Soutenance mémoire
Définition et physiopathologie
L’amylose est une maladie rare pouvant toucher un très grand nombre d’organes tels que le cerveau, le cœur, les vaisseaux, les poumons, l’appareil digestif, ou l’appareil génitourinaire. Elle est définie par une accumulation extracellulaire de protéines fibrillaires insolubles, se déposant dans les tissus et entravant leur fonctionnement. Elle résulte de la capacité de certaines protéines à adopter une structure tertiaire instable entrainant leur polymérisation en fibrilles insolubles puis leur accumulation dans l’espace interstitiel des différents tissus de l’organisme (1). Les formes multi-systémiques sont les plus fréquentes, tandis que les formes localisées sont possibles mais plus rares. Les manifestations cliniques et radiologiques sont très variées et le plus souvent non spécifiques, entrainant un retard diagnostique. Le contexte est le plus souvent évocateur : gammapathie monoclonale ou maladie inflammatoire chronique, orientant vers un type d’amylose bien précis.
Différents types d’amylose
Husby et al en 1990 ont proposé une classification des différents types d’amylose basée sur la nature de la protéine fibrillaire, le caractère sauvage ou muté de la protéine précurseur, et la forme clinique systémique ou localisée avec les différents organes cibles . Les formes les plus fréquentes sont l’amylose de type AL, l’amylose AA, l’amylose à transthyrétine mutée ou sauvage.
– L’amylose AL, qui représente la majeure partie des atteintes cardiaques d’amylose, se caractérise par une production en excès et un dépôt de chaînes légères monoclonales de type lambda ou kappa ; les patients atteints par ce type d’amylose sont le plus souvent caucasiens et ont un âge moyen de 60 ans ; elle est la manifestation, la plupart du temps, d’une gammapathie monoclonale ou d’un myélome.
– Les amyloses à transthyrétine :
Cette protéine TTR est synthétisée par le foie sous forme de monomères s’assemblant ensuite en tétramères dont le rôle principal est celui de transporteur de protéines dans la circulation sanguine. L’amylose à transthyrétine (TTR) se divise en deux groupes : l’amylose à transthyrétine dite sénile avec précurseur transthyrétine non mutée sauvage (ATTR wt), et l’amylose à transthyrétine héréditaire de forme familiale, dans laquelle la transthyrétine est mutée (ATTRm). Au sein de cette seconde entité à transmission autosomique dominante, plus de 100 mutations pathogènes du gène codant pour la TTR ont été identifiées, la plus fréquente serait la mutation Val30Met et serait principalement présente chez les patients d’origine portugaise ; la mutation Val122IIe toucherait principalement le myocarde (2,3).
– L’amylose AA, anciennement connue sous le nom d’amylose secondaire, se rencontre principalement dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les infections chroniques comme la tuberculose ou l’ostéomyélite, ou la fièvre méditerranéenne familiale. Elle touche principalement les reins ; l’atteinte cardiaque est rare, avec des manifestations cardiaques seulement dans 2% des cas .
Présentation clinique
Un retard diagnostique est fréquent car les signes cliniques sont peu spécifiques, surtout au début de la maladie. Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont la dyspnée et l’asthénie. Les organes les plus touchés par les dépôts amyloïdes sont le rein, le cœur et le système nerveux périphérique. L’atteinte rénale se manifeste par un syndrome néphrotique avec une protéinurie massive et une chute du débit de filtration glomérulaire ; la taille des reins est fréquemment augmentée (1). L’atteinte cardiaque se rencontre plus fréquemment dans l’amylose de type AL ou l’amylose à transthyrétine (héréditaire ou sénile). Les dépôts amyloïdes au sein du myocarde sont responsables d’une cardiomyopathie restrictive. Une insuffisance cardiaque sévère est présente dans la moitié des cas au diagnostic. Les patients présentent une dyspnée, des œdèmes des lombes et des membres inférieurs, ainsi qu’une asthénie. Des troubles du rythme et des troubles de la conduction sont fréquents. Enfin, l’infiltration amyloïde peut également toucher le réseau coronaire entrainant des phénomènes d’ischémie myocardique (1,6). D’autres symptômes tels que l’hypotension orthostatique ont été rapportés. Des signes cliniques attestant d’une atteinte systémique peuvent être présents, notamment en rapport avec une infiltration des tissus mous, comme une macroglossie, des ecchymoses péri-orbitaires ou un syndrome du canal carpien par exemple. Le pronostic de l’atteinte cardiaque rapporté dans les études est sombre, avec une médiane de survie de 6 mois en cas d’insuffisance cardiaque.
Les grandes lignes du traitement
Les options thérapeutiques sont différentes selon le type d’amylose et requièrent une prise en charge multidisciplinaire entre hématologues, internistes et cardiologues. En ce qui concerne l’amylose AL il existe deux axes de traitement. Des chimiothérapies supprimant la production des protéines précurseurs des fibrilles (2) : Melphalan et Dexamethasone ou une combinaison de Vincristine, Cyclophosphamide et Adriamycine. L’association Thalidomide-Dexaméthasone est également une option possible. Enfin une autogreffe de cellules souches en association à de fortes doses de Melphalan est usuellement rapportée dans la littérature, mais contre indiquée chez les patients avec une atteinte cardiaque sévère. Des traitements symptomatiques basés sur les diurétiques et la restriction hydrosodée peuvent être utilisés ; à noter que les inhibiteurs calciques et les digitaliques sont non recommandés du fait de leur capacité à s’accumuler et à se lier aux fibrilles d’amylose. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont souvent peu tolérés, pouvant entrainer une chute sévère de la tension artérielle (12). Enfin les transplantations d’organes défaillants tels que les reins ou le cœur sont rapportées en parallèle de chimiothérapies séquentielles et d’autogreffes de cellules souches (13,14). L’évaluation de la réponse au traitement se fait d’une part d’un point de vue hématologique et d’autre part d’un point de vue cardiologique. Une réponse hématologique partielle est définie par une réduction de 50% du taux de chaînes légères circulantes, une réponse satisfaisante requiert un taux de chaînes légères circulantes < 40mg/l, et une réponse hématologique complète est définie par un ratio de chaînes légères circulantes normal et une immunofixation sérique et urinaire négative (15,16). D’un point de vue cardiologique, une réduction de 30% du taux de NT-pro BNP par rapport au taux de base définit une réponse : elle est associée à une amélioration fonctionnelle et à un bénéfice en terme de survie .
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Table des matières
Introduction
Partie I : Introduction
1. Définition et physiopathologie
2. Différents types d’amylose
3. Présentation clinique
4. Anatomopathologie
5. Les grandes lignes du traitement
6. Place de l’IRM dans le diagnostic de l’atteinte cardiaque de l’amylose
6.1. Données morphologiques
6.2. Données fonctionnelles
6.3. Ti scouting et temps d’inversion du myocarde
6.4. Rehaussements tardifs
6.5. Cartographies T1, T2
6.5.1. Cartographie T1
6.5.2. Cartographie T2
6.5.3. Post traitement des cartographies T1 et T2
7. Bibliographie
Partie II : Article
Introduction
Méthodes
Population d’étude
Protocole IRM cardiaque
Analyse de l’IRM cardiaque
Analyse statistique
Résultats
Caractéristiques des patients
Analyse fonctionnelle
Cartographie T1
Cartographie T2
Concordance entre rehaussements tardifs et cartographies T1 et T2
Corrélations structurelles et fonctionnelles
Cartographies T1 et T2 hépatique
Cartographies T1 et T2 splénique
Discussion
Limites de l’étude
Perspectives
Conclusion
Bibliographie
