Evolution de la sécrétion d’aldostérone après surrénalectomie unilatérale

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Régulation paracrine : rôle du système nerveux

Contrôle paracrine de la sécrétion d’aldostérone

La synthèse de l’aldostérone est également contrôlée par de nombreux signaux bioactifs paracrines (figure 5), tels que des neurotransmetteurs conventionnels, des neuropeptides et des cytokines. Ces facteurs régulateurs sont relargués au sein même de la zone glomérulée par différents types de cellules, incluant des cellules chromaffines, des cellules endothéliales et des cellules du système immunitaire. Parmi ces dernières, les mastocytes sous-capsulaires paraissent jouer un rôle important en exerçant une action stimulante sur la sécrétion d’aldostérone via la libération de sérotonine et l’activation de son récepteur 5-HT4 (récepteur 5- hydroxytryptamine de type 4), exprimé par les cellules stéroïdogènes. Le système nerveux semble également être impliqué dans la régulation paracrine de la synthèse d’aldostérone.
La sécrétion d’aldostérone est régulée par de nombreux facteurs paracrines synthétisés au voisinage de la cellule glomérulée. L’endothéline-1 (ET), qui est libérée par la cellule endothéliale pour se fixer sur les récepteurs ETA et ETB. La sérotonine (5-HT), produite par le mastocyte et qui se fixe sur le récepteur 5-HT4. La leptine, provenant de l’adipocyte et qui se fixe sur le récepteur Ob. Enfin, les neurotransmetteurs et neuropeptides, provenant de la cellule chromaffine et des fibres nerveuses. (Adapté d’après Lefebvre H. et al, 2018).

Implication du système nerveux

Anatomie du système nerveux

Le système nerveux regroupe une composante centrale (comprenant l’encéphale et la moelle épinière), et périphérique qui elle se définit en deux parties : l’une somatique pour un contrôle volontaire, et l’autre autonome pour la régulation des fonctions essentielles automatiques de l’organisme.
Le système nerveux autonome (SNA) agit par l’intermédiaire de trois contingents complémentaires:
– Le système orthosympathique, dont le rôle est de favoriser la dépense énergétique et la réponse au stress, et le système parasympathique, qui permet de stocker l’énergie et favoriser la récupération. Ces deux systèmes majeurs fonctionnent par l’intermédiaire de deux neurones effecteurs (figure 6).
– Le système « Non Adrénergique, Non Cholinergique », appelé NANC, se subdivise en deux systèmes antagonistes mais complémentaires, le NANC excitateur (NANCe) et le NANC inhibiteur (NANCi). Le NANC agit comme corégulateur des systèmes orthosympathique et parasympathique.
L’organisation du SNA comprend des récepteurs sensoriels périphériques (exprimés par les organes et les muscles), des voies afférentes sensitives allant de la périphérie vers le système nerveux central, des centres intra-axiaux permettant d’intégrer les différents signaux, et des voies effectrices allant du système nerveux central (SNC) vers la périphérie. Les voies efférentes sont motrices et impliquent deux neurones13 :
– un neurone préganglionnaire (dont le corps cellulaire, pour le système sympathique, est situé dans la moelle spinale dorsale et lombaire, tandis que celui du système parasympathique est localisé dans la moelle cervicale et sacrée) ;
– ce même neurone fait synapse avec le corps cellulaire du second neurone, qualifié de postganglionnaire, situé au sein d’un ganglion nerveux (prévertébral pour le système sympathique, et préviscéral pour le système parasympathique).
La neurotransmission est ainsi assurée par la libération d’acétylcholine du neurone préganglionnaire, stimulant le récepteur nicotinique du neurone postganglionnaire. Ce dernier, lorsqu’il s’agit du système parasympathique, libère à nouveau de l’acétylcholine pour se fixer sur un récepteur muscarinique, tandis que le neurone postganglionnaire sympathique libère de la noradrénaline, qui activera un récepteur adrénergique.
Le fonctionnement du système nerveux autonome repose sur la coopération d’un neurone préganglionnaire faisant synapse avec un neurone postganglionnaire au sein d’un ganglion nerveux. Le corps cellulaire du neurone préganglionnaire du système orthosympathique se localise dans la moelle spinale dorsale et lombaire, pour faire synapse au niveau d’un ganglion prévertébral. Le système parasympathique préganglionnaire se trouve lui au sein de la moelle cervicale et sacrée, le relai ganglionnaire s’établissant dans un ganglion nerveux préviscéral. (D’après Lane et al, 2009).
Le fonctionnement du SNA est complexe et implique d’autres neurotransmetteurs de type « non adrénergiques et non cholinergiques », correspondant au système NANC, décrit notamment au niveau des fibres musculaires lisses. La neurorégulation de ce système n’est pas encore complètement connue. Néanmoins, différentes molécules semblent être impliquées dans le fonctionnement de ce système, tels que14 :
– des neuropeptides (la substance P, le CGRP, le VIP et le neuropeptide Y) ;
– des neurotransmetteurs non peptidiques (la sérotonine, le monoxyde d’azote, l’adénosine Triphosphate et le GABA).
Les signaux bioactifs précités régulent la libération des neurotransmetteurs provenant des deux principaux contingents du SNA ; ils sont donc cotransmetteurs de l’acétylcholine et de la noradrénaline. Cette interaction entre le système NANC et les autres composants du SNA se trouve facilitée par la réunion des fibres nerveuses du système NANC avec les fibres des systèmes sympathique et parasympathique au sein des mêmes trajets nerveux14.

L’innervation du cortex surrénalien

L’innervation de la glande surrénale a été décrite pour la première fois par Dogiel en 189415. En 193116, l’équipe d’Alpert émet à son tour l’hypothèse d’une riche innervation directe du cortex surrénalien, confirmée dans les années 197016. Il est actuellement établit que les terminaisons nerveuses sont en contact étroit avec les cellules stéroïdiennes du cortex surrénalien (figure 7 et 8).
De nombreuses fibres nerveuses sont retrouvées au sein de la paroi des artères localisées sous la capsule surrénalienne15 dans l’environnement immédiat de la cellule glomérulée17. Ces fibres nerveuses appartiennent à un ensemble cholinergique préganglionnaire18, noradrénergique (et cholinergique) postganglionnaire19, ainsi qu’au système NANC17.
La présence de nombreux axones au contact des cellules endothéliales, des mastocytes sous-capsulaires et des cellules glomérulées suggère l’importance des afférences nerveuses dans la régulation de la sécrétion d’aldostérone. L’équipe de Lefebvre H. et al a récemment démontré que le SNA exerce un contrôle stimulant à la fois direct sur la cellule glomérulée et indirect par le biais de la régulation du flux sanguin, ainsi que par la dégranulation des mastocytes et d’autres cellules paracrines20.
Les fibres du système nerveux autonome impliquées dans le contrôle de la sécrétion en minéralocorticoïdes sont d’origines cholinergique et noradrénergique. (Cap : capsule surrénalienne, Cor : cortex surrénalien). (Adapté d’après Charlton BG. et al, 1991 et 1992).
Le système orthosympathique (figure 9) regroupe des fibres préganglionnaires qui peuvent innerver directement le cortex surrénalien, ou établir un relai avec des fibres postganglionnaires au sein du ganglion coeliaque appartenant au système splanchnique. Cependant, les neurones préganglionnaires peuvent également stimuler de manière directe les cellules chromaffines, ou faire relai dans la médullosurrénale avec un neurone noradrénergique. Il en résulte une libération de neurotransmetteurs conventionnels et neuropeptides pouvant interagir avec la cellule glomérulée et son environnement. La réponse efférente sympathique semble être secondaire à une information nerveuse provenant de la médullosurrénale en direction des centres intégrateurs du SNC.

Mécanisme d’action de l’aldostérone

Effets rénaux

L’aldostérone est un acteur majeur du maintien de l’homéostasie hydrosodée et de la régulation de la pression artérielle, grâce à son action rénale qui entraîne une réduction de l’excrétion sodée associée à une augmentation de la kaliurèse.
L’aldostérone exerce principalement son effet sur le néphron via sa liaison au récepteur des minéralocorticoïdes (RM)10 des cellules principales du tube contourné distal, du tube connecteur distal et du canal collecteur cortical. Cette interaction induit le changement de conformation de ce récepteur, favorisant donc sa dimérisation puis sa translocation au sein du noyau cellulaire. Il s’en suit une liaison aux séquences spécifiques Hormone Response Element (HRE) des régions promotrices des gènes cibles de l’aldostérone.
In fine, l’aldostérone augmente le nombre de canaux épithéliaux sodiques ENaC, et favorise leur insertion au niveau de la membrane apicale de la cellule principale. Elle favorise également l’expression de la pompe Na+/K+-ATPase en position baso-latérale10. Il en résulte une réabsorption accrue des ions sodium et une excrétion des ions potassium par les canaux apicaux ROMK10 (Renal outer medullary potassium channel), ainsi que celle des ions hydrogènes via l’échangeur sodium/hydrogène par les cellules intercalaires adjacentes10. Il faut noter que le cortisol présente la même affinité que l’aldostérone pour le récepteur des minéralocorticoïdes. L’expression rénale de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 210 (11β-HSD2) permet en effet de convertir le cortisol en cortisone, molécule inactive, qui assure une activation spécifique du récepteur des minéralocorticoïdes par l’aldostérone.

Effets extra-rénaux

Il est actuellement admis que l’aldostérone exerce une action extra-rénale par l’intermédiaire de différentes voies de signalisation (figure 13). Elle peut en effet stimuler l’inflammation, le stress oxydatif, la résistance à l’insuline, le dysfonctionnement vasculaire et l’expansion volémique conduisant à l’hypertension artérielle24. L’excès d’aldostérone est donc responsable d’effets délétères sur les systèmes cardio, réno et cérébrovasculaire. Une fibrose myocardique peut ainsi se développer et entraîner une hypertrophie ventriculaire gauche avec dysfonction diastolique. Cette hypersécrétion d’aldostérone peut aussi provoquer une athérosclérose, des cardiopathies ischémiques, des insuffisances cardiaques, une fibrillation atriale, et une hyperfiltration glomérulaire, avec notamment une protéinurie associée25. Enfin, étant donné que le RM est quasiment ubiquiste, il existe une action encore non établie de l’aldostérone sur d’autres organes comme le cerveau, le poumon, les glandes salivaires26!
L’aldostérone est également impliquée dans le métabolisme du tissu adipeux viscéral, et son excès semble favoriser l’apparition d’un syndrome métabolique, notamment par le biais de l’insulinorésistance27 28.
L’aldostérone est impliquée dans la fibrose cardiaque et vasculaire et associée à un effet diabétogène. Elle favorise également la rétention hydrosodée responsable de l’hypertension artérielle. (D’après Garg R. et Gail K-A., 2018).

L’hyperaldostéronisme primaire

Définition et épidémiologie

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) regroupe un ensemble d’affection caractérisé par une hypertension artérielle (HTA) pouvant s’associer ou non à une hypokaliémie dans 30 à 50%29 des cas. L’anomalie biologique en cause est la surproduction d’aldostérone par la zone glomérulée, en partie autonome et inappropriée, responsable également d’une suppression de la rénine plasmatique30. Il s’agit de la cause la plus fréquente d’HTA secondaire31.
Sa prévalence, estimée en moyenne à 5%31 de la population hypertendue, et 10 à 20%31 32 des HTA résistantes, est probablement sous-estimée en raison de la possibilité de survenue de formes peu sévères facilement méconnues et d’identification plus récente10 33.
Les deux principales étiologies, qui représentent 95%34 des causes d’HAP, sont l’adénome de Conn (sécrétion unilatérale d’aldostérone dans 30 à 50%35) et l’hyperplasie bilatérale des surrénales (sécrétion bilatérale d’aldostérone entre 50 et 70%35).
Les causes moins fréquentes incluent l’hyperplasie unilatérale (5% des cas), l’hyperaldostéronisme familial (1% des cas), le carcinome corticosurrénalien (corticosurrénalome malin) avec sécrétion d’aldostérone (< 1% des cas), et les localisations ectopiques de carcinome produisant l’aldostérone (< 0,1% des cas)35.
L’hyperaldostéronémie est responsable d’un excès de morbidité cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (AVC) et fibrillation atriale34!), indépendamment du niveau tensionnel30, d’où la nécessité de réaliser un diagnostic et une prise en charge précoce.

Physiopathologie

L’HAP est principalement d’origine sporadique36 28. Sa prévalence est estimée à 95%32 des cas. Toutefois, il existe à ce jour quatre formes familiales principales à transmission autosomique dominante36, représentant environ 1 à 5% des situation d’HAP32. Ces mutations ont été identifiées dans les formes sporadiques, permettant notamment d’éclairer la physiopathologie de l’adénome de Conn.

Les formes familiales d’hyperaldostéronisme primaire

L’hyperaldostéronisme familial de type 1 (FH1), également appelé « glucocorticoid remediable aldosteronism » (GRA) ou « hyperaldostéronisme suppressible par les glucocorticoïdes», a été décrit pour la première fois en 1966 par Sutherland37. Sa prévalence est inférieure à 1%, mais peut atteindre 3,1% dans certaines études pédiatriques36. Il s’agi d’une cause fréquente d’hypertension artérielle d’origine monogénique38. L’expression clinique est le plus souvent sévère et précoce avec une HTA apparaissant avant l’âge de 20 ans26. Des AVC avant l’âge de 40 ans26 sont fréquemment observés. L’anomalie moléculaire responsable de ce tableau phénotypique a pu être rattachée à la translocation du promoteur du gène de la 11-β-Hydroxylase (CYP11B1), sensible à l’ACTH, au niveau de la région codante du gène de l’aldostérone synthase (CYP11B2)36 (figure 14). Le gène chimérique CYP11B1/CYP11B2 qui en résulte induit l’expression de l’aldostérone synthase au sein de la zone fasciculée, aboutissant à la synthèse d’aldostérone et de stéroïdes hybrides (18-hydroxycortisol et 18-oxocortisol) sous la dépendance de l’ACTH. Le traitement consiste à réprimer l’expression de ce gène chimérique par l’administration de glucocorticoïdes39 (Dexaméthasone 0,125mg à 0,250mg par jour ou Prednisolone 2,5 à 5mg par jour36). Ce traitement permet en effet de réduire la sécrétion hypophysaire d’ACTH et consécutivement d’inhiber la biosynthèse d’aldostérone38.
La formation du gène chimérique résulte de la fusion des séquences régulatrices du gène CYP11B1 codant la 11-β-hydroxylase avec la région codante du gène CYP11B2 qui code l’aldostérone synthase. (D’après Zennaro M-C. et al, 2020).
L’hyperaldostéronisme familial de type 2 (FH2), décrit pour la première fois en 199137, se définit par la présence d’au moins deux cas d’HAP chez des apparentés au premier degré en l’absence du gène chimérique CYP11B1/CYP11B2. Il semble que le gène impliqué soit situé sur le chromosome 7p22, et correspondrait à CLCN237 40, qui code un canal chlore responsable d’un efflux de chlorure de la cellule favorisant donc la dépolarisation membranaire37.
L’hyperaldostéronisme familial de type 3 (FH3) se définit par la mutation « gain de fonction » du canal potassique GIRK4 ou Kir 3.436 codé par le gène KCNJ5, impliqué dans l’hyperpolarisation membranaire. Le canal mutant n’est plus sélectif aux ions potassium mais il conduit à un afflux intracellulaire constant de sodium, entraînant une dépolarisation membranaire, activant in fine la biosynthèse d’aldostérone. Le diagnostic est alors posé s’il existe une HTA sévère à un jeune âge couplé à un antécédent familial d’HAP, associé à la présence de concentrations élevées de 18-hydroxycortisol et 18-oxocortisol non freinables par la Dexaméthasone37.
L’hyperaldostéronisme familial de type 4 (FH4) est caractérisé par un HAP précoce, survenant dans l’enfance (généralement avant l’âge de 10 ans), associé à des troubles neurocognitifs, d’épilepsie ou même d’autisme. L’atteinte moléculaire en cause est une mutation gain de fonction du gène CACNA1H40, codant un canal calcique de type T voltage-dépendant responsable d’une augmentation du calcium intracellulaire.
Enfin, une forme rare d’hyperaldostéronisme associée à un syndrome neurologique sévère a été décrite : le syndrome PASNA36 (Primary aldosteronism with seizures and neurologic abnormalities). La mutation en cause concerne le gène CACNA1D40, codant un canal calcique de type L voltage-dépendant10.
Par ailleurs, des adénomes de Conn peuvent également s’intégrer de façon occasionnelle dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 136, secondaire à une mutation du gène MEN-1 codant la ménine.

Physiopathologie de l’hypersécrétion d’aldostérone

Les mutations somatiques

Il a été démontré au sein des APA, la présence de mutations somatiques dans des gènes régulant l’homéostasie ionique intracellulaire des cellules stéroïdogènes de la zone glomérulée. Des mutations somatiques de canaux ioniques situées à la surface des cellules productrices d’aldostérone ont en effet été retrouvées dans plus de 50%32, voire 88%10 des APA. Une étude récente a pu identifier 93,75%41 de mutations somatiques retrouvées parmi 49 patients caucasiens présentant un APA, avec une hétérogénéité de mutations au sein d’une même surrénale.
La première mutation a été identifiée en 2011, elle correspond au gène KCNJ542, codant un canal potassique Kir 3.4. Il s’agit ici de l’anomalie moléculaire la plus fréquente, estimée à 44%41 des cas. La sélectivité de ce canal ionique est ainsi affectée, favorisant un influx anormal de sodium, qui entraîne à son tour une dépolarisation membranaire.
Par ailleurs, des mutations des canaux calciques voltages dépendants responsables d’un influx de calcium ont été identifiées. La mutation du gène CACNA1D42, codant un canal calcique de type L, est globalement la seconde en fréquence34, retrouvée dans plus de 10%31 des cas, et même 27%41 dans une série plus récente. La mutation du gène CACNA1H42, codant quant à lui un canal calcique de type T, a également été rapportée.
Enfin, les mutations des pompes ioniques, impliquées dans le maintien du potentiel membranaire de repos, sont les moins fréquentes31. Elles concernent le gène ATP1A142, identifié récemment dans 13%41 des cas, codant pour la sous unité α1 de la pompe Na+/K+-ATPase ; tandis que les mutations du gène ATP2B342, qui code pour sa part un canal calcique ATPase de type 3 (PMCA3), sont retrouvées dans 10%30 35 41 des cas.
En résumé, ces mutations ont pour effet principal d’engendrer une dépolarisation de la cellule de la glomérulée, activant les voies calciques intracellulaires, ce qui favorise la transcriptiondu gène CYP11B2 codant l’aldostérone synthase.
La mutation du gène KCNJ5 affecte le canal potassique GIRK4, ce qui induit une entrée de sodium dans la cellule. Les altérations géniques activatrices des gènes CACNA1D et CACNA1H codant des canaux calciques voltage-dépendants favorisent l’influx calcique. La mutation du gène ATP1A1, qui concerne la pompe Na+/K+-ATPase, permet une entrée d’hydrogène dans la cellule. Enfin, la mutation inactivatrice du gène ATP2B3, codant une pompe calcique-ATPase dépendante, appelée PMCA3, induit une élévation de la concentration intra-cytoplasmique de calcium.
Tous ces évènements moléculaires favorisent une dépolarisation membranaire, permettant l’ouverture des canaux calciques membranaires voltages-dépendants, et activant ainsi les voies de signalisation calcique, ce qui favorise la transcription de CYP11B2. (D’après Fernandes-Rosa F-L. and al, 2020).

Les autres mécanismes : récepteurs illégitimes et systèmes paracrines

L’hypersécrétion d’aldostérone par les APA n’est pas la conséquence exclusive des mutations somatiques affectant la voie de signalisation calcique. Il est en effet également établi que certains récepteurs membranaires couplés aux protéines G, exprimés de façon anormale par les cellules stéroïdogènes, participent à l’hyperproduction d’aldostérone. Il s’agit de récepteurs hormonaux dit « illégitimes », tels que les récepteurs du GIP (Gastric inhibitory peptide), de la LH/hCG (Luteinizing hormone/Human chorionic gonadotropin), de la GnRH (Gonadotropin releasing hormone), des catécholamines, de la vasopressine, du glucagon, et de la TRH (Thyrotropin-releasing hormone)35. En outre, une surexpression du récepteur de l’ACTH (récepteur de la mélanocortine de type 2 ; MC2R) est fréquemment observée35 43.
Par ailleurs, certains signaux d’origine paracrine semblent participer à la physiopathologie de l’hyperaldostéronisme primaire (figure 18).

Table des matières

Introduction
1.! La glande surrénale
1.1.! Structure de la surrénale
1.2.! Physiologie de l’aldostérone
1.2.1.! Biosynthèse
1.2.2.! Régulation de la biosynthèse d’aldostérone
1.2.2.1.! Principaux régulateurs
1.2.2.1.1.! L’angiotensine I
1.2.2.1.2.! Le potassium
1.2.2.1.3.! L’ACTH
1.2.2.2.! Régulation paracrine : rôle du système nerveux
1.2.2.2.1.! Contrôle paracrine de la sécrétion d’aldostérone
1.2.2.2.2.! Implication du système nerveux
1.2.2.2.2.1.! Anatomie du système nerveux
1.2.2.2.2.2.! L’innervation du cortex surrénalien
1.2.2.2.2.3.! La substance P
1.2.3.! Mécanisme d’action de l’aldostérone
1.2.3.1.! Effets rénaux
1.2.3.2.! Effets extra-rénaux
2.! L’hyperaldostéronisme primaire
2.1.! Définition et épidémiologie
2.2.! Physiopathologie
2.2.1.! Les formes familiales d’hyperaldostéronisme primaire
2.2.2.! L’adénome producteur d’aldostérone (APA)
2.2.2.1.! Physiopathologie de l’hypersécrétion d’aldostérone
2.2.2.1.1.! Les mutations somatiques
2.2.2.1.2.! Les autres mécanismes : récepteurs illégitimes et systèmes paracrines
2.2.2.1.3.! Mastocytes/sérotonine
2.2.2.2.! Physiopathologie du développement tumoral
2.2.2.2.1.! Voies Sonic hedgehog et Wnt/β-caténine
2.2.2.2.2.! Les deux modèles physiopathologiques de la formation des APA (APCC et « two-hit »)!$*
2.3.! Diagnostic de l’hyperaldostéronisme primaire
2.3.1.! Indications du dépistage
2.3.2.! Critères biologiques
2.3.2.1.! Test de dépistage
2.3.2.2.! Confirmation du diagnostic
2.3.3.! Diagnostic étiologique – Imagerie topographique
2.3.4.! Diagnostic étiologique – Cathétérisme des veines surrénaliennes
2.3.5.! Anatomopathologie
2.4.! Conséquences de l’HAP
2.5.! Traitement
2.5.1.! Chirurgical
2.5.2.! Médical
2.5.3.! Comparaison des traitements
3.! Evolution de la sécrétion d’aldostérone après chirurgie d’un adénome de Conn! %&
3.1.! L’hypoaldostéronisme!
3.2.! Evolution de la sécrétion d’aldostérone après surrénalectomie unilatérale
Objectif de travail
Matériels et méthodes
2.! Population!
2. 1.! Critères d’inclusion
2. 2.! Critères de non inclusion
3.! Critères de jugement
3. 1.! Principal
3. 2.! Secondaires
4.! Etude des caractéristiques
5.! Techniques de dosage
5. 1.! L’aldostérone
5. 2.! La rénine
5. 3.! La kaliémie
6.! Ethique
7.! Analyses statistiques
Résultats
1.! Caractéristiques de la population
1. 1.! A l’Hôpital Européen Georges Pompido
1. 2.! Au CHU de Rouen
2.! Description des patients en hypoaldostéronisme-hyporéninisme post opératoire!*+
2. 1.! Caractéristiques cliniques
2. 2.! Caractéristiques biologiques
2. 3.! Caractéristiques morphologiques
2. 4.! Caractéristiques histologiques
2. 5.! Caractéristiques post chirurgicales
3.! Comparaison des deux groupes
3. 1.! Caractéristiques cliniques
3. 2.! Caractéristiques biologique
3. 3.! Caractéristiques morphologiques
3. 4.! Caractéristiques histologiques
3. 5.! Evolution post chirurgicales
Conclusion
Bibliographie

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