Evaluation globale pré-thérapeutique du risque toxique

THESE DOCTEUR EN MEDECINE

Risque toxique : définition, description et conséquences

La prescription d’un traitement anti-tumoral s’inscrit dans un processus de soins qui comprend des points de vérification permettant d’évaluer les besoins et d’améliorer la sécurité en réduisant les risques de toxicité. Face à l’émergence d’une population de plus en plus âgée, polymédiquée, avec de multiples co-morbidités, cette évaluation préalable à la prescription d’un cytotoxique devient de plus en plus complexe. Les risques liés à la mise en route d’un traitement anti-tumoral sont multiples et doivent être appréhendés dans une prise en charge globale de la maladie cancéreuse et du patient.
Les traitements anti-tumoraux systémiques comprennent la chimiothérapie cytotoxique classique et les thérapies ciblées : hormonothérapie, immunothérapie, anticorps monoclonal, et inhibiteur de tyrosine kinase. La majorité de ces médicaments ont un index thérapeutique étroit, ce qui nécessite avant toute prescription, une réflexion approfondie afin d’en apprécier la toxicité potentielle. On peut définir « le risque toxique » comme le risque de survenue d’un effet secondaire grave du traitement prescrit à la dose recommandée. Cette complication du traitement résulte le plus souvent d’un effet cytotoxique sur les tissus sains du fait de la spécificité imparfaite du médicament pour les tissus cancéreux. Le risque toxique des médicaments anti-cancéreux peut avoir de lourdes conséquences : – pour le patient : mise en jeu du pronostic vital, retard dans le programme thérapeutique et donc risque d’échec du traitement, altération de la qualité de vie – pour l’organisation des soins : prise en charge en urgence par des équipes non spécialisées mises en difficulté par l’interprétation du pronostic des patients cancéreux (par exemple : admission en service de réanimation non indiquée), consommations de ressources (1) (temps médical, hospitalisations, transfusions).

Evaluation globale pré-thérapeutique du risque toxique

L’évaluation du risque toxique a donc pour objectif d’anticiper les complications graves potentielles qui pourraient survenir à la dose recommandée du médicament et ainsi de prendre les mesures adéquates pour l’éviter : – adaptation du traitement cytotoxique : choix des produits, diminution de la dose, abstention, modification du rythme d’administration – mesures de « support » : facteurs de croissance, renutrition, soutien psychologique – modalités de la surveillance : fréquence des consultations, intervention de soignants à domicile – lieu de vie : hôpital, soins de suite et de réadaptation (SSR). L’évaluation pré-thérapeutique du patient est clinico-biologique. On peut distinguer plusieurs niveaux de recherche : – facteurs modifiant la pharmacocinétique du médicament : risque de surexposition au médicament – facteurs pouvant augmenter la toxicité sur un organe donné : risque d’hypersensibilité tissulaire à un niveau d’exposition donné.
– facteurs pouvant majorer le risque veineux thrombo-embolique – le risque d’interaction médicamenteuse – facteurs en lien avec une moindre capacité d’adaptation au stress médicamenteux (vulnérabilité psycho-sociale, fragilité). Dans un premier temps, on doit s’enquérir de connaître la pharmacologie des médicaments utilisés et rechercher les facteurs qui peuvent en modifier l’exposition. Le tableau I résume les possibles facteurs de variabilité en fonction des différentes étapes de pharmacocinétique.

Distribution Liaison aux protéines plasmatiques (albuminémie), composition corporelle (obésité, sarcopénie modifient le volume de distribution) Métabolisme Dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, polymorphismes génétiques des enzymes de biotransformation Elimination Age, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, 3ème secteur, polymorphismes génétiques des enzymes du catabolisme.

Parmi les facteurs cliniques qui peuvent influencer la tolérance du traitement, on peut citer : -­‐ l’état général (score OMS ou perfomans status) (2)(3)(4) -­‐ la présence de comorbidités (type, sévérité et nombre) -­‐ le niveau de dépendance (autonomie) (5) -­‐ l’état nutritionnel et inflammatoire (6)(7) -­‐ l’immunodépression (lymphopénie).

Données actuelles de la littérature

Les travaux cherchant à mettre au point des outils de prédiction de la toxicité sont peu nombreux. Pour l’évaluation du risque chez les sujets âgés, deux équipes très impliquées en oncogériatrie, ont chacune mis au point un score associé au risque de toxicité sous chimiothérapie. Hurria et al ont développé un score pronostique des toxicités grade 3 à 5 à partir d’une cohorte de 500 patients âgés de 65 ans et plus, traités par chimiothérapie pour tous types de cancers, toutes lignes confondues. Leur score contient 11 variables à la fois cliniques et biologiques et des paramètres gériatriques (Annexe 1) ; et permet de classer le risque de toxicité sévère en 3 groupes : faible risque (30%), risque moyen (50%) et risque élevé (83%) (9). Le score n’a pas encore été validé sur une cohorte indépendante. Extermann et al ont publié en 2012 le CRASH score (Annexe 2), développé à partir d’une cohorte de 331 patients âgés de 70 ans et plus recevant une chimiothérapie, puis validé grâce à une 2ème cohorte indépendante de 187 patients (10). Le score contient 2 parties : un sous-score pronostique de la toxicité hématologique grade 4 et un sous-score pronostique de la toxicité non hématologique de grade 3 et 4, chacun contenant 3 items et pondérés par le risque inhérent à la chimiothérapie selon le score MAX2 déjà publié par les mêmes auteurs. On peut utiliser séparément chaque sous-score ou bien utiliser le score combiné. Ces deux scores semblent prometteurs et demanderaient à être testés dans des essais comparatifs afin de valider leurs valeurs prédictives. Enfin, un score de risque de la neutropénie fébrile a été publié par la MASCC (11). Il a été validé dans plusieurs cohortes (12)(13). Il est simple d’utilisation et permet en pratique courante d’identifier les patients avec une neutropénie fébrile à bas risque de complications (score ≥ 21) qui peuvent alors être traités en ambulatoire.

Objectifs

A l’heure actuelle, il n’y a pas en France ni dans le monde de recommandations concernant l’évaluation globale du risque toxique chez un patient atteint de cancer avant le début d’une chimiothérapie ou d’une thérapie moléculaire ciblée quel que soit son âge. En 2012, cela concernait 274 000 patients (âge médian : 64 ans) pour les seuls traitements de chimiothérapie (14). Nous souhaitions donc savoir comment le risque toxique est évalué par les oncologues en pratique courante avant la prescription d’un traitement anti-tumoral. L’objectif primaire de cette étude descriptive est de réaliser un état des lieux des pratiques concernant l’évaluation pré-thérapeutique des patients. Les objectifs secondaires sont l’évaluation de l’impact décisionnel de cette démarche d’analyse des risques et les conséquences en terme d’organisation de service.

Table des matières

INTRODUCTION
1- Risque toxique : définition, description et conséquences
2- Evaluation globale pré-thérapeutique du risque toxique
3- Données actuelles de la littérature
4- Objectifs
MATERIELS ET METHODES
1- Population cible du questionnaire
2- Période de recueil
3- Construction du questionnaire
4- Méthodes de recueil
5- Statistiques
RESULTATS
1- Taux de participation
2- Caractéristiques de la population cible
3- Evaluation du risque toxique
4- Evaluation du risque d’interactions médicamenteuses
5- Cas particulier de l’évaluation chez les sujets âgés
6- Conséquences et impact décisionnel de l’analyse des risques
7- Organisation des services autour de l’évaluation des risques
8- Commentaires libres
9- Liens entre les variables socio-professionnelles et les réponses au questionnaire
a. Liens entre âge et réponses au questionnaire
b. Liens entre sexe et réponses au questionnaire
c. Liens entre région d’exercice et les réponses
d. Liens entre lieu (structure) d’exercice et les réponses
e. Liens entre spécialités et les réponses
f. Liens entre la possession d’un diplôme complémentaire et les réponses
g. Liens entre les champs de la cancérologie traités et les réponses
DISCUSSION
1- Représentativité et taille de l’échantillon
2- Limites du questionnaire
3- Analyse des résultats
a. La dénutrition comme facteur de risque de toxicité
b. L’oncogériatrie
c. Le contexte de vie des patients (état psycho-social)
d. L’interdisciplinarité
CONCLUSION – PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

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