
Les parents français semblent moins enclins à accepter la vaccination HPV pour leur garçon que certains autres parents européens. C’est ce que révèle une étude pan-européenne menée par l’industrie pharmaceutique en 2015, qui a évalué qu’en moyenne 3 parents sur 4 accepteraient le vaccin contre les HPV pour leur fils (en Italie, en Allemagne et au RoyaumeUni). La France faisait exception puisque l’acceptabilité n’était que de 49% des interrogés, avec 34% de refus et 17% d’indécis (76).
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Table des matières
REMERCIEMENTS
SERMENTMEDICAL
Liste des abréviations utilisées
INTRODUCTION
1. Les Papillomavirus Humains
1.1. Caractéristiques et classification
1.2. Modes de transmission des HPV
1.3. Histoire naturelle des infections à HPV
1.4. Lésions liées aux papillomavirus humains
2. Infection à HPV et pathologies retrouvées chez l’homme
2.1. Particularités de l’infection à HPV chez l’homme
2.2 Pathologies malignes liées à HPV chez l’homme : aspects épidémiologiques
3. Vaccination contre HPV
3.1.Vaccins disponibles et indications
3.2. Vaccination des garçons contre HPV
3.3. Evolution de la stratégie vaccinale contre le papillomavirus en France et couverture vaccinale actuelle
3.4. Enjeux de l’élargissement de la vaccination chez les garçons en France
4. Acceptabilité de la vaccination des garçons contre les HPV
4.1. L’hésitation vaccinale
4.2. Adhésion à la vaccination en France et ses particularités
4.3. Controverses autour du vaccin contre les papillomavirus
4.4. Hésitation vaccinale et adhésion à la vaccination des garçons contre les HPV
5. Objectifs de ce travail de thèse
MATÉRIEL ET MÉTHODE
1. Type d’étude
2. Population recrutée
3. Élaboration du guide d’entretien
4. Recueil des données
5. Retranscription et analyse des entretiens
6. Aspects éthiques de l’étude
RÉSULTATS
1. Caractéristiques de l’échantillon
2. Déterminants de la décision vaccinale des parents face à la vaccination en général
3. Déterminants de l’intention vaccinale des garçons face à un vaccin les concernant
4. Facteurs influençant l’intention des parents de vacciner leur fils contre les HPV
4.1. Freins à la vaccination anti-HPV de leur fils
4.2. Leviers à la vaccination anti-HPV de leur fils
5. Facteurs influençant l’intention des garçons de se vacciner contre le HPV
5.1. Un niveau d’information hétérogène
5.2. Principaux freins à la vaccination anti-HPV chez les garçons
5.3. Principaux leviers à la vaccination anti-HPV chez les garçons
6. Croyances autour du papillomavirus et de la vaccination anti-HPV chez les parents et les garçons interrogés
6.1. Un virus intimement lié à la féminité
6.2. Croyances autour des hommes et de la transmission du HPV
6.3. Croyances autour des conséquences liées au HPV
6.4. Protections connues et supposées contre le HPV
6.5. Croyances autour de la vaccination anti-HPV
7. Autres résultats
DISCUSSION
1. Principaux résultats
2. Intérêts et limites de cette étude
2.1. Intérêts
2.2. Limites et biais
2.3. Impact du contexte lié à la pandémie de Covid-19
3. Comparaison avec la littérature
4. Influence de l’information et des connaissances, sur l’intention vaccinale
5. Influence de l’expérience rapportée : la narration comme moyen de conviction
6. Perspectives
6.1. Pistes d’amélioration et d’approfondissement de l’étude
6.2. Interventions possibles pour contrer l’hésitation vaccinale et améliorer la couverture vaccinale contre le HPV
6.3. Propositions pratiques pour répondre à l’hésitation des parents et des garçons
face au vaccin anti-HPV en médecine générale
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
