Soutenance mémoire
Les sarcomes sont des tumeurs rares développées aux dépens des tissus de soutien. Ils présentent une grande variété histologique avec plus de 50 types différents dans la classification OMS 2013 [1]. Cette diversité explique les difficultés diagnostiques causées par ces tumeurs. La classification des sarcomes a pourtant un impact important sur le pronostic et le traitement des patients.
Au cours des quinze dernières années, de nombreuses anomalies génétiques ont été décrites dans les sarcomes. Des anomalies moléculaires spécifiques sont présentes dans presque la moitié de ces tumeurs. Ces anomalies sont classées en cinq grandes catégories :
– Les sarcomes avec une translocation spécifique,
– Les sarcomes avec profil génomique simple caractérisé par la présence d’amplifications,
– Les sarcomes avec une mutation activatrice,
– Les sarcomes avec une mutation inactivatrice,
– Les sarcomes avec un profil génomique complexe caractérisé par de nombreux gains et pertes chromosomiques .
Les sarcomes avec translocation spécifique représentent 10 à 15 % de l’ensemble des sarcomes. Ces translocations et leurs produits de transcription (transcrits de fusion) sont utilisés comme de véritables marqueurs moléculaires spécifiques de certaines tumeurs comme les translocations EWSR1-ETS dans le sarcome d’Ewing [3]–[5], PAX3-FOXO1 dans le rhabdomyosarcome alvéolaire [6], [7], EWSR1-WT1 dans le sarcome desmoplasique à petites cellules rondes [8] ou encore ETV6 NTRK3 dans le fibrosarcome infantile .
GENERALITES
EPIDEMIOLOGIE
Incidence
Les sarcomes sont des tumeurs rares représentant moins de 1% de l’ensemble des cancers chez l’adulte. L’incidence des sarcomes des tissus mous est estimée à 50 cas pour un million d’habitant [1]. Le nombre de nouveaux cas de sarcome des tissus mous attendus en France est estimé à 6 pour 100 000 habitants par an, ce qui représente 4000 nouveaux cas par an [10], [11]. Dans la littérature, les sarcomes des tissus mous représentent entre 0,7 et 1% des tumeurs malignes chez l’adulte et entre 4 et 8% des tumeurs malignes chez l’enfant. L’incidence des sarcomes primitifs osseux est moins bien connue. Ils représenterait respectivement 0,2% et 5% des tumeurs malignes chez l’adulte et chez l’enfant [10] et 0,2% de l’ensemble des cancers.
Age de survenue
L’âge de survenue des sarcomes varie en fonction du type histologique. Ainsi, le rhabdomyosarcome embryonnaire survient quasi exclusivement chez l’enfant, le synovialosarcome atteint le plus souvent l’adulte jeune alors que le sarcome indifférencié à cellules pléomorphes, le liposarcome bien différencié, le léiomyosarcome et le myxofibrosarcome prédominent chez le sujet âgé. La fréquence des sarcomes augmente avec l’âge. L’âge médian au diagnostic est de 65 ans [1].
Topographie
Les sarcomes sont ubiquitaires, ils peuvent s’observer au niveau des tissus mous, des viscères et des os.
Parmi les sarcomes des tissus mous, environ 75% sont localisés aux extrémités (le plus souvent au niveau de la cuisse), 10% sont localisés au niveau du tronc et 10% sont localisés au niveau du rétro-péritoine. Les sarcomes des tissus mous du tronc et des membres sont dans 60% des cas de siège profond avec une taille médiane de 9 cm et dans 30% des cas des tumeurs superficielles avec une taille médiane de 5 cm [12]. Parmi les sarcomes primitifs osseux, 43% surviennent autour des genoux. Le second site le plus fréquent est le bassin qui est la localisation préférentielle des sarcomes d’Ewing et des chondrosarcomes .
FACTEURS ETIOLOGIQUES
L’étiologie des tumeurs bénignes et malignes des tissus mous est inconnue. La plupart des sarcomes surviennent de novo sans facteur favorisant identifié. Certains facteurs génétiques, environnementaux, infectieux et immunitaire ont été associés au développement de sarcomes des tissus mous et de l’os .
L’irradiation
L’incidence des sarcomes radio-induits est mal connue. Leur risque augmente avec la dose. La plupart des patients ont reçu une dose supérieure ou égale à 50 Gray. La médiane de survenue des cancers après irradiation se situe aux alentours de 10 ans. Plus de la moitié des cas sont des sarcomes inclassés à cellules pléomorphes de haut grade. Au niveau cutané, l’angiosarcome est le plus fréquent [1]. Les patients porteurs d’une mutation du gène de rétinoblastome (RB1) tout comme les patients porteur d’une mutation du gène TP53 et les patients atteints d’une neurofibromatose de type 1 ont un risque augmenté de développer un sarcome radio-induit .
La susceptibilité génétique
Certains sarcomes surviennent dans un contexte familial ou héréditaire. Ces cas restent cependant rares. Nous pouvons citer l’exemple des tumeurs desmoïdes chez les patients atteints de syndrome de Gardner [14]; la neurofibromatose héréditaire (type 1 et 2) est associée avec la survenue de tumeurs de la gaine des nerfs périphériques [15] ; le syndrome de Li Fraumeni, lié à la mutation germinale du gène suppresseur de tumeurs TP53, est un syndrome génétique autosomique dominant de prédisposition au développement de sarcomes [16]. Les patients porteurs d’une mutation du gène du rétinoblastome sont également prédisposés au développement de sarcomes.
L’infection virale
L’HHV8 joue un rôle clef dans le développement de la maladie de Kaposi [17]. L’EBV est associé à des tumeurs musculaires lisses chez le sujet immunodéprimé.
Les agents chimiques
Certaines études ont rapporté une augmentation de l’incidence des sarcomes dans certaines catégories professionnelles (agriculteurs, forestier), après une exposition à certains herbicides contenant de la dioxine .
La stase
Elle est impliquée dans le développement d’angiosarcomes sur lymphoedème chronique.
PRESENTATION CLINIQUE
Sarcomes des tissus mous
Les signes cliniques associés aux sarcomes sont non spécifiques. Ils se présentent le plus souvent sous la forme d’une masse augmentant de volume, non douloureuse. La rapidité de l’augmentation de taille de la tumeur varie en fonction de son agressivité. Ainsi, les tumeurs de bas grade comme le liposarcome bien différencié peuvent évoluer pendant plusieurs années, mimant une tumeur bénigne.
La tumeur peut également être révélée par des signes de compression qui sont fonctions de la localisation tumorale, tels que des signes neurologiques, l’apparition d’un œdème, ou des symptômes urinaires [21], [22]. En pratique, le diagnostic doit être évoqué devant toute masse profonde des tissus mous inexpliquée, devant toute masse superficielle dont le diamètre est supérieur à 5 cm ou survenant à un âge précoce (enfant).
Sarcomes primitifs osseux
Les tumeurs osseuses malignes sont souvent révélées par une douleur d’intensité croissante, volontiers nocturne. Dans les formes de diagnostic tardif, une masse, traduisant l’envahissement des parties molles, au-delà du périoste peut-être présente. Les fractures pathologiques surviennent souvent dans un contexte de douleurs préexistantes .
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Table des matières
INTRODUCTION
GENERALITES
I- EPIDEMIOLOGIE
1- Incidence
2- Age de survenue
3- Topographie
II- FACTEURS ETIOLOGIQUES
1- L’irradiation
2- La susceptibilité génétique
3- L’infection virale
4- Les agents chimiques
5- La stase
III- PRESENTATION CLINIQUE
1- Sarcomes des tissus mous
2- Sarcomes primitifs osseux
IV- STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
1- L’imagerie
2- La biopsie
V- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES SARCOMES
1- La chirurgie
2- La radiothérapie
3- La chimiothérapie
4- Prise en charge thérapeutique des sarcomes primitifs osseux de haut grade
5- Prise en charge thérapeutique des sarcomes à cellules rondes
VI- PRISE EN CHARGE ANATOMOPATHOLOGIQUE DES SARCOMES
1- Démarche diagnostique
2- Détermination du grade
3- Elaboration du compte-rendu
VII- CLASSIFICATION MOLECULAIRE DES SARCOMES
1- Sarcomes avec anomalie génétique spécifique
2- Les sarcomes avec profil génomique complexe
VIII- SARCOME AVEC TRANSLOCATION SPECIFIQUE
1- Bases moléculaires
2- Intérêt de la mise en évidence de translocations spécifiques dans les sarcomes
IX- EXEMPLES DE SARCOMES AVEC TRANSLOCATION SPECIFIQUE
1- Le sarcome d’Ewing
2- Les « sarcomes Ewing-like »
3- Le synovialosarcome
4- Le rabdomyosarcome alvéolaire
X- METHODES DE DETECTION DES TRANSLOCATIONS
1- La cytogénétique conventionnelle
2- L’hybridation in situ fluorescente (FISH) sur noyau interphasique
3- La RT-PCR
MATERIELS ET METHODES
I- PRINCIPE DE LA RT-PCR DEPENDANTE DE LA LIGATION
II- UTILISATION DE LA RT-PCR MULTIPLEXE DEPENDANTE DE LA LIGATION POUR LA DETECTION DES TRANSCRITS DE FUSION
III- PRESENTATION DU KIT DE RT-DL-PCR MULTIPLEXE POUR LA DETECTION DES TRANSCRITS DE FUSION DANS LES SARCOMES
IV- PANEL DE VALIDATION
V- METHODE
1- Extraction de l’ARN total
2- Réverse transcription
3- Hybridation des sondes oligonucléotidiques
4- Ligation
5- PCR et pyroséquençage
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
