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Charge des maladies véhiculées par les rongeurs
A côté de leurs activités nuisibles et dévastatrices envers l‘agriculture, les rongeurs sont responsables de la dispersion de plusieurs agents pathogènes pouvant parfois être à l‘origine d‘épidémies. Les maladies zoonotiques véhiculées par les rongeurs sont nombreuses, et diffèrent généralement par leur mode de transmission. Certaines zoonoses associées aux rongeurs sont transmises par des insectes vecteurs. Ainsi, la peste, causée par la bactérie Yersinia pestis, est principalement une maladie des rongeurs, mais transmise accidentellement à l‘homme par piqûre d‘une puce infectée (Chanteau et al., 1998 ; Eisen & Gage, 2012 ; Andrianaivoarimanana et al., 2013). Le typhus murin fait également partie de ces zoonoses à transmission vectorielle (Azad, 1990 ; Azad et al., 1997 ; Eisen & Gage, 2012). D‘autres infections zoonotiques, comme la leptospirose causée par des bactéries spirochètes du genre Leptospira, sont transmises par l‘environnement via les urines d‘animaux contaminant l‘eau et le sol (Bharti et al., 2003 ; Hartskeerl et al., 2011 ; Desvars, 2012 ; Chikeka & Dumler, 2015). Certaines zoonoses d‘origine virale sont également associées aux rongeurs : tel est le cas des fièvres hémorragiques à Hantavirus, dont la transmission se fait par l‘inhalation d‘aérosols d‘excrétas ou de sécrétions de rongeurs contaminés (Wong et al., 1989 ; Jonsson et al., 2010 ; Vaheri et al., 2011 ; Reynes, 2013; Svoboda et al., 2014). Les rongeurs servent aussi de réservoirs du virus de l‘encéphalite à tique qui est surtout rencontré en Europe (Tissot-Dupont, 1998 ; S.-Y. Kim et al., 2008 ; Knap et al., 2012 ; Estrada-Peña & De La Fuente, 2014). En Afrique, et principalement en Afrique sub-saharienne, de nombreuses maladies véhiculées par les rongeurs sont à l‘origine de morbidité, de mortalité, de pertes économiques et de souffrances humaines. Parmi ces infections, la peste reste endémique dans plusieurs pays d‘Afrique. Entre 2010 à 2015, 3248 cas humains de peste ont été rapportés dans le monde, avec 18% de taux de létalité. Plus de 95% de ces cas ont été déclarés dans les pays africains (Bertherat, 2016). En plus de la peste, d‘autres infections et maladies humaines, admettant les rongeurs comme réservoirs expliquent une grande partie de la morbidité et de la mortalité en Afrique. Ces infections peuvent être d‘origine virale, telles la fièvre hémorragique de CriméeCongo, la fièvre de Lassa et la fièvre de la Vallée du Rift. Les infections bactériennes véhiculées par les rongeurs en Afrique sont principalement la brucellose, la leptospirose, la fièvre récurrente à tique, la tularémie, et diverses rickettsioses comme le typhus murin. L‘infection parasitaire transmissible des rongeurs à l‘homme est dominée en Afrique par la schistosomiase.
Epidémiologie des zoonoses véhiculées par les rongeurs
Les données sur l‘épidémiologie et l‘écologie des zoonoses véhiculées par les rongeurs sont très variables selon l‘infection et le pays. La peste est actuellement endémique dans quelques pays, surtout en Afrique sub-saharienne, y compris Madagascar. Toutefois, des foyers naturels sont encore recensés selon la distribution des réservoirs qui sont principalement des rongeurs. L‘infection est très sévère chez l‘homme et elle présente un taux de mortalité élevé, surtout si elle n‘est pas diagnostiquée et traitée à temps. Le taux de mortalité varie selon les différentes formes cliniques de la maladie : pour la peste bubonique, ce taux va de 5% en Tanzanie (Davis et al., 2006) jusqu‘à 23% à Madagascar. Par contre, celui-ci varie de 23% en Tanzanie à 61% à Madagascar pour la forme pulmonaire (Davis et al., 2006; Migliani et al., 2006). La maladie connait une saisonnalité annuelle qui coïncide avec la saison chaude et pluvieuse, probablement en rapport avec les conditions de l‘environnement tels que la température, ou encore l‘activité de la population (Kilonzo et al., 1992 ; Davis et al., 2006 ; Migliani et al., 2006 ; Kreppel et al., 2014). Les épidémies de peste sont souvent liées à la circulation de la bactérie responsable chez les rongeurs qui en sont les réservoirs. De tels résultats ont été rapportés lors d‘une épidémie ayant impliqué 14 cas humains de peste à Moramanga en 2015 avec 22% (N=100) de rongeurs positifs en antigène de Y. pestis (Ramasindrazana et al., 2017). La même observation a été faite lors d‘une investigation d‘une épidémie de peste à Lushoto en Tanzanie en 1980 lorsque respectivement 13,3%, 8,3% et 3,3% (N=36) des rongeurs capturés ont été positifs à Yersinia pestis par observation de frottis sanguin, par recherche de l‘antigène F1, et par recherche d‘anticorps spécifiques (Kilonzo & Mhina, 1982). Le contact étroit entre les rongeurs péridomestiques et l‘homme représente ainsi un risque important pour la santé humaine. Ce contact est aussi influencé par le comportement humain qui, par diverses activités sur l‘occupation du sol, entraine un accroissement de l‘exposition aux rongeurs et à leurs puces. En Tanzanie, des épidémies de peste ont été rapportées dans 3 villages dans le district de Lushoto entre Juin 1980 et Août 1988. La maladie a été confinée dans ces villages du fait de l‘abondance des rongeurs suite à la déforestation intensive plutôt localisée ainsi qu‘aux activités liées à l‘agriculture, favorisant ainsi l‘accumulation de ces animaux et de leurs puces (Kilonzo et al., 1992). La communauté de réservoirs a longtemps été documentée comme ayant un impact sur la dynamique des zoonoses véhiculées par les rongeurs. Depuis quelques décennies, les espèces introduites et invasives de rongeurs sont souvent plus abondantes que les espèces autochtones dans plusieurs pays du monde. Tel est le cas par exemple de Rattus rattus à Madagascar qui a su coloniser tous les types d‘habitat (Duplantier & Rakotondravony, 1999), ainsi que de Rattus exulans à Taiwan (Kuo et al., 2011). Cette situation peut entrainer un taux de transmission élevé entre les populations de réservoirs, et ce par la notion d‘effet d‘amplification. De plus, la communauté péridomestique de petits mammifères peut être formée non seulement de rongeurs, mais également d‘insectivores ou d‘autres espèces invasives. A titre d‘exemples, la musaraigne insectivore Suncus murinus fait partie de cette communauté à Madagascar (Duplantier & Rakotondravony, 1999). Tous ces changements dans la communauté péridomestique, et donc au niveau de la biodiversité, pourront avoir des conséquences majeures sur la dynamique des zoonoses véhiculées par les rongeurs. Contrairement à l‘effet d‘amplification, ces changements pourraient dans un autre sens avoir un effet de dilution, diverses communautés écologiques limitant la propagation de la maladie selon plusieurs mécanismes (Keesing et al., 2006, 2010 ; Civitello et al., 2015). Ces mécanismes peuvent impliquer une réduction de la probabilité de transmission de la maladie de l‘hôte infecté au vecteur, soit par une réduction du taux de rencontre entre l‘hôte et le vecteur infecté, soit par une réduction du nombre d‘hôtes susceptibles, soit par une réduction de la densité de vecteurs infectés, ou encore par une guérison plus rapide parmi les hôtes infectés (Swaddle & Calos, 2008). Ainsi, pour une zoonose pouvant infecter l‘homme, l‘existence d‘une communauté très diversifiée d‘hôtes faiblement compétents autour d‘un réservoir diminue généralement le risque pour la santé humaine. Par contre, le déclin de la biodiversité pourrait accroitre les maladies chez l‘homme. Tous ces faits soulignent l‘importance médicale des zoonoses véhiculées par les rongeurs, et mettent ainsi en exergue le risque représenté par ces petits mammifères pour la santé humaine.
Les arthropodes vecteurs et/ou réservoirs
Les arthropodes sont d‘importants vecteurs de différents agents pathogènes dont des bactéries, des virus et des protozoaires responsables de plusieurs infections tant chez l‘homme que chez les animaux. Les tiques sont les principaux insectes impliqués dans le cycle des infections rickettsiennes. Toutefois, quelques espèces appartenant au genre Rickettsia sont également associées aux puces, aux poux et aux acariens. Les tiques dures, appartenant à l‘ordre des Ixodidae, peuvent jouer le rôle de vecteurs, de réservoirs, et/ou d‘amplificateurs de Rickettsies SFGR (Parola et al., 2005a, 2005b). L‘homme est accidentellement infecté suite à une piqûre de tique. L‘écologie des arthropodes vecteurs est importante dans l‘épidémiologie des infections rickettsiennes. Par exemple, les tiques du genre Dermacentor sont connues pour piquer l‘homme dans son cuir chevelu. Par conséquent, les escarres d‘inoculation lors des infections à Rickettsia slovaca en Europe sont surtout localisées dans le cuir chevelu (Raoult et al., 2002). De même, les vecteurs de R. rickettsii aux Etats-Unis (Dermacentor variabilis et Dermacentor andersoni) ainsi qu‘en Europe (Rhipicephalus sanguineus), sont très actifs vers la fin du printemps et durant l‘été. Ainsi, le pic des cas de fièvre boutonneuse des Montagnes Rocheuses coïncide avec cette période d‘activité de ces tiques vectrices (Walker & Ismail, 2008). D‘ailleurs, un modèle expérimental mené sur la tique de chiens Rh. sanguineus a bien démontré que l‘élévation de la température entraine une augmentation significative de l‘agressivité des stades larvaires et nymphales de cette tique, et donc leur affinité à piquer des hôtes vertébrés, y compris l‘homme (Parola et al., 2008). Par ailleurs, les tiques du genre Amblyomma, connues pour être les vecteurs de R. africae, émergent de leur habitat et attaquent activement les animaux et l‘homme lorsque ceux-ci pénètrent dans leur biotope. Ces tiques attaquent également les hôtes en nombre élevé. Ainsi, les cas de fièvre africaine à tique se produisent souvent parmi les personnes ayant eu une activité dans les brousses (comme le safari), et ces individus peuvent souffrir de la piqûre de plusieurs tiques à la fois (Jensenius et al., 2003). Toujours à propos de l‘écologie des arthropodes vecteurs, les tiques sont connues pour se nourrir une seule fois dans chaque stage de leur cycle de vie. Ainsi, la transmission transstadiale, c‘est-à-dire le passage des bactéries d‘un stage à un autre (de la larve au stade nymphal par exemple), est indispensable pour la tique pour l‘acquisition de la compétence vectorielle. Une Rickettsie acquise lors d‘un repas sanguin sur un animal rickettsémique ne peut donc être transmise à un autre hôte qu‘après la mue de la tique à son prochain stade de développement. Comme les Rickettsies peuvent être transmises de manière transstadiale et transovarienne chez les tiques, ces arthropodes sont également des réservoirs de ces bactéries. Ainsi, la distribution des infections causées par ces pathogènes est identique à celle des hôtes de ces tiques vectrices (Parola et al., 2005a). La transmission transovarienne chez les tiques a été démontrée pour quelques espèces de Rickettsies SFGR : Rickettsia africae, R.slovaca, Rickettsia sibirica, R. rickettsii, Rickettsia parkeri et Rickettsia helvetica. Il est important de noter les différences remarquables sur l‘écologie des arthropodes vecteurs de rickettsioses. En effet, à côté des Rickettsies transmises par les tiques, quelques espèces du genre Rickettsia sont également transmises par les puces, les poux et les acariens. Ainsi, il est connu que seul le stade larvaire sur les 7 stades de développement des acariens est parasitaire, et peut donc transmettre l‘agent étiologique du typhus des broussailles. La spécificité d‘hôte est également un autre facteur. En effet, certaines tiques ont une préférence d‘hôte assez précise, et sont retrouvées sur des mammifères bien définis. La tique Rh. sanguineus, par exemple, préfère principalement les chiens comme hôte vertébré. Celle-ci pique rarement l‘homme, et la plupart des cas sont observés lorsque le chien est absent. Les puces, par contre, ont un spectre d‘hôte assez large. Contrairement aux tiques, les puces peuvent se nourrir plusieurs fois sur un ou des hôtes à différents stades de leur cycle de vie. Toutefois, elles sont principalement retrouvées en nombre abondant chez les mammifères de taille moyenne, tels que les chats et les chiens, ainsi que chez les petits mammifères terrestres, y compris les rongeurs.
Manifestations cliniques du typhus murin
Après une incubation de 6 à 14 jours, la maladie se manifeste chez l‘homme par une fièvre élevée, des maux de tête, des douleurs généralisées, une fatigue ainsi que d‘autres symptômes non-spécifiques comme la toux, les nausées et les vomissements. Les éruptions cutanées ne sont présentes que chez 50% des cas (Azad, 1990; Hidalgo et al., 2008; Mouffok et al., 2008; Adjemian et al., 2010). La non-spécificité des symptômes et le manque d‘outils de diagnostic fiable pour la phase aigüe de la maladie, ajoutés à la méconnaissance de l‘infection dans plusieurs régions du monde, entraine une erreur de diagnostic clinique des cas. Il en résulte le retard ou même l‘absence de traitement adéquat. Par conséquent, le typhus murin est sousdiagnostiqué et sous-rapporté dans plusieurs pays, surtout dans les pays en développement. Pourtant, le contexte de ces pays aux ressources limitées pourrait favoriser la transmission du pathogène à l‘homme. Même en absence de traitement spécifique, environ 99% des personnes infectées guérissent spontanément au bout de quelques semaines, rendant ainsi le dénombrement exact des cas de typhus murin assez difficile. Par opposition au typhus épidémique, la maladie est considérée comme bénigne. Le taux de létalité peut aller de 0,5 à 4%. La morbidité peut significativement augmenter dans le cas de diagnostic tardif. Toutefois, les cas sévères de la maladie correspondent à une méningo-encéphalite, à une pneumonie interstitielle ou à des lésions vasculaires disséminées. De même, d‘autres complications liées au typhus murin sont rapportées : conjonctivite et autres complications oculaires, méningite, problèmes respiratoires sévères, troubles hépatiques, l‘insuffisance rénale, et ce surtout chez les personnes âgées. La diversité des lésions microvasculaires causées par R. typhi explique la large spectre de manifestations cliniques et les complications potentiellement mortelles (Raoult & Roux, 1997; Hernández-Cabrera et al., 2004; Koliou et al., 2007; Toumi et al., 2007; Schulze et al., 2011; Chaliotis et al., 2012; Tsioutis et al., 2014; Van Der Vaart et al., 2014; Chikeka & Dumler, 2015).
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Table des matières
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ANNEXES
LISTE DES ACRONYMES ET ABBREVIATIONS
GLOSSAIRE
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : GENERALITES ET CONTEXTE DE L‘ETUDE
I. LES ZOONOSES VEHICULEES PAR LES RONGEURS
I.1. Charge des maladies véhiculées par les rongeurs
I.2. Epidémiologie des zoonoses véhiculées par les rongeurs
I.3. Les infections associées aux rongeurs à Madagascar
II. LES ZOONOSES RICKETTSIENNES ET LES RICKETTSIES
II.1. Le genre Rickettsia
II.1.1. Bactériologie
II.1.2. Taxonomie
II.2. Ecologie et épidémiologie des rickettsioses
II.2.1. Epidémiologie
II.2.2. Les arthropodes vecteurs et/ou réservoirs
II.2.3. Les réservoirs vertébrés
II.3. Physiopathologie, manifestations cliniques et réponses immunitaires de l‘hôte
II.4. Les Rickettsies associées aux puces
II.4.1. R. typhi et le typhus murin
II.4.1.a. Cycle de R. typhi
II.4.1.b. Physiopathologie et interaction hôte-vecteur-pathogène
II.4.1.c. Manifestations cliniques du typhus murin
II.4.1.d. Epidémiologie mondiale du typhus murin
II.4.2. R. felis et la fièvre boutonneuse à puce
II.4.2.a. Ecologie de la fièvre boutonneuse à puce
II.4.2.b. Epidémiologie de la fièvre boutonneuse à puce
II.4.2.c. Manifestations cliniques
II.4.3. Rickettsia asembonensis
II.5. Diagnostic
II.5.1. Biologie clinique
II.5.2. Sérologie
II.5.3. Biologie moléculaire
II.5.4. Culture sur cellules
II.5.5. Spectrométrie de masse
II.6. Prévention et traitement
II.6.1. Prévention
II.6.2. Traitement
II.7. Charge des infections rickettsiennes et situation à Madagascar
II.7.1. Charge mondiale des rickettsioses
II.7.2. Situation sur les rickettsioses à Madagascar et dans l‘Océan Indien
Objectifs de l‘étude et plan
CHAPITRE 2 : EVALUATION DES RISQUES DE RICKETTSIOSES ASSOCIEES AUX RONGEURS ET AUX PUCES DANS LE DISTRICT DE TSIROANOMANDIDY : ETUDE PILOTE SUR UN SITE
I. CONTEXTE
II. MATERIELS ET METHODES
II.1. Site d‘étude et échantillonnage
II.2. Détermination de l‘exposition de la population humaine aux Rickettsies
II.3. Détermination de l‘exposition des rongeurs aux Rickettsies
II.4. Détermination de la proportion de puces porteurs de Rickettsies
II.5. Phylogénie des Rickettsies détectées chez les puces de Tsiroanomandidy
II.6. Analyses statistiques
III. RESULTATS
III.1. Echantillonnage
III.2. Détermination de l‘exposition de la population humaine aux Rickettsies
III.3. Détermination de l‘exposition des rongeurs aux Rickettsies
III.4. Détermination de la proportion de puces porteurs de Rickettsies
III.5. Phylogénie des Rickettsies détectées chez les puces de Tsiroanomandidy
IV. DISCUSSION
CHAPITRE 3 : ANALYSE DE LA PERFORMANCE ET DE LA REPETABILITE DE LA TECHNIQUE ELISA
I. CONTEXTE
II. MATERIELS ET METHODES
II.1. Evaluation de la répétabilité des ELISA au sein du laboratoire
II.2. Comparaison des ELISA réalisées à l‘IPM avec les ELISA au NMRC pour la détection d‘IgG dirigées contre les Rickettsies TGR et SFGR
II.3. Comparaison des ELISA à l‘IPM et de l‘IFA à l‘URMITE
III. RESULTATS
III.1. Evaluation de la répétabilité des ELISA au sein de notre laboratoire
III.2. Comparaison des résultats des ELISA à l‘IPM avec les ELISA au NMRC
III.3. Comparaison des résultats de l‘ELISA à l‘IPM avec ceux de l‘IFA à l‘URMITE
IV. DISCUSSION
CHAPITRE 4 : EVALUATION A L‘ECHELLE NATIONALE DE LA DISTRIBUTION SPATIALE DE L‘EXPOSITION AUX RICKETTSIES CHEZ LA POPULATION HUMAINE A MADAGASCAR
I. CONTEXTE
II. MATERIELS ET METHODES
II.1. Sites d‘étude, échantillonnage et collecte de données
II.2. Détermination de la séroprévalence d‘IgG anti-Rickettsies TGR et SFGR
II.3. Analyses statistiques : détermination des facteurs de risque d‘exposition aux Rickettsies à Madagascar
II.3.1. Statistiques descriptives
II.3.2. Modélisation pour la détermination des facteurs de risque d‘exposition aux Rickettsies à Madagascar
II.3.2.1. La méthode GLMM
II.3.2.2. Variables explicatives
III. RESULTATS
III.1. Echantillonnage
III.2. Variation géographique de la séroprévalence d‘IgG anti-Rickettsies TGR et SFGR
III.3. Détermination des facteurs de risque d‘exposition aux Rickettsies
III.3.1. Statistiques descriptives
III.3.2. Facteurs de risque d‘exposition aux Rickettsies TGR
III.3.3. Facteurs de risque d‘exposition aux Rickettsies SFGR
IV. DISCUSSION
CHAPITRE 5 : DETERMINATION DU TAUX DE PORTAGE DE RICKETTSIES CHEZ LES PUCES DE RONGEURS DE MADAGASCAR
I. CONTEXTE
II. MATERIELS ET METHODES
II.1. Sites d‘étude, échantillonnage et identification des puces
II.2. Extraction d‘ADN des puces
II.3. Expérience de pool sur les puces X. cheopis
II.4. Sous-échantillonnage des puces pour la détection de Rickettsies
II.5. Détection de Rickettsies chez les puces
II.6. Analyses statistiques
II.6.1. Statistiques descriptives
II.6.2. Détermination des facteurs influençant l‘infection des puces aux Rickettsies
III. RESULTATS
III.1. Echantillonnage et identification des puces
III.2. Expérience de pools de puces X. cheopis
III.3. Sous-échantillonnage des puces X. cheopis
III.4. Détection de Rickettsies chez les puces
III.4.1. Détection du genre Rickettsia chez les pools ou puces individuelles
III.4.2. Détection de R. typhi et R. felis et/ou RFLO chez les puces positives au genre
III.5. Analyses statistiques
III.5.1. Statistiques descriptives
III.5.2. Détermination des facteurs influençant l‘infection des puces aux Rickettsies
III.5.2.a. Facteurs influençant l‘infection de X. cheopis à R. typhi
III.5.2.b. Facteurs influençant l‘infection de X. cheopis à R. felis et/ou RFLO
IV. DISCUSSION
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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