ETUDES JUSTIFICATIVES D’UNE BIODISPONIBILITE

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ETUDE DE LA BIOEQUIVALENCE

La démonstration de la similarité de sécurité et d’efficacité entre deux médicaments nécessite des essais cliniques comparatifs coûteux impliquant de nombreux patients. Sachant que des profils de concentrations plasmatiques identiques conduisent à l’équivalence thérapeutique, une démonstration indirecte portant sur des études de bioéquivalence est acceptée.
L’étude de la bioéquivalence se fait toujours en comparaison avec la réference (pour l’AFSSAPS il s’agit de spécialité de réference française ou européenne). Elle se fait sur des volontaires sains à qui on administre successivement les deux médicaments (réduction de la variabilité intraindividuelle).
Dans les années 70, la bioéquivalence s’évaluait chez six à douze volontaires sains. L’analyse se réduisait à une comparaison des aires sous la courbe.Les deux médicaments étaient considerés comme bioéquivalents s’ils avaient le même temps de demie vie.
Cette méthode évaluait la quantité absorbée mais insistait peu sur la vitesse d’absorption du principe actif.
Ce test avait donc de grande chance de conclure (parfois à tort) à la bioéquivalence et ce d’autant plus que le dessin expérimental était mauvais, la variabilité importante et que le nombre de sujets inclus était statistiquement faible.
La méthode actuelle fait intervenir un nombre plus élevé de volontaires (24 à 36 adultes sains) et compare les moyennes des ASC et la concentration au pic (Cmax) avec un intervalle de confiance fixé à 90%.
Elle permet de garantir l’équivalence thérapeutique des médicaments génériques et un bon niveau de securité.
La bioéquivalence peut être déclarée si les intervalles de confiance de ces deux paramètres sont inclus dans la fourchette de 80 à 125% de la valeur obtenue pour la reference [8, 24, 25, 38].
Dans la pratique, il convient d’avantage d’inclure la totalité de l’intervalle de confiance du générique que la valeur moyenne des Cmax et Tmax dans l’intervalle 80-125%.
La marge de différence tolérée entre un princeps et un générique varie selon le type de produit, la classe thérapeutique.
Par exemple,pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, la différence doit être la plus faible possible au risque de mettre en danger le patient. Cas des antipshychotiques ou des antiépileptiques [39].
Pour certains médicaments, comme les pommades utilisées en dermatologie la bioéquivalence est plus compliquée à déterminer. Elle dépend de plusieurs facteurs comme le type de peau, les méthodes d’application, la solubilité, la dissolution. Dans ces cas, l’utilisation d’un générique est plus délicate et doit se faire avec précaution [11].

ASPECT LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE DU GENERIQUE ASPECT LEGISLATIF DU GENERIQUE

RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT : COMPARAISON ENTRE PRINCEPS ET GENERIQUE

La recherche et le développement de nouveaux médicaments plus performants sont la raison d’être de l’industrie pharmaceutique afin de faire progres ser la thérapeutique dans l’intérêt de la santé publique et de répondre aux besoins des malades.
La fabrication d’un médicament original est souvent longue, de 8 à 12 ans, compliquée et se fait en plusieurs étapes :
la recherche, la production et le contrôle des principes actifs ;
suivi d’une analyse préclinique sur des animaux basée sur :
– Des études toxicologiques ou biologiques afin de déterminer la sécurité d’emploi du médicament aux doses prescrites.
– Des études de pharmacodynamie afin de repérer les modifications apportées au processus pathologique dont on cherche à limiter la progression ou les effets, les mécanismes d’apports lors des carences, ou encore les moyens de renforcer les défenses de l’organisme.
– Des études de pharmacocinétique qui retracent le devenir du médicament dans l’organisme.
Des essais cliniques sur l’homme ;
Et enfin, la composition et l’enregistrement du dossier d’AAM [3].
Dix ans de recherche et de développement sont nécessaires en moyenne pour l’obtention de l’AMM.
Par opposition, le développement d’un médicament générique ne dure que 18 à 24 mois étant donné que la formule de la spécialité de référence est déjà connue. Il ne reste plus qu’à acheter (ou fabriquer) et contrôler la qualité du principe actif et de démontrer la bioéquivalence avec le princeps.
La fabrication d’un médicament générique ne nécessite pas d’essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques [39].

BREVET D’INVENTION

Protection commerciale

L’industrie pharmaceutique est un des secteurs qui consacre les in vestissements les plus importants à la recherche, c’est pourquoi il est indispensable d’attribuer à l’innovateur un monopole d’exploitation.
Toute nouvelle molécule est protégée par un brevet.
Il doit être demandé tôt après la découverte d’une nouvelle mo lécule (dès la phase expérimentale) afin d’éviter les risques d’aboutissement de recherche menée en parallèle. Ce brevet protège les inventeurs des éventuelles copies et leur confère une exclusivité d’exploitation de leur spécialité pharmaceutique pendant vingt ans afin de récupérer le coût de la recherche et du développement. Jusqu’à expiration du brevet, ce dernier constitue un frein à la fabrication du médicament générique [63, 79].
En réalité la protection commerciale est de 10 ans puisque les 20 ans de protection incluent la durée de la recherche, de la fabrication, des études cliniques et du circuit administratif du médicament [48].

Protection des données

La protection des données correspond à la protection des résultats des études cliniques portées au dossier d’AMM de la spécialité de référence.
Même si un générique ne peut être commercialisé que 10 ans au minimum après l’AMM, les données du princeps ne sont protégées que 8 ans à partir de cette date.
Le régime de protection des brevets a été aménagé par une clause dite « Bolar »
l’occasion de la publication de la loi n° 2007-248 du 26 février 2007 portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament.
Cette disposition vise à faciliter et accélérer la réalisation des essais en vue du dépôt des dossiers de demande d’AMM des médicaments génériques.
Un génériqueur est ainsi autorisé à déposer une demande d’AMM pour un médicament générique au terme d’un délai de 8 ans à compter de l’obtention de l’AMM du médicament de référence [48].

Protection complémentaire

La durée de développement (environ 10 ans) d’un nouveau médicament ne laisse en réalité que huit à douze ans d’exclusivité commerciale aux fabricants. Afin de prolonger la durée de protection du brevet certains pays ont mis en place :
– En 1990, le certificat complémentaire de protection (CCP) pour la France ;
Initialement il s’agissait d’un CCP français qui assurait une protection de dix sept ans à partir de date de la première AAM (commercialisation+CCP).
En janvier 1993, la communauté européenne crée le CCP européen et il n’est plus possible de déposer en France une demande de CCP français.
La différence entre le CCP français et le CCP européen est que la durée totale de protection du CCP européen est de quinze ans maximum à partir de la date de la première AAM au lieu de dix sept ans pour le CCP français.
La prolongation de la protection n’est donc que de cinq ans au lieu de sept ans.
– Les états unis mettent en place le SPC « Supplementary Protection Certificate ».
Aux Etats Unis comme en Europe, la durée totale de protection est de quinze ans mais il existe une différence.
Les génériqueurs américains ont le droit de s’approvisionner en principe actif et de préparer le générique pendant la durée du SPC, par opposition à l’Europe où le développement du générique ne peut démarrer qu’a la fin du CCP.
Le SPC américain protège donc moins bien que le CCP européen les industriels face à l’arrivée des génériques [48, 62].

ASPECT REGLEMENTAIRE DU GENERIQUE : AMM

DEFINITION

L’AMM est une autorisation nationale ou européenne délivrée à un titulaire de la commercialisation après évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité d’une spécialité pharmaceutique. Elle protège un médicament princeps pendant 20ans [3, 10].
En France, elle apparaît en 1941, sous le gouvernement de Vichy, avec le nom de visa. Elle est plus tardive aux Etats Unis puisque postérieure à la catastrophe de la thalidomide qui causa de sévères malformations chez plus de 10 000 enfants à l’échelle mondiale à la fin des années 60. Cette tragédie aurait pu être évitée si les tests avaient été réalisés sur des animaux gravides.
Le générique, comme tout autre médicament, ne peut être vendue qu’à la suite de l’obtention d’une AMM délivrée par l’EMEA (agence européenne pour l’évaluation des médicaments) dont le siège est à Londres ou par l’AFSSAPS [51, 70].
Ceci apparaît dans l’article 601 du CSP qui précise que : «Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement ainsi que tout générateur, trousse ou précurseur qui ne fait pas l’objet d’une AMM délivrée par la communauté européenne en application du règlement n°2309/93 du conseil du 22 juillet 1933 doit faire l’objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou au détail, d’une AMM délivrée par l’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. » [22].

DEMANDE ET CONDITION D’ENREGISTREMENT DU DOSSIER D’AMM

Le dossier d’enregistrement d’une spécialité pharmaceutique est un dossier complet comportant l’intégralité des résultats :
Des études pharmaceutiques, physico-chimiques et biologiques ;
Des études pharmacologiques et toxicologiques ;
Des études précliniques réalisées sur des animaux et des études cliniques sur l’homme [61].
Au Sénégal pour une demande d’autorisation de mise sur le marché d’une spécialité, le fabriquant doit déposer en deux exemplaires :
– Une lettre de demande adressée au Ministre chargé de la santé ;
– Une attestation de prix ;
– Une copie de la quittance du trésor (250.000 FCFA) ;
– Une attestation dans laquelle le pharmacien responsable s’engage à fournir toutes informations pouvant intervenir ultérieurement dans la fabrication du produit et dans le dossier d’AMM ;
– Un dossier administratif ;
– Un dossier pharmaceutique, chimique et biologique ;
– Un dossier clinique, toxicologique et pharmacologique ;
– Les rapports d’expertise sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique ; un rapport d’expertise sur la documentation pharmaco – toxicologique et un rapport d’expertise sur la documentation clinique ;
– Vingt cinq modèles ventes pour les conditionnements standards et cinq pour les conditionnements hospitaliers [27].
Pour toute spécialité essentiellement similaire, le dossier est « allégé » par rapport au médicament modèle.
Selon l’article R5121-28 du CSP pour tout générique d’un médicament existant sur le marché français ou européen depuis au moins 8 ans, le dossier ne comporte alors que les résultats :
Des études pharmaceutiques (qualité du principe actif, procédé de fabrication, méthode d’analyse).
Des études de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence entre le princeps et le générique.
Les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques ne sont pas nécessaires [48, 62].
Au Sénégal, pour une demande d’AMM d’un médicament générique le fabriquant devra déposer en deux exemplaires :
– Une lettre adressée au Ministre chargé de la santé ;
– Une attestation de prix ;
– Une copie de la quittance du trésor (250.000 FCFA) ;
– Une attestation dans laquelle le pharmacien responsable s’engage à fournir toutes informations pouvant intervenir ultérieurement dans la fabrication du produit et dans le dossier d’AMM ;
– Un dossier administratif ;
– Un dossier pharmaceutique, chimique et biologique ;
– Un rapport d’expertise sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique, en plus de la bibliographie pharmaco-toxicologique et clinique ;
– Vingt cinq modèles ventes pour les conditionnements standards et cinq pour les conditionnements hospitaliers ;
– Une étude de biodisponibilité/bioéquivalence [27].
Le dossier « allégé » est autorisé dans trois cas [62] :
Pour les médicaments similaires pour lesquels le laboratoire inventeur consent à fournir l’intégralité du dossier initial (ex : médicament sous licence). L’étude du nouveau médicament se fera sur une copie du dossier initial ;
Pour les médicaments anciens dont un ou plusieurs des constituants sont connus depuis longtemps et dont l’usage thérapeutique est établi avec des niveaux de sécurité et d’efficacité acceptables (ex : Aspirine).
L’étude du nouveau médicament se fera sur un dossier bibliographique.
Pour les médicaments essentiellement similaires à des médicaments commercialisés depuis au moins dix ans (ex : Dipyridamole). L’étude du nouveau médicament se fera sur un dossier de bioéquivalence.
Signalons que les « génériques plus » et les « mee too » nécessitent un dossier complet.
Pour déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique trois conditions doivent être remplies [62]:
– Chute du brevet de la molécule copiée ;
– Chute du CCP ;
– La molécule copiée doit être autorisée et commercialisée depuis au moins dix ans.

LES PROCEDURES D’ENREGISTREMENT DE L’AMM

Quelque soit la procédure d’enregistrement adoptée, trois critères sont retenues :
– la qualité ;
– l’efficacité ;
– la sécurité.
Avant d’être enregistré, le dossier d’AMM est évalué selon un rapport bénéfice/risque » déterminé après avoir pris en compte la gravité de la pathologie. Dans la réalité le rapport pertinent est « bénéfice/risque/gravité » car un médicament, même avec des effets secondaires jugés comme importants peut être acceptable s’il permet la rémission d’une maladie sévère [70,76].
La procédure nationale : de moins en moins utilisée car elle ne s’applique qu’aux demandes d’autorisation de mise sur le marché limitées au territoire national ;
La procédure communautaire utilisée lorsque le médicament est destiné à plusieurs états membres.
Depuis le 1er janvier 1998, le système communautaire se divise en deux procédures distinctes :
– La procédure centralisée : pour les produits issus des biotechnologies, pour les médicaments de hautes technologies et pour les nouvelles substances actives. L’agence européenne fournit une évaluation scientifique et si la commission européenne accorde l’autorisation, elle est valable pour tous les pays membres de l’Union Européenne.
– La procédure de reconnaissance mutuelle : le laboratoire dépose son dossier dans l’un des états membres. Si l’autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres états membres.
A partir d’octobre 2005, une procédure communautaire décentralisée peut être appliquée. Le laboratoire dépose son dossier simultanément dans tous les états membres. L’évaluation est menée par un état choisi comme état membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres états membres en même temps. Si ces derniers ne reconnaissent pas l’évaluation de cet état de référence, une procédure d’arbitrage par l’Agence Européenne est permise [51,70].

LES ACTEURS

Toute procédure d’enregistrement nécessite un effort de concertation et d’harmonisation entre les différentes autorités de santé, c’est-à-dire entre :
– Les industriels : développant le médicament et constituent le dossier de demande d’AMM ;
– L’EMEA: autorité de santé pour l’ensemble des procédures européennes d’évaluation des médicaments ;
– La commission d’AMM ou le CHMP (centrale humanitaire médico-pharmaceutique) qui évalue les médicaments sur la base de travaux des groupes de travail qui lui sont rattachés et évaluations internes des équipes scientifiques de l’AFSSAPS ;
– L’AFSSAPS qui évalue la sécurité, l’efficacité et la qualité des médicaments ainsi que leurs effets indésirables. Elle informe les professionnels de la santé sur le bon usage des produits de santé.

AVIS DE LA COMISSION DE L’AMM

La division du médicament et de la pharmacie (DMP), peut soit:
– Rejeter le dossier ;
– Décider d’une mesure d’instruction c’est-à-dire demander des informations complémentaires sur le dossier ;
– Emettre un avis favorable. Dan s ce cas, un accord de principe est établi et il ne sera transformé en autorisation définitive qu’une fois que le premier lot industriel sera jugé conforme au dossier [41].

APRES L’AMM

Grace au plan de gestion des risques (PGR) mis en place, le médicament reste sous surveillance une fois commercialisé. Parfois, apparaissent des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés et en cas de risque pour la santé :
– Soit la liste des indications est restreinte ou modifiée.
– Soit le médicament est retiré du marché.
Par opposition, il arrive que, dans certains cas, de nouvelles indications thérapeutiques soient démontrées. Le laboratoire doit alors déposer une nouvelle demande d’AMM.
Quoi qu’il en soit, après vingt ans le brevet tombe dans le domaine public, le médicament peut être alors copié et donné un générique [3].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : MISE AU POINT SUR LES GENERIQUES
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LES GENERIQUES
1. DEFINITION
1.1. DEFINITION DU MEDICAMENT
1.2. DEFINITION D’UNE SPECIALITE PHARMACEUTIQUE
1.3. DEFINITION DU MEDICAMENT GENERIQUE
2. LES DIFFERENTS TYPES DE MEDICAMENTS GENERIQUES
3. LES RISQUES DE CONFUSION
CHAPITRE II : ASPECT SCIENTIFIQUE DU GENERIQUE
1. LA BIODISPONIBILITE
1.1. DEFINITION
1.2. ETUDES JUSTIFICATIVES D’UNE BIODISPONIBILITE
1.3. LES FACTEURS DETERMINANTS DE LA BIODISPONIBILITE..
1.4. CALCUL DE LA BIODISPONIBILITE ET PARAMETRES INFLUENCANT CELLE-CI
1.5. LES DIFFERENTS TYPES DE BIODISPONIBILITE
2. LA BIOEQUIVALENCE
2.1. DEFINITION
2.2. INTERET DE DEMONTRER LA BIOEQUIVALENCE
2.3. LES FACTEURS ETUDIES
2.4. ETUDE DE LA BIOEQUIVALENCE
CHAPITRE III : ASPECT LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE DU GENERIQUE
1. ASPECT LEGISLATIF DU GENERIQUE
1.1. RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT : COMPARAISON ENTRE PRINCEPS ET GENERIQUE
1.2. BREVET D’INVENTION.
1.2.1. Protection commerciale.
1.2.2. Protection des données.
1.2.3. Protection complémentaire.
2. ASPECT REGLEMENTAIRE DU GENERIQUE : AMM.
2.1. DEFINITION.
2.2. DEMANDE ET CONDITIONS D’ENREGISTREMENT DU DOSSIER D’AMM.
2.3. LES PROCEDURES D’ENREGISTREMENT DE L’AMM.
2.4. LES ACTEURS.
2.5. AVIS DE LA COMISSION DE L’AMM.
2.6. APRES L’AMM.
3. DROIT DE SUBSTITUTION.
3.1. SITUATION AVANT ET APRES LA LOI DE FINANCEMENT DE LA13 SECURITE SOCIALE POUR 1999
3.2. INSCRIPTION AUX REPERTOIRES DES GROUPES GENERIQUES
3.2.1. Les excipients à effets notoires (EEN) .
3.2.2. La forme galenique.
3.3. LES REGLES DE LA SUBSTITUTION.
3.4. LES LIMITES DE LA SUBSTITUTION
3.5. L’ENCADREMENT DU DROIT DE SUBSTITUTION
3.5.1. Le médecin
3.5.2. Le pharmacien
3.5.3. L’assurance maladie
3.5.4. Le patient
4. DENOMINATION DES GENERIQUES : POLITIQUE DE MARQUE OU DE DCI
4.1. LES GENERIQUES DE MARQUE
4.2. LA PRESCRIPTION EN DCI
CHAPITRE IV : DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT GENERIQUE
1. FREIN POUR LA PROMOTION DES GENERIQUES ET MESURES A PRENDRE
1.1. LE MARCHE PARALLEL
1.2. LES CONTREFACONS
1.3. LES STRATEGIES DES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES
1.4. LES PREJUGES SUR LES GENERIQUES
2. LES OPPORTUNITES
2.1. LA CHUTE DES BREVETS
2.2. BAISSE DU PRIX DES MEDICAMENTS GENERIQUES
2.3. STRATEGIES GOUVERNENTALES : POLITIQUE D’ENCOURAGEMENT DES GENERIQUES
CHAPITRE V : LES AVANTAGES ET INCONVENIENTS REELS DES GENERIQUES
1. LES AVANTAGES
2. LES INCONVENIENTS
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. OBJECTIF
2. CADRE D’ETUDE
2.1. LE PAYS
2.2. LE LIEU D’ETUDE
3. METHODE D’ETUDE
3.1. TYPE D’ETUDE
3.2. POPULATION D’ETUDE
3.3. LA COLLECTE DES DONNEES
3.3.1. Le matériel
3.3.2. Le déroulement de l’enquête
3.3.3. Le traitement des données
3.3.4. Limite de l’étude
4. RESULTATS
4.1. CONNAISSANCE SUR LES MEDICAMENTS GENERIQUES
4.2. INTERETS DU GENERIQUE
4.3. PREJUGES ET CRAINTES SUR LES MEDICAMENTS GENERIQUES
4.4. PRESCRIPTION DE MEDICAMENTS GENERIQUES
4.5. DISPENSATION DE MEDICAMENTS GENERIQUES PAR LE PHARMACIEN
4.6. DROIT DE SUBSTITUTION D’UN PRINCEPS PAR UN MEDICAMENT GENERIQUE
4.7. MARCHE DU GENERIQUE AU SENEGAL
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIES

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