EVALUATION DE LA TOLERANCE DU METHOTREXATE

Diffusion aux liaisons aux protéines

Le MTX pénètre dans la cellule cible essentiellement par un système de transport acif et pour une faible part par diffusion passive. Il est transformé dans le milieu intracellulaire en dérivés polyglutamates actifs. Ces dérivés sont très lentement relargués dans le milieu extracellulaire et sont responsables des effets remanents de la molécule. Le MTX est stocké plusieurs semaines dans le rein et plusieurs mois dans le foie. Le MTX passe mal la barrière hémato- encéphalique ; il diffuse lentement dans les cavités pleurale et péritonéale. Cependant, en cas d’ascite ou d’épanchement pleural, il peut y être stocké puis être relargué dans le secteur plasmatique avec risque de majoration de sa toxicité. Sa demi-vie plasmatique, très courte, est de quatre à six heures [39]. Sa liaison aux protéines est de 50%, mais un éventuel déplacement par d’autres médicaments n’a pas de conséquences cliniques (sauf avec les sulfamidés et les anticoagulants) [24, 29]. Le MTX est lié pour 25 à 70% à l’albumine.

Effet anti-inflammatoire

Selon certains travaux, en inhibant la voie de la 5-lipo-oxygénase, le méthotrexate permet une réduction importante de la libération neutrophilique des leucotriènes B4, molécules très puissamment phlogogènes. Utilisant un modèle murin d’inflammation, d’autres auteurs viennent de démontrer récemment une action inhibitrice du méthotrexate sur l’adhésion neutrophilique. Une action anti-angiogénique est également soulignée, facteur primordial dans le développement du pannus synovial. De nombreuses études, tant chez l’animal que chez l’homme, in vitro et ex vivo, démontrent également l’existence de propriétés anticytokiniques : l’inhibition de la production d’IL-6 et d’IL-8, ainsi que la réduction des taux de récepteurs solubles pour l’IL-2. Une augmentation des concentrations extracellulaires d’adénosine consécutive à l’activation d’ecto-5’-nucléotidase contribue à lactivité antiinflammatoire. L’accumulation d’adénosine s’accompagne d’une lymphotoxicité, de dimunition de synthèse d’Ig, de diminution de production de cytokines proinflammatoires [24].

Toxicité neurologique

Elle peut être aiguë, immédiatement après le traitement, ou différée à l’origine d’une détérioration neurologique et cognitive progressive. La complication aiguë la plus fréquente est la leucoencéphalopathie. Elle débute par une insomnie, évolue vers la confusion, la stupeur ou l’agitation, et peut aller jusqu’à la crise comitiale généralisée. La toxicité retardée du MTX s’observe plusieurs mois, voire plusieurs années après traitement et elle est irréversible. Il s’agit le plus souvent d’une leucoencéphalopathie nécrosante et démyélinisante se traduisant par une démence, un déclin neuropsychologique, des convulsions, une ataxie pouvant évoluer vers un coma et la mort.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)

C’est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération étendue de leucoblastes envahissant les organes hématopoïétiques puis tout l’organisme. Il s’agit d’une tumeur liquide à temps de dédoublement très court. Sa gravité est liée à son évolution rapide et à ses complications. Elle se manifeste par deux syndromes : Un syndrome d’insuffisance médullaire associant un syndrome anémique, un syndrome hémorragique et un syndrome infectieux. Un syndrome tumoral avec des adénopathies superficielles, surtout cervicales, fermes, indolores, mobiles, symétriques, une splénomégalie modérée, rarement une hépatomégalie, des douleurs osseuses violentes et une altération de l’état général. Le diagnostic se fait par l’hémogramme, le myélogramme, la radiographie des os. Le traitement fait appel aux immunosuppresseurs, à la transfusion ; mais la greffe de moelle constitue un espoir thérapeutique. Un traitement d’entretien de purinéthol et méthotrexate réduit le risque de récidive de LAL [55].

Maladie de Crohn

C’est une maladie intestinale inflammatoire, chronique d’étiologie inconnue. Il peut atteindre tous les segments du tube digestif. Elle évolue par poussées et rémissions, et se caractérise par une évolution scléro-ulcéronécrotique. La maladie de Crohn se manifeste par une diarrhée chronique, une asthénie, une perte de poids, des douleurs abdominales, une masse à la fosse iliaque, une fistule ou fissure anale. Le diagnostic se fait par la coloscopie, le transit du grêle ou l’iléoscopie. Les complications sont à type de sténose, d’occlusion et de fistulisation. Le traitement est médical et chirurgical. Le traitement médical fait appel aux immunosuppresseurs dont l’efficacité est bien démontrée. Ils ont une place reconnue dans le traitement de certaines formes de la maladie, notamment pour réduire la corticothérapie des MC chroniques actives [6].

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. Pharmacologie du méthotrexate
1.1 Généralités
1.1.1. Structure chimique
1.1.2. Propriétés
1.2 Pharmacocinétique
1.2.1. Voies d’administration
1.2.2. Absorption
1.2.3. Concentration
1.2.4. Diffusion aux liaisons protéiques
1.2.5. Excrétion rénale
1.2.6. Elimination
1.3 Mécanisme d’action
1.3.1. Effet anti métabolique
1.3.2. Effet immunosuppresseur
1.3.3. Effet anti-inflammatoire
1.4 Interactions médicamenteuses
1.5 Surdosage
1.5.1. Insuffisance rénale
1.5.2. Toxicité neurologique
1.5.3. Autres toxicités
1.5.4. Tableau d’intoxication du méthotrexate
2. Principales indications du méthotrexate en pratique clinique
2.1 Historique
2.2 Indications
2.2.1. En cancérologie
2.2.1.1. Leucémie aigue lymphoblastique
2.2.1.2. Maladies trophoblastiques
2.2.2. En dermatologie
2.2.2.1. Selon l’AMM
2.2.2.2. Hors AMM
2.2.3.Principales indications dans les maladies de système
2.2.3.1. Polyarthrite rhumatoïde
2.2.3.2. Maladie de Crohn
2.2.3.3. Rectocolite hémorragique
2.2.3.4. Lupus érythémateux systémique
2.2.3.5. Les spondylarthropathies
2.2.3.6. Dermatopolymyosites
2.2.3.7. Maladie de Takayasu
2.2.3.8. Maladie de Horton
2.3. Posologie et mode d’administration
2.4. Contre-indications
2.5. Efficacité
3. Tolérance et surveillance du méthotrexate
3.1 Effets indésirables
3.1.1. Toxicité gastro-intestinale
3.1.2. Toxicité hépatique
3.1.3. Toxicité pulmonaire
3.1.4. Toxicité hématologique
3.1.5. Autres
3.1.5.1. Toxicité cutanée
3.1.5.2. Manifestations allergiques
3.1.5.3. Troubles du cycle
3.1.5.4. Autres effets indésirables
3.2 Surveillance du traitement
DEUXIEME PARTIE : (Travail Personnel)
1. Patients et méthodes
1.1.Cadre d’étude
1.2.Patients et Méthodes
1.2.1. Type d’étude
1.2.2.Période d’étude
1.2.3.Critère d’inclusion
1.2.4.Critère de non inclusion
1.2.5.Méthodologie
1.2.5.1. Données sociodémographiques
1.2.5.2. Antécédents, terrain et mode de vie
1.2.5.3. Données cliniques
1.2.5.4. Données sur le traitement par le MTX
1.2.5.5. Données sur les médicaments associés
1.2.5.6. Données sur les effets indésirables
1.2.6.Gestion et analyse des données
2. Résultats
2.1 Les patients
2.1.1. Données sociodémographiques
2.1.1.1. Le sexe
2.1.1.2. L’âge
2.1.1.3. La situation matrimoniale
2.1.1.4. L’adresse
2.1.2. Antécédents, terrain et mode de vie
2.1.2.1. Antécédents chirurgicaux
2.1.2.2. Terrain
2.1.2.3. Alcool et tabagisme
2.1.2.4. Phytothérapie
2.2. Traitement par le MTX
2.2.1. Diagnostic motivant le traitement par le MTX
2.2.2. Données sur le traitement par le MTX
2.2.2.1. Délai de mise en route
2.2.2.2. Dose initiale
2.2.2.3. Durée du traitement
2.2.2.4. Arrêt du traitement
2.2.2.5. Poursuite du traitement
2.2.3. Données sur les médicaments associés
2.3. Effets secondaires
2.3.1. Fréquence des effets secondaires
2.3.2. Délai d’apparition
2.3.3. Type d’effets indésirables
2.3.3.1. Intolérance digestive
2.3.3.2. Intolérance d’ordre général
2.3.3.3. Intolérance hépatique
2.3.3.4. Intolérance pleuro-pulmonaire
2.3.3.5. Intolérance cutanéo-muqueuse
2.3.3.6. Intolérance hématologique
2.3.3.7. Intolérance rénale
2.3.3.8. Troubles du cycle
2.3.4. Evolution des effets indésirables
DISCUSSION
1. Nos patients
1.1. Sur le plan épidémiologique
1.1.1. Sexe ratio et âge
1.1.2. Origine géographique
1.2. Antécédents, mode de vie et données cliniques
1.2.1. Antécédents
1.2.2. Mode de vie
1.2.3. Données cliniques
2. Modalités du traitement
3. Tolérance du méthotrexate
3.1. Tolérance digestive
3.2. Tolérance d’ordre général
3.3. Tolérance hépatique
3.3.1. Atteintes aigues
3.3.2. Atteintes chroniques
3.4. Tolérance pleuro-pulmonaire
3.5. Infections
3.6. Tolérance cutanéo-muqueuse
3.7. Tolérance hématologique
3.8. Tératogénicité et hypofertilité
3.9. Néphrotoxicité
3.10. Autres tolérances
4. Facteurs favorisants la survenue des effets indésirables
4.1. Age avancé
4.2. Médicaments associés
4.3. Autres facteurs de risque
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE