EVALUATION DE LA REPONSE IMMUNOVIROLOGIQUE CHEZ DES PATIENTS VIH POSITIFS

Définition et classification du VIH

Le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) est un virus à ARN, de polarité positive, monocaténaire caractérisé par la présence d’une enzyme particulière la Transcriptase inverse(TI) ou Reverse transcriptase (RT), qui permet au virus de transmettre son information génétique, en passant par une étape intermédiaire de synthèse d’ADN proviral, capable de s’incorporer dans le génome de la cellule hôte. Le VIH appartient à l’ordre des Rétroїdes, la famille des Retroviridae et la sous-famille des Orthoretrovirinae [72]. La famille des Retroviridae regroupe également d’autres virus largement répandus chez diverses espèces animales. Cette famille comprend actuellement sept genres: les Alpha rétrovirus (Rétrovirus type C aviaires), les Bêta rétrovirus (Rétrovirus type B des mammifères), les Gamma rétrovirus (Rétrovirus type C des mammifères), les Delta rétrovirus (BLV, HTLV), les Epsilon rétrovirus (Rétrovirus type D), les Spumavirus, les Lentivirus dans lesquels se trouvent le VIH et le virus Simiens (SIV= Simian Immudeficiency Virus). Les lentivirus sont des virus qui provoquent des pathologies à évolution lente. Ils sont retrouvés chez de nombreux mammifères dont les primates non humains [73]. Deux types de VIH ont été identifiés à ce jour. Il s’agit du VIH-1, responsable de la pandémie actuelle et du VIH-2 confiné en Afrique de l’ouest, où il est endémique.

Les LTR (Long Terminal Repeat)

Les LTR sont des séquences répétitives non codantes, qui encadrent l’ARN viral et sont composés de trois régions: U5, R et U3. Ces régions sont régulatrices de l’initiation de la rétrotranscription du génome viral, de la polyadénylation et de son intégration au sein du génome cellulaire.

Fusion de l’enveloppe virale avec la membrane du lymphocyte CD4

L’entrée du virus dans la cellule s’effectue grâce à une reconnaissance spécifique et forte entre la Gp120 du VIH et son récepteur, la molécule CD4 [77]. Cette interaction induit un changement conformationnel de la Gp120 et sa fixation sur l’un des corécepteurs CCR5 ou CXCR4 [18]. Cette fixation démasque la protéine Gp41 qui permet la fusion de l’enveloppe virale avec celle de la cellule (lymphocyte T4). Et par conséquent le passage de la nucléocapside virale dans cytoplasme cellulaire où les enzymes protéolytiques vont digérer la capside, permettant ainsi la libération de l’ARN viral et de ses enzymes.

Les analogues nuclésidiques et nucléotidiques de la TI (INTI)

Les molécules appartenant à cette classe ont été les premières à être utilisé en thérapie antirétrovirale [48]. De par leur structure chimique, les INTI sont des analogues des nucléosides naturels dont ils diffèrent par l’absence du groupement hydroxyle en position 3’ du désoxyribose. Ils sont composés d’une base purique ou pyrimidique liée à un cycle désoxyribose modifié. En effet pour être actifs, les INTI doivent être activés après pénétration dans la cellule par des kinases cellulaires, ce qui aboutit à la formation d’INTItriphosphates qui vont être de mauvais substrats pour les polymérases cellulaires, mais vont être incorporés dans la synthèse de l’ADN proviral par la TI du VIH. Par conséquent, leur incorporation produit un arrêt de la synthèse de la chaîne d’ADN entraînant l’effet antiviral. L’absence de système correcteur d’erreurs lié à la TI, qui serait capable d’identifier et d’éliminer les nucléotides incorrects, permet l’utilisation de ces inhibiteurs avec efficacité [39] [59].

Les mutations associées à la résistance aux ARV

Les mutations surviennent spontanément chez tous les organismes vivant et leur fréquence dépend en partie de la rapidité de reproduction de l’organisme. Alors que la plupart des mutations n’a pas d’impact, certaines sont létales pour le virus et d’autres, se trouvent à des sites spécifiques, peuvent avoir des conséquences sur la virulence, la capacité réplicative, la réponse immune et/ou la susceptibilité aux molécules antirétrovirales. Elles diminuent la sensibilité aux ARV par des mécanismes différents selon les classes voire l’antirétroviral dans une même classe. La molécule antirétrovirale ne serait pas directement inductrice de résistances, mais serait responsable de la sélection de la souche virale à la fois sur la base de la capacité de mutation et de réplication intrinsèque de la souche la plus apte à se développer dans le nouvel environnement qu’elle impose. La vitesse d’émergence d’une souche résistante, peut être liée au nombre de mutations requises par la souche pour devenir résistante. C’est le cas par exemple de la Névirapine (NVP) et de la Lamivudine (3TC) qui ne nécessite qu’une seule mutation pour développer un haut degré de résistance lors de l’initiation du traitement [43]. Pour certaines molécules telles la Zidovudine (AZT) et surtout les IP, l’acquisition du caractère résistant, est un processus, nécessitant l’accumulation de plusieurs mutations. Il est en effet, très peu probable que la combinaison de mutations requises soit antérieure au traitement.

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Table des matières

Chapitre 1 : Généralités
1. Introduction
2. Historique et rappel virologique
2.1. Historique
2.2. Définition et classification
2.3. Morphologie
2.4. Structure
2.5. Organisation génomique
2.5.1. Les LTR
2.5.2. Les gènes classiques ou gènes de structure
2.5.3. Les gènes supplémentaires ou gènes accessoires
2.6. Origine, variabilité et distribution géographique
2.6.1. Origine
2.6.2. Variabilité génétique
2.7. Tropisme
2.8. Cycle réplicatif du VIH et sa régulation
2.9. Evolution immuno-virologique de l’infection à VIH
2.9.1. Primoinfection
2.9.2. Phase asymptomatique ou de séroconversion
2.9.3. L’infection asymptomatique et le SIDA
3. La thérapeutique antirétrovirale
3.1. Définition et but
3.2. Classes et mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV)
3.2.1. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI)
3.2.1.1. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la TI (INTI)
3.2.1.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la TI (INNTI)
3.2.2. Les inhibiteurs de la protéase (IP)
3.2.3. Les inhibiteurs de l’intégrase
3.2.4. Les inhibiteurs d’entrée ou de fusion
3.3. Echec virologique
3.4. Résistance aux ARV
3.4.1. Définition
3.4.2. Les mutations associées à la résistance aux ARV
3.4.3. Classification des mutations
3.4.4. Mécanisme de résistance aux ARV
3.4.4.1. Mécanisme de résistance aux INTI
3.4.4.2. Mécanisme de résistance aux INNTI
3.4.4.3. Mécanisme de résistance aux IP
3.4.4.4. Mécanisme de résistance aux nouvelles classes d’ARV
Chapitre 2 : Evaluation biologique des patients VIH positifs
1. Intérêt
2. Cadre d’étude
3. Echantillonnage
4. Méthodologie
5. Limites de l’étude
6. Résultats
6.1. Caractères sociodémographiques
6.2. Caractères immunovirologiques
6.3. Caractères thérapeutiques
6.4. Caractères socio-économiques
7. Discussion
8. Conclusion et recommandations
9. Bibliographie
ANNEXES