EVALUATION PRE THERAPEUTIQUE DE LA MALADIE HEPATIQUE

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Les particules du virus de l’hépatite B : Formes circulantes

Deux types de structures peuvent être observés (figure 1) :
– Des particules, dites subvirales, qui sont des enveloppes vides de forme sphérique ou filamenteuse. Le titre des particules subvirales dans le sérum des patients peut atteindre un niveau 10000 fois supérieur à celui des virus complets.
– Des particules virales complètes ou particules de DANE qui représentent le virion complet. Elles ont une forme sphérique et mesure de 42 à 47 nm de diamètre. Elle est composée d’une enveloppe formée d’une bicouche lipidique, d’une nucléocapside centrale de 27 nm de diamètre et d’une polymérase virale du VHB qui possède une activité de transcription inverse et une activité d’ADN-polymérase (Figure 2)

Le génome du VHB [19 ; 35]

Ce génome est un acide désoxyribonucléique (ADN), de 3200 paires de bases, circulaire, partiellement double brin et non fermé de manière covalente. Son organisation génétique est très compacte avec quatre cadres de lecture ouverts: ORF1 (polymérase), ORF2 (protéine S et antigénicité HBs), ORF3 (protéine C, Ag HBc et Ag HBe), ORF 4 (protéine X) (figure 3). Dans le noyau de l’hépatocyte, l’ADN viral est sous forme d’une molécule circulaire, fermée de façon covalente et super-enroulée (ccc DNA : covalently closed circular DNA ou ADNccc). Cette forme est à l’origine du portage chronique et des phénomènes de réactivation.

Les protéines virales du génome (figure3)

Les protéines de l’enveloppe : Elles sont composéesde la protéine majeure S ou petite protéine qui porte l’Ag HBs, de la protéine moyenne PréS2/S et de la grande protéine PréS1/PréS2/S.
Les protéines de capside : Elles sont composées de la protéine de capside qui est non soluble, située à l’intérieur de la particule virale et portant l’Ag HBc (non détectabledans le sang) et de la protéine portant l’Ag HBesoluble et détectable dans le sang. Lorsque par mutation, des codons d’arrêt modifient la région pré-C, il n’y a pas d’excrétion de l’Ag HBe dans le sérum.
Les protéines virales internes : composées de la polymérase virale et de la protéine X (probablement associée à la cancérogénèse liée au VHB).

Variabilité du génome

Le VHB est caractérisé par une hétérogénéité génomique générée par les erreurs de la transcriptase inverse virale due à un niveau de réplication très important et à la persistance du virus sous forme d’ADN superenroulé (ADNccc) dans le noyau des hépatocytes [54].
 Les Génotypes du VHB:
Le VHB est représenté par 10 génotypes différents désignés par les lettres de A à J : différents entre eux par au moins 8% du génome [48].La répartition des génotypes est ubiquitaire à travers le monde. Le génotype A est présent dans tous les continents et en Afrique, le génotype E prédomine. Les mouvements de populations, qui tendent à s’accroître, favorisent les mélanges de génotypes [52].
 Les sous-types du VHB:
L’AgHBs est doté de spécificités sérologiques qui permettent de définir les sous-types du virus. Le sous-type est défini par le déterminant « a » spécifique porté par tous les types d’AgHBs et 2 sous-groupes de déterminants: d/y et w/y [51]. Le déterminant antigénique spécifique de groupe « a » est associé à de nombreuses combinaisons de déterminants de sous-type : d, y, w et ret il existe 4 molécules différentes : adw, adr, ayw, ayr.
Au total 9 différents sous-types ont été identifiés : adw1, adw2, ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, adwyq-, adwyq+ et ayr[26].
 Mutations au cours des infections chroniques:
 Mutation pré C (variante HBe (-)):
La disparition de l’Ag HBe, associée à la séroconversion HBe, a longtemps été considérée comme témoin de l’arrêt de la réplication virale. Cependant cette disparition peut être associée à l’apparition de mutants du pré-core (A1896) et/ou promoteur du core du virus (T1762/T1764) dans le cadre de lecture des codons d’arrêt de traduction[15].La mutation la plus étudiée est la substitution de G par A au nucléotide 1896 de la région pré-core. Cette mutation transforme le codon 23 de TGG en un codon stop TAG entraînant un arrêt de lecture et l’absence de transcription et de traduction de l’Ag HBe[15].
Cette mutation permet au virus d’échapper à la défense immunitaire de l’organisme et serait associée à une plus grande sévérité de la maladie [58].
 Mutation Pré – S et S:
La cible de la réponse immunitaire humorale de l’hôte au VHB est la région hydrophile de l’AgHBs, entre les résidus des acides aminés 100 et 160. La mutation se fait habituellement par remplacement G par A au niveau de l’acide aminé 145. Des mutants « Ag HBs négatifs » ont été décrits avec des insertions ou délétions au niveau du gène Pré-S1 et Pré-S2 pouvant aboutir à une incapacité de synthèse de l’Ag HBs [15]. Ces mutations peuvent donc être responsables de sérologies faussement négatives et donc poser des problèmes diagnostiques.
 Mutation de l’ADN polymérase:
Des mutations dans le domaine catalytique de l’ADN polymérase ont été décrites en association avec l’administration d’analogues nucléotidiques.
Une mutation Met-552-ILE ou Met -552-Val a été décrite dans le motif conservé Tyr-Met-Asp-Asp’(YMDD) qui fait partie du site actif (domaine C) de la transcriptase inverse avec la lamivudine [2].

Réplication virale [18]

L’entrée du virus dans la cellule est possible grâce à un récepteur à la surface de la cellule. Les cellules cibles sont les hépatocytes mais aussi certaines cellules sanguines (lymphocytes). Le virus se lie à l’hépatocyte en utilisant les différentes protéines d’enveloppe (HBs, préS2 et/ou préS1) du virion d’où la fusion entre l’enveloppe virale et la paroi cellulaire ; le virus pénètre par endocytose entraînant la libération de la nucléocapside dans le cytoplasme.Après décapsidation, l’ADN du VHB pénètre dans le noyau grâce à des signaux de localisation nucléaire portés par l’Ag HBe. Le brin court S (+) complété par l’ADN asymétrique ouvert dans la particule devient double brin circulaire. On parle alors d’ADNccc (Covalently Closed Circular DNA) qui s’associe à des histones cellulaires pour former un « mini chromosome ». La transcription est initiée dans le noyau par une ARN polymérase II cellulaire qui à partir du brin L (-) de cet ADN superenroulé, produit un ARN pré-génomique de 3,5 kb et des ARN messagers subgénomiques de 2,4 ; 2,1 et 0,5 kb qui codent les protéines de capside, d’enveloppe préS2-S, préS1-préS2-S mais aussi P et X. Dans le cytoplasme, l’ARN pré-génomique et la polymérase virale sont incorporés dans les capsides néoformées, où le brin L (-) d-ADN est synthétisé par un processus de transcription inverse par l’ADN polymérase virale. Ce brin L (-) d’ADN sert de matrice pour la synthèse du brin court S (+) alors que l’activité RNase H de la polymérase dégrade l’ARN pré-génomique. Les nucléocapsides vont être envoyées vers le réticulum endoplasmique où elles vont acquérir leur enveloppe. Les particules virales infectieuses ainsi formées vont sortir de la cellule par bourgeonnement. Les protéines d’enveloppe produites en excès s’assemblent en particules sous forme de sphères et de bâtonnets vides. Dans le cytoplasme, l’ARN pré-génomique et la polymérase virale sont incorporés dans les capsides néoformées, où le brin L (-) d’ADN est synthétisé par un processus de transcription inverse par l’ADN polymérase virale. Ce brin L (-) d’ADN sert de matrice pour la synthèse du brin court S (+) alors que l’activité RNase H de la polymérase dégrade l’ARN pré-génomique. Les nucléocapsides vont être envoyées vers le réticulum endoplasmique où elles vont acquérir leur enveloppe. Les particules virales infectieuses ainsi formées vont sortir de la cellule par bourgeonnement. Les protéines d’enveloppe produites en excès s’assemblent en particules sous forme de sphères et de bâtonnets vides.

Prévalence

L’hépatite B chronique est une des affections les plus répandues dans le monde; environ un tiers de la population mondiale a des marqueurs sérologiques témoignant d’une infection passée ou en cours par le VHB. Le nombre de personnes souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) est estimé à 240 millions [57]. Sa répartition est très inégale. La prévalence varie de 0,1% à 20 % selon les zones géographiques. L’OMS distingue trois zones géographiques avec des modes de transmission et des niveaux de risques différents [57]. (Figure 6)

Zones de forte prévalence

Les zones de forte endémie sont celles dans lesquelles 8 à 20% de la population présente une infection chronique. Dans ces pays, le risque d’infection au cours de l’existence est supérieur à 60%. En Afrique subsaharienne, la prévalence du portage chronique varie de 8% à 26%
Le Sénégal est un pays de haute endémicité pour l’hépatite B avec une prévalence du portage chronique de l’Ag HBs estimé à 11% [39].

Zones de moyenne prévalence

Il s’agit des zones dans lesquelles les porteurs chroniques du VHB représentent 2 à 8% de la population. Le risque de contracter le VHB au cours de la vie, dans ces régions est de 20 à 60%.

Zones de faible prévalence

Ce sont les zones où la prévalence de l’hépatite B chronique est inférieure à 2%.Dans ces pays le risque d’infection à VHB est inférieur à 20%.

Mode de transmission

Quatre principaux modes de transmission du VHB sont classiquement décrits : transmission  parentérale, transmission sexuelle, transmission verticale, transmission horizontale.

Transmission parentérale [6]

La transfusion a été à l’origine de plusieurs cas de transmission du VHB dans de nombreux pays avant le dépistage systématique de l’Ag HBs. La réutilisation de matériel médical ou dentaire contaminé, la non-application de mesures de désinfection et de stérilisation appropriées pour les matériels et les surfaces environnantes ou encore un mauvais usage des flacons multidoses peuvent également entraîner la transmission du VHB. La toxicomanie intraveineuse, le tatouage ou le piercing sont des modes courants de transmission du VHB dans de nombreux pays.

Transmission sexuelle [4]

Cette transmission est importante chez les homosexuels mais il elle est également très fréquente par voie hétérosexuelle.

Transmission verticale [8]

Elle s’effectue essentiellement à partir de femmes porteuses chroniques du virus au moment de l’accouchement, par l’intermédiaire du sang maternel contaminé ou par les sécrétions cervicales et vaginales. La transmission en cours de grossesse est rare car le passage transplacentaire du virus est exceptionnel.
La transmission verticale est conditionnée par l’importance de la réplication du VHB chez la mère dont l’AgHBe est le témoin sérologique. Si la mère est infectée et porteuse d’AgHBe, le risque de transmission est proche de 100%. Si l’AgHBe est absent, ce risque est moindre (10 à 15%).

Transmission horizontale [41]

La transmission horizontale du VHB est importante étant donné le taux élevé du virus au niveau des plaies et de la salive chez un sujet infecté. Elle résulte le plus souvent du contact étroit des lésions cutanées ou des muqueuses avec du sang ou des sécrétions de plaies au cours des jeux d’enfants, ou de pratique de sports de combat. Le virus peut être transmis par contact avec la salive à la suite des morsures ou d’autres effractions cutanées. La transmission par la salive est également favorisée par les mauvaises conditions d’hygiène et la promiscuité. En effet, le VHB peut être transmis par des objets partagés tels que les brosses à dents ou des rasoirs où il peut être présent à forte concentration.

Histoire naturelle du VHB [25 ; 45]

L’histoire naturelle de l’hépatite B est déterminée par l’interaction entre la multiplication duvirus et la défense de l’organisme vis-à-vis de l’infection des cellules hépatiques. On distingue deux phases différentes dans la maladie:
1) La phase aiguë, asymptomatique dans 70% des cas, symptomatique dans 30% des cas et fulminante dans 1% des cas.
2) Lorsque l’Ag HBs persiste pendant plus de 6 mois dans le sérum, la personne infectée par le virus de l’hépatite B est considérée comme porteur chronique. Le risque de le devenir est de 90% pour un enfant infecté avant un an et de 5 à 10% pour un adulte. Au fil du temps, cette infection chronique va connaître différentes phases : (figure7)

PHYSIOPATHOLOGIE [44]

L’homme est le seul hôte naturel du virus. Le VHB pénètre par voie sanguine ou sexuelle et gagne le foie par voie sanguine. Etant peu cytolytique, c’est l’intensité variable du conflit entre ce virus et les défenses immunitaires qui détermine la gravité de l’infection et le polymorphisme clinique de l’hépatite B. Les défenses immunitaires mettent en jeu deux mécanismes :
Les lymphocytes T qui attaquent et détruisent les cellules malades, les lymphocytes B qui synthétisent les anticorps spécifiques neutralisant les virus circulants.
En effet, les épitopes viraux portés par une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I présents à la surface des hépatocytes seraient reconnus par les lymphocytes CD8 spécifiques entraînant la lyse cellulaire. Cette immunité est dirigée contre les antigènes de la protéine du core (AgHBc). Par contre,les protéines d’enveloppe éventuellement présentes à la surface de la cellule seraient plutôt la cible de l’ADCC (antibody dependant cellular cytotoxicity) médiée par les lymphocytes « Natural Killer ».
La neutralisation par les anticorps circulants des virions libérés et la destruction des cellules infectées permet d’éliminer le virus de l’organisme.
En cas de réponse immunitaire inadaptée et insuffisante une hépatite chronique peut s’installer. Si le système immunitaire réagit de façon excessive, une hépatite fulminante est observée.

FORMES CLINIQUES [44]

Hépatite B aigue

Forme ictérique commune

La durée d’incubation varie de 1 à 3 mois et elle est en moyenne de 10 semaines. Environ 80% des infections aiguës sont asymptomatiques et la fréquence des formes symptomatiques augmente avec l’âge.
Dans la forme classique, on observe une phase pré-ictérique durant 3 à 7 jours. Les manifestations les plus fréquentes sont un syndrome pseudo grippal associant fièvre ou fébricule, frissons, asthénie, anorexie, céphalées, myalgies et douleurs articulaires.
Dans la moitié des cas, le sujet se plaint de troubles digestifs souvent modérés. Chez un petit nombre de malades, on peut avoir un érythème maculo-papuleux ou une urticaire. C’est la classique triade de Caroli associant: Des céphalées associées à des arthralgies et une urticaire. L’ictère s’installe progressivement et va atteindre son maximum en 4 à 8 jours. Son intensité est variable d’un malade à l’autre. Les urines sont peu abondantes et foncées. Les selles sont normales ou décolorées. Le prurit est inconstant. Pendant la phase ictérique le patient est apyrétique. Les autres signes fonctionnels et généraux de la période pré ictérique persistent pendant une ou deux semaines, puis s’atténuent progressivement. Le foie est de taille normale ou légèrement augmenté dans la moitié des malades.
L’ictère décroît progressivement. Sa durée moyenne est de 2 à 6 semaines. L’appétit revient et l’asthénie disparait progressivement.
Au stade d’hépatite aiguë, l’activité des transaminases est constamment augmentée de 10 à 100 fois les valeurs normales. La cholestase est représentée par une bilirubine conjuguée augmentée dépassant rarement 200 mg/l avec des GGT et PAL modérément augmentées. L’échographie abdominale est normale ou peut retrouver une discrète augmentation du foie.
Chez 90 à 95% des adultes l’hépatite aiguë guérit sans séquelle en laissant une immunité protectrice.

Forme anictérique

On distingue des formes anictériques dans 70 à 80% des cas. La symptomatologie est directement liée à l’âge et l’infection est le plus souvent asymptomatique chez le jeune enfant. L’asthénie et les arthralgies sont au premier plan.

Formes cholestatiques

Elles sont marquées par une cholestase intense. Sur le plan biochimique la cholestase prédomine par rapport à la cytolyse. La régression de la cholestase peut-être très lente sur plusieurs semaines  voire 3 ou 4 mois.

Formes prolongées et formes à rechute

Dans certains cas, l’évolution peut se prolonger au-delà de la 6e semaine et durer 3 ou 4 mois pour finalement se faire vers la guérison complète. Deux situations sont possibles : une nouvelle infection par un autre virus (surinfection VHD) ou une rechute provoquée par VHB. Ces formes à rechute peuvent évoluer vers une guérison complète.

Hépatite fulminante et sub fulminante

Elle complique environ 1% des hépatites aiguës B symptomatiques. Elle est définie par l’apparition d’une encéphalopathie hépatique associée à une diminution du TP < 50% survenant dans les 15 premiers jours suivant l’apparition de l’ictère ou jusqu’à 3 mois pour les hépatites sub fulminantes. La nécrose hépatique aiguë massive s’accompagne d’un ictère à bilirubine conjuguée, d’une atrophie hépatique et d’une augmentation importante des transaminases .La mortalité globale en l’absence de transplantation hépatique est d’environ 80 %. En cas d’évolution spontanément favorable, le passage à la chronicité est exceptionnel.

Formes avec manifestations extra-hépatiques

Une pleurésie ou une péricardite peuvent survenir à la période initiale de la maladie parfois même pendant la période pré-ictérique. Une polyradiculonévrite ou plus rarement une mononévrite peuvent survenir avant ou pendant l’ictère. Certaines formes anictériques s’accompagnent de complexes immuns circulants (complexes d’Ag HBs, d’Ag HBe, d’Ac anti-HBs et d’Ac anti-HBe) qui peuvent être à l’origine d’une périartérite noueuse, de glomérulopathies ou d’une cryoglobulinémie mixte.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL SUR L’HEPATITE B
I. HISTORIQUE
II. LES HEPADNAVIRIDAE
II.1. Taxonomie
II.2. Les particules du virus de l’hépatite B : Formes circulantes
II.3. Le génome du VHB
II.3.1. Les protéines virales du génome (figure3)
II.3.2. Variabilité du génome
II.4. Réplication virale
III. EPIDEMIOLOGIE
III.1. Prévalence
III.1.1. Zones de forte prévalence
III.1.2. Zones de moyenne prévalence
III.1.3. Zones de faible prévalence
III.2. Mode de transmission
III.2.1. Transmission parentérale
III.2.2. Transmission sexuelle
III.2.3. Transmission verticale
III.2.4. Transmission horizontale
III.3. Histoire naturelle du VHB
IV. PHYSIOPATHOLOGIE
V. FORMES CLINIQUES
V.1. Hépatite B aigue
V.1.1. Forme ictérique commune
V.1.2. Forme anictérique
V.1.3. Formes cholestatiques
V.1.4. Formes prolongées et formes à rechute
V.1.5. Hépatite fulminante et sub fulminante
V.1.6. Formes avec manifestations extra-hépatiques
V.2. Hépatite B chronique
V.3. Formes selon le terrain
V.3.1. Forme du nouveau-né
V.3.2. VHB et grossesse
V.3.3. Forme de l’immunodéprimé
V.4. Les co-infections
V.4.1. Co-infection VHB-VHD
V.4.2. Co-infection VHB-VHC
V.4.3. Co-infection VHB-VIH
V.5. Les formes compliquées
V.5.1. La cirrhose du foie
V.5.2. Le carcinome hépatocellulaire
VI. DIAGNOSTIC DE L’HEPATITE B AU LABORATOIRE
VI.1. Diagnostic Direct
VI.2. Diagnostic indirect
VI.3. Cinétique des anticorps
VI.3.1. Au cours d’une hépatite B aiguë d’évolution favorable
VI.3.2. Au cours d’une hépatiteB chronique
VII. EVALUATION PRE THERAPEUTIQUE DE LA MALADIE HEPATIQUE
VIII. TRAITEMENT
VIII.1. TRAITEMENT CURATIF
VIII.1.1. Buts
VIII.1.2. Moyens
VIII.1.2.1. Moyens Médicamenteux
VIII.1.2.2. La transplantation d’organe
VIII.1.3. Indications
VIII.1.4. Stratégie thérapeutique
VIII.2. Traitement préventif
VIII.2.1. Les Mesures préventives générales
VIII.2.2. La vaccination
VIII.2.3. L’immunisation passive par des immunoglobulines spécifiques anti-HBs
VIII.2.4. Prévention transmission mère-enfant
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL METHODOLOGIE
I. CONTEXTE D’ETUDE
II. TYPE ET PERIODE D’ETUDE
III. POPULATION D’ETUDE
III.1. Critères d’inclusion
III.2. Critères de non inclusion
IV. RECUEIL DE DONNEES
IV.1. Sources de données
IV.2. Données recueillies
V. SAISIE ET ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES
V.1. Description des variables
V.2. Comparaison des proportions
VI. ASPECTS ETHIQUES
VII. RESULTATS
VII.1. Diagramme de flux du contingent de militaires sénégalais envoyés au Darfour en 2014
VII.2. Répartition de la population d’étude selon le corps d’appartenance
VII.3. Caractéristiques de la population d’étude
VII.4. Prévalence de l’AgHBs
VII.5. Facteurs associés au portage de l’AgHBs
DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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