Soutenance mémoire
Sévérité de l’épisode dépressif caractérisé et critères de dépression résistante
De nombreux questionnaires diagnostiques et outils d’évaluation de la sévérité existent en psychiatrie. Cependant, leur utilisation comme outils de dépistage n’apporte pas d’amélioration de l’identification des épisodes dépressifs en population générale car ils n’associent pas une sensibilité et une spécificité élevées.
Les outils d’évaluation de la sévérité sont plus sûrs et constituent un gold standard de l’évaluation de l’effet des traitements antidépresseurs avec l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD) (15) ou bien l’échelle de Montgomery et Asberg (MADRS) (16).
Devant un épisode dépressif, le clinicien doit systématiquement rechercher des épisodes antérieurs d’élation de l’humeur (épisode maniaque ou hypomaniaque) ainsi que des antécédents familiaux de bipolarité afin d’ajuster au mieux le diagnostic. L’intérêt de cette précision n’est pas seulement diagnostique mais aussi thérapeutique. En effet, la prescription d’antidépresseur doit être prudente dans le cadre d’une dépression bipolaire et se faire le plus souvent après optimisation des thymorégulateurs (traitement de première intention) et en association avec ces derniers. Il existe différentes formes cliniques de troubles bipolaires bien décrites dans le DSM 5 (4).
Les 2 principales sont 1) le trouble bipolaire de type I, caractérisé par la survenue d’un ou de plusieurs épisode(s) maniaque(s) (critère nécessaire et suffisant) et 2) le trouble bipolaire de type II associant la survenue d’un ou de plusieurs épisode(s) hypomaniaque(s) (critère nécessaire mais non suffisant) et d’un ou de plusieurs épisode(s) dépressif(s) caractérisé(s).
Des auteurs ont proposé de définir les différentes phases évolutives de l’épisode dépressif caractérisé (17). Ces définitions prennent en compte la sévérité symptomatique en fonction du temps. 3 niveaux cliniques sont décrits : le niveau asymptomatique (euthymique) indiquant un état mental dans les limites de la normale, le niveau complètement symptomatique correspondant au syndrome dépressif caractérisé et le niveau partiellement symptomatique incluant toute autre présentation clinique.
L’évolution spontanée se fait vers la guérison avec disparition des symptômes en 6 mois environ dans la majorité des cas (80%) (18). Malgré tout, le risque de passage à l’acte suicidaire, l’altération de la qualité de vie et la cicatrice neurobiologique induite par l’épisode dépressif justifie le recours aux antidépresseurs qui permettent de raccourcir le délai de guérison à 6-8 semaines. Malheureusement, ce délai peut varier d’un épisode dépressif à l’autre, certains répondant sous 2-3 semaines dans le cas de dépressions récurrentes brèves, d’autres sous 2 ans voire plus avec des formes chroniques.
L’évolution sous traitement est extrêmement variable et peut être prédite par des indices cliniques défavorables aux thérapeutiques, comme le retard à l’introduction d’un antidépresseur, le délai avant obtention d’une réponse clinique, une rémission partielle ou des comorbidités (troubles anxieux, troubles de la personnalité) (19).
Les principales séquences du traitement de la dépression comprennent : la phase aigue (6-12 premières semaines), puis la phase d’entretien (4 à 9 mois) et enfin la phase de maintien (au-delà d’un an de traitement).
Neurobiologie de la dépression
Plusieurs dizaines d’années de recherche en neurobiologie du trouble dépressif caractérisé ont permis de faire des progrès considérables concernant le fonctionnement cérébral.
Actuellement, on considère que la physiopathologie du trouble dépressif caractérisé implique les systèmes monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine), les systèmes d’acides aminés (glutamate, GABA) mais aussi les systèmes cholinergiques et peptidergiques (23). Ces trois systèmes interagissent physiologiquement entre eux, mais également avec les systèmes neuro-endocriniens sous contrôle hypothalamohypophysaire au sein de la triade neuro-immuno-endocrinienne.
Pour des raisons didactiques, nous ne présenterons dans ce travail que la théorie classique de la déplétion tri-monoaminergique dans la dépression.
Cette théorie est issue des observations cliniques et d’une longue série de travaux étudiant les marqueurs de la dépression dans les liquides biologiques (liquide céphalorachidien, plasma, urine) et dans les éléments figurés du sang (plaquettes, hématies, lymphocytes), considérés comme des modèles neuronaux. Néanmoins, les interprétations restent limitées et la barrière hémato-encéphalique explique les différences importantes entre les réalités biologiques périphériques et cérébrales (24). Les études de neuroimagerie et d’anatomopathologie post-mortem sont venues par la suite compléter lesexplorations biologiques (25).
Depuis le milieu du XXème siècle, la neurobiologie et la psychopharmacologie sont dominées par la théorie monoaminergique des troubles de l’humeur. Cette théorie est le fondement de l’étude physiopathologique de la dépression et du développement des traitements par l’industrie pharmaceutique. La principale hypothèse est que la dépression s’accompagne (ou est le résultat) d’une diminution de la biodisponibilité des monoamines (sérotonine, noradrénaline et dopamine) et que les antidépresseurs exercent leurs effets thérapeutiques via une augmentation de la disponibilité extracellulaire de ces monoamines, en particulier au niveau synaptique (26). La validation de ce postulat réside dans l’efficacité constatée des premiers traitements antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)), molécules connues pour augmenter significativement la concentration synaptique en monoamines.
Réponse prédictive au traitement
La prise en charge pharmacologique actuelle de la dépression repose sur une stratégie médicamenteuse probabiliste et séquentielle dite par « essai-erreur » (trial-and-error strategy). Dans la majorité des cas, cette stratégie aboutit à un retard avant obtention d’une réponse puis d’une rémission complète. Un traitement antidépresseur inefficace entretient la souffrance des patients et majore l’impact médico-économique de la maladie.
De surcroit, des séquences médicamenteuses longues et inefficaces péjorent le pronostic évolutif de la maladie en diminuant à chaque changement de molécule la probabilité d’atteindre la rémission mais aussi en favorisant les rechutes, la chronicisation et la pharmacorésistance (35).
En pratique clinique, il n’existe actuellement aucun marqueur validé pour prédire la réponse à un traitement antidépresseur donné. L’attribution de telle ou telle molécule s’appuie donc sur un algorithme probabiliste tenant compte :
– du terrain du patient ;
– des comorbidités psychiatriques et/ou somatiques ;
– du phénotype de la maladie ;
– des habitudes du prescripteur.
L’évaluation de l’efficacité du traitement repose exclusivement sur l’entretien psychiatrique et les échelles cliniques. Une approche thérapeutique personnalisée visant à proposer un traitement individualisé à chaque patient et à en monitorer objectivement l’efficacité permettrait d’améliorer l’efficience des traitements. Pour l’ensemble de la communauté scientifique, il apparait donc crucial d’identifier des prédicteurs fiables et objectifs de la réponse au traitement antidépresseur, qui permettraient de raccourcir voire d’éviter des séquences thérapeutiques infructueuses, et ce à un stade précoce de la maladie. Il s’agit notamment d’un des objectifs principaux des programmes de recherche de l’Institut National pour la Santé Mentale (NIMH) aux États-Unis (36,37).
L’importance de la morbi-mortalité de la dépression s’explique principalement par le délai avant obtention d’une rémission clinique, principal facteur pronostique de la maladie.
La rémission complète constitue donc l’objectif prioritaire du traitement antidépresseur (38,39). Malheureusement, cet objectif de rémission reste difficile à atteindre en pratique clinique.
D’après l’étude de référence STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), la plus grande réalisée sur la prise en charge pharmacologique de la dépression, le taux de rémission après une première ligne de traitement antidépresseur est relativement faible, inférieur à 35% (40). La persistance de symptômes dépressifs résiduels est donc la norme et non l’exception, ce qui a des conséquences non négligeables en termes de pronostic et d’évolution de la pathologie. En effet, les patients qui n’atteignent pas le stade de rémission lors d’un premier essai thérapeutique voient leur probabilité de l’atteindre diminuer à chaque nouveau changement de traitement.
Pour exemple, après une année de traitement séquentiel avec quatre antidépresseurs différents pris 12 semaines chacun, seulement 2/3 des patients bénéficieront d’une rémission complète (41).
Ce faible taux de rémission ne s’explique pas simplement par un manque d’efficacité des antidépresseurs disponibles sur le marché. En France, plus d’une vingtaine de molécules ont obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé (ANSM) dans l’indication « épisode dépressif caractérisé ». Les dernières recommandations de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2017 (42) préconisent une attitude prudente et expectative pour déterminer l’efficacité d’une molécule chez un patient donné.
Cette stratégie est calquée sur le modèle américain du « watchful waiting » (43). Selon ce modèle, l’évaluation de l’efficacité d’un traitement antidépresseur de première intention (généralement un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS)) ne pourraitêtre réalisée avant au moins 4 semaines pour la réponse et 6 semaines pour la rémission.
En pratique clinique, la durée avant rémission sous ISRS serait même parfois plus longue, jusqu’à 12 semaines voire davantage (44). Il n’est pas surprenant que la majorité des patients soit confrontée à une évolution chronique de leur pathologie.
En effet, les études épidémiologiques retrouvent que les patients ayant présenté un premier épisode dépressif ont un risque de 50% d’avoir d’autres épisodes ultérieurement. Pire, environ 20% présentent une chronicisation (durée de l’épisode supérieure à 2 ans) et le nombre moyen d’épisodes par patient est de 5 à 6. L’échec thérapeutique après une première ligne d’antidépresseur est généralement suivi d’une stratégie séquentielle par « essai-erreur » dans laquelle une autre molécule (seule, en combinaison ou en potentialisation) est essayée et ainsi de suite. D’après une revue de la littérature de Levitt et al. (45), cette stratégie échoue dans environ 30% des cas et lorsqu’elle est efficace, elle impose 1 à 2 ans d’essais médicamenteux. De plus, elle conduit à une chute considérable de l’observance du traitement au cours du temps, puisque environ 42% des patientsinterrompent leur antidépresseur dès les 30 premiers jours et 72% à 3 mois (46).
Mode d’action des IMAO de 1 ère génération
Les monoamines oxydases (MAO) sont des enzymes intracellulaires majeures dans le système nerveux central et les tissus périphériques (foie, tube digestif). Elles catalysent la désamination oxydative des amines neuro- et vaso-actives. Ces enzymes sont des protéines intégrées à la membrane externe des mitochondries et peuvent être différenciées selon leur affinité pour divers substrats. Il existe deux isoenzymes A et B.
La forme A métabolise préférentiellement les monoamines plus étroitement liées à la dépression (sérotonine et noradrénaline) alors que la forme B métabolise préférentiellement les amines telles que la phényléthylamine. Les deux isoformes A et B assurent toutes deux la métabolisation de la dopamine et de la tyramine. Les deux isoformes sont présentes dans le cerveau (69,70). Mais il apparaît que les neurones noradrénergiques et dopaminergiques possèdent les formes A et B, avec une majorité de forme A, alors que les neurones sérotoninergiques ne contiendraient que de la MAO-B (71).
Étude sur l’efficacité et la tolérance d’un traitement par phénelzine
Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective, entre le 1 er janvier 2010 et le 31 décembre 2020, en Normandie.
Elle s’inscrit dans une volonté d’améliorer la qualité des soins apportés aux patients souffrant de dépression et d’optimiser leur prise en charge avec un arsenal thérapeutique complet (chimiothérapie, neurostimulation, psychothérapie). Pouvoir prédire la réponse à un antidépresseur permettrait une intervention plus efficiente auprès du patient, de raccourcir la durée de son épisode dépressif et de préserver son insertion socioprofessionnelle.
Objectifs
L’objectif principal est d’observer l’efficacité du traitement par IMAO. Les patients répondeurs ont une diminution ≥ 50% à la MADRS (Annexe 5) à 3 mois ou à la sortie.
L’objectif secondaire est d’évaluer la tolérance du traitement.
Matériels et méthodes
Le critère d’inclusion est la prescription d’un traitement par phénelzine (NARDIL®, IMAO non réversible et non sélectif) au moins une fois, sur la période du 1 er Janvier 2010 au 31 Décembre 2020.
Le critère de non-inclusion est l’absence de dossier de suivi ou la perte de vue au 31 Décembre 2020.
Le critère de jugement principal est la différence entre les mesures de MADRS à l’introduction et à 3 mois, entre les répondeurs et les non répondeurs au NARDIL®. Plus le score de la MADRS est élevé, plus la dépression est sévère. Le score peut aller de 0 à60. Les sous-groupes couramment utilisés sont :
– de 0 à 6 points : patient sain ;
– de 7 à 19 points : dépression légère ;
– de 20 à 34 points : dépression moyenne ;
– > 34 points : dépression sévère.
Les patients répondeurs ont une diminution ≥ 50% à la MADRS. Les patients en rémissions ont une MADRS < 9 (20).
Les critères de jugement secondaires sont la durée de prescription (seule ou en association) et les motifs d’arrêt de la phénelzine, dont les effets indésirables graves.
La liste des patients éligibles a été extraite à partir des ordonnanciers des pharmacies à usage interne (PUI) de la région Normandie, seules pharmacies habilitées à délivrer ce médicament sous ATUn. Seules les PUI du CHU Charles Nicolle et du CH du Rouvrayétaient concernées.
Il a été collecté pour chaque patient le genre, la date de naissance, le diagnostic principal (trouble uni- ou bi-polaire), le diagnostic secondaire éventuel de phobie sociale, et le recours antérieur à des traitements par neurostimulation. Ont ensuite été recherchées la date d’initiation du traitement, la date d’arrêt du traitement avec les modalités associées, la posologie d’entretien et les co-prescriptions. Lorsque les échelles n’étaient pas rattachées au dossier médical, il a fallu calculer a posteriori les MADRS à l’introduction et les MADRS à 3 mois, à partir des observations médicales et para-médicales. Si l’arrêt du traitement a eu lieu au cours du premier trimestre, la MADRS à la sortie a été calculée le jour de l’arrêt du traitement par phénelzine.
Des analyses statistiques descriptives ont été réalisées à partir de ces données et ont été comparées aux données de la littérature.
Critère de jugement secondaire
Chez les patients répondeurs, le traitement avait été poursuivi au moins jusqu’au 31 décembre 2020 dans 50% des cas. On déplorait 6 arrêts du traitement (13%) pour cause d’effets indésirables graves :
– 4 arrêts pour hypertension paroxystique, dont 2 avant 3 mois ;
– 2 arrêts pour syndrome sérotoninergique, dont 1 avant 3 mois.
On observait également des arrêts pour 3 situations de virage de l’humeur, dont 1 avant 3 mois.
La durée moyenne de traitement des patients répondeurs était de 29,5 ± 27,3 mois, avec une médiane à 22 mois.
Un patient en rémission avait été contraint d’arrêter le traitement devant des effets indésirables graves après 17 mois de traitement, pour un syndrome sérotoninergique déclenché lors d’une anesthésie générale.
Chez les patients non répondeurs, la durée moyenne de traitement était de 10,2 ± 13,7 mois, avec une médiane à 5 mois. Parmi les causes d’arrêts, on retrouvait 1 cas de syndrome sérotoninergique et 2 virages de l’humeur. Seulement 2 patients avaient poursuivi le traitement.
Au total, le traitement par phénelzine avait été poursuivi au moins jusqu’au 31 Décembre 2020 par 25 patients (36,2%), et globalement 47 patients (68,1%) l’avaient poursuivi plus de 6 mois. Chez 10,1% des patients, des effets secondaires graves (syndromes sérotoninergiques, crises hypertensives) avaient nécessité l’arrêt du traitement.
Intérêts et limites
La grande difficulté de cette étude résidait dans son caractère rétrospectif, avec un manque de fiabilité dans la récolte de certaines données et des informations complémentaires.
Pour limiter le biais de classement induit par le calcul a posteriori des MADRS, les échelles avaient été calculées par 2 investigateurs puis comparées entre-elles. Lorsqu’ilmanquait des données ou lorsque les patients n’étaient plus suivis sur la région au 31 décembre 2020, les prescripteurs ou les patients avaient été contactés directement pour un complément d’informations afin d’éviter les biais de mémoire ou d’attrition. Malgré tout, beaucoup de données épidémiologiques n’avaient pas été collectées systématiquement ni avec précision, comme le début de l’épisode index, le nombre d’épisodes antérieurs, l’âge de début de la maladie, les antécédents de tentative de suicide, les antécédentsfamiliaux de trouble de l’humeur, les co-occurrences de troubles anxieux et de troubles de l’usage de substances, et le statut socio-professionnel du patient.
Pour autant, avec des résultats encourageants, comme notamment un taux de rémission supérieur aux données de la littérature, cette étude confirme l’intérêt thérapeutique des IMAO irréversibles et non sélectifs. Ces résultats laissent entendre qu’il y a des sous-groupes de patients qui sont de meilleurs répondeurs. Mais alors que nous avons interrogé l’ensemble des PUI de la région Normandie, compte tenu de la prévalence des épisodes dépressifs caractérisés et de leur évolutivité en population générale, il est étonnant de constater que seuls 69 patients ont été inclusdans cette étude décennale. Il serait intéressant de s’intéresser non plus aux patients maisaux prescripteurs lorsque l’on évoque les IMAO.
Discussion
Sur l’ensemble de la population médicale sondée, un peu moins de la moitié des praticiens avaient répondu au questionnaire (46,4%). Malgré tout, ce pourcentage de participation reste bon par rapport à d’autres études. Les internes s’étaient nettement moins mobilisés que les médecins thésés, alors qu’ils étaient eux-mêmes susceptibles d’avoir recours à cette solidarité pour les travaux de thèse de médecine ou mémoire de DES. Un taux de réponse supérieur à 50% voire 60% aurait permis des résultats plus fiables et plus représentatifs de la population normande.
D’après les cartes de prévalence de l’Assurance Maladie de 2018 (91–93), les taux standardisés en Normandie étaient de :
– 6,8‰ de patients pris en charge pour des troubles psychotiques ;
– 22,8‰ de patients pris en charge pour des troubles de l’humeur ;
– 9‰ de patients pris en charge pour des troubles addictologiques.
On peut donc considérer que sur le territoire normand, la patientèle d’un médecin psychiatre est en moyenne de 59,2% de patients présentant un trouble de l’humeur. La population de patients concernés par ce questionnaire (53%) semblait donc assez représentative de la population réelle normande. On présume donc avoir une bonne qualité de réponse à ce questionnaire.
Lorsque l’on s’arrête sur les taux de prescription d’IMAO parmi les internes, les médecins thésés en début d’exercice, et les plus expérimentés, on constatait une augmentation du taux de prescription avec l’avancée en âge. Ceci peut s’expliquer par un accroissement d’expertise clinique et thérapeutique au cours de son exercice et l’adressage en recours de patients en échec thérapeutique. On peut aussi expliquer une prescription mineure chez les internes, conditionnée par l’approbation d’un médecin thésé hospitalier pour satisfaire aux conditions de l’ATU.
Dans le contexte actuel des bonnes pratiques de prescription des antidépresseurs, le recours aux IMAO arrive en pénultième ligne de traitement, pour des raisons de sécurité d’emploi et de risque d’effets indésirables graves. À ceci se rajoute une procédure de prescription sous ATUn qui peut freiner des praticiens peu informés et qui n’iront vers les IMAO qu’en ultime recours. C’est sans étonnement que ce questionnaire rapportait une prescription principale pour des dépressions résistantes, plutôt que pour les indications premières de dépressions atypiques, avec forte anhédonie et phobie sociale associée.
Les médecins non prescripteurs affirmaient à 14,6% n’avoir jamais reçu d’information sur les IMAO, alors qu’au moins une note sur les IMAO figure dans le Référentiel de psychiatrie et addictologie à l’usage des internes en psychiatrie (2).
Parmi les médecins thésés non prescripteurs, 44,1% disaient avoir déjà assisté ou avoir été guidés dans la prescription d’un IMAO irréversible non sélectif depuis le début de leur formation. Mais seulement 27,1% de ce même groupe se disaient formés. Ces déclarations ne semblent pas réalistes. On a pu être formé, mais n’avoir pas pratiqué. Il aurait au moins dû y avoir autant de réponses aux questions « Vous a-t-on toutefois formé à utiliser les IMAO ? * » et « Durant votre formation ou au cours de votre activité, avezvous pu/vu prescrire des IMAO au moins une fois ? * ». Ces déclarations engagent la formation continue et la curiosité intellectuelle de chaque médecin, qui plus est lorsqu’il s’agit des tous premiers antidépresseurs qui ont constitué notre arsenal thérapeutique actuel.
« On ne connaît bien une science que quand on en connaît l’histoire. » Auguste Comte Enfin, un test du χ de 62,793, supérieur à la valeur cible de 24,322 au risque de 0,1%, confirmait un lien entre les motifs de résistance à la prescription des IMAO et le fait d’avoir déjà prescrit au moins une fois des IMAO. Pour autant, les données recueillies montraient que l’ensemble des médecins, prescripteurs ou non, craignaient les interactionsmédicamenteuses sans pour autant réaliser que ce sont elles qui mènent aux effetsindésirables graves (hypertension paroxystique et syndrome sérotoninergique). On a peurdes IMAO parce qu’on nous a dit d’avoir peur des IMAO, mais on ne sait pas vraimentpourquoi on en a peur !
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Table des matières
Introduction
I. Le trouble dépressif caractérisé de l’adulte
1. Sémiologie
2. Épidémiologie
3. Sévérité de l’épisode dépressif caractérisé et critères de dépression résistante
4. Neurobiologie de la dépression
II. Histoire des antidépresseurs
1. L’ère pré-chimiothérapeutique des dépressions
2. Histoire des IMAO
3. Mode d’action des IMAO de 1ère génération
4. Règles de prescription des IMAO
III. Étude sur l’efficacité et la tolérance d’un traitement par phénelzine
1. Objectifs
2. Matériels et méthodes
3. Résultats
a. Caractéristiques épidémiologiques
b. Caractéristiques thérapeutiques
c. Critère de jugement principal
d. Critère de jugement secondaire
4. Discussion
a. Population
b. Critère de jugement principal
c. Critère de jugement secondaire
d. Intérêts et limites
IV. Habitudes de prescriptions des antidépresseurs
1. Objectif
2. Matériels et méthodes
3. Résultats
4. Discussion
Conclusion
Bibliographie
Annexes
Annexe 1 : Résumé des caractéristiques du produits, FDA
Annexe 2 : Interactions alimentaires des IMAO, hôpital Sainte-Anne
Annexe 3 : Conseils alimentaires aux patients sous IMAO, hôpital Sainte-Anne
Annexe 4 : Fiche conseil patient, CH du Rouvray
Annexe 5 : Échelle Montgomery-Åsberg d’évaluation de la dépression (MADRS)
Annexe 6 : Questionnaire sur les habitudes de prescriptions des antidépresseurs
