ETUDE SUR LE BON USAGE ET LE SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DU VORICONAZOLE

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Physiopathologie des mycoses et leurs facteurs favorisants

Dans son environnement, l’homme est sans cesse exposé aux spores fongiques qui pénètrent dans son organisme par inhalation, ingestion ou inoculation post-traumatique. On observe actuellement que les espèces adaptées à la vie parasitaire chez l’homme sont les Ascomycètes et, dans une moindre mesure, les Zygomycètes et les Basidiomycètes. Cependant les espèces les plus pathogènes pour l’homme font partie des Deutéromycètes. La perte de leur capacité à se reproduire selon un mode sexué peut être interprétée comme la conséquence d’un parasitisme réussi (9).

Facteurs de pathogénicité

Un champignon implanté chez son hôte doit satisfaire trois fonctions fondamentales : se nourrir, se protéger et assurer sa reproduction. Ce sont les conditions nécessaires à sa survie dans l’organisme de l’hôte.
Le champignon est un eucaryote doué d’un polymorphisme important. La cellule fongique, implantée dans les tissus, présente des aspects variés : forme levure, mycélium ou pseudomycélium, des formes de résistance (chlamydospores), des morphologies parasitaires caractéristiques (cellules fumagoïdes, sphérules, grains, etc.). Cette variabilité morphologique s’accompagne d’une variabilité biologique, génétique et antigénique. Par ailleurs, il faut toujours intégrer l’hôte : ce dernier aura tendance à limiter, voire à contrecarrer le développement du mycète. Un hôte sain, dont les défenses sont parfaitement opérationnelles, peut habituellement stopper l’infestation fongique. Le champignon se maintient parfois en commensal, sans provoquer d’état pathologique, mais cet état est instable, donc temporaire. A l’opposé, chez l’hôte fragilisé, le mycète peut envahir les tissus profonds et causer une infection systémique pouvant être mortelle. C’est ce qui explique la place importante des champignons, agents de mycoses, dans les pathologies opportunistes et nosocomiales (9). La séquence d’évènements qui contribuent à l’installation du champignon chez son hôte peut se résumer de la façon suivante : colonisation et adhérence, pénétration dans l’organisme, puis survie et multiplication (Figure 14).

Colonisation et adhérence

Les tissus profonds peuvent être colonisés directement par le champignon à l’occasion d’un traumatisme, d’une manœuvre chirurgicale ou iatrogène. Mais habituellement, il s’implante tout d’abord au niveau du revêtement cutanéo-muqueux. La première étape de la colonisation met donc en jeu des propriétés d’adhérence aux épithéliums. La réaction inflammatoire engendrée par la pose de cathéter ou rencontrée lors de lésions de l’épithélium digestif ou respiratoire conduit à la formation de fibrine qui va faciliter l’adhérence du champignon (9).

Pénétration dans l’organisme

Il convient de distinguer l’introduction accidentelle d’une ou plusieurs spores fongiques par traumatisme direct (cathéter, blessure) d’une pénétration active propre au champignon, après colonisation et adhérence au revêtement cutanéo-muqueux. Lapathogénicité de la souche (virulence) et les défenses de l’hôte sont alors déterminantes. Si le mycète est bien adapté au parasitisme, cette pénétration s’accompagne de modifications morphologiques telles qu’il est pratiquement impossible de retrouver chez lui l’aspect de sa forme saprophyte : cette transformation est appelée dimorphisme. Dans le cas de Candida albicans, on parle de pseudodimorphisme. Il vit habituellement en commensal sur les 30 muqueuses épithéliales du tube digestif, de l’arbre aérien et des voies génitales, sous forme de blastospores (levures bourgeonnantes). En cas de passage à l’état parasitaire les blastospores émettent un mycélium étranglé au niveau des cloisons (pseudomycélium) caractéristique de la forme agressive parasitaire du Candida. Pour pénétrer les tissus de l’hôte, le champignon va produire une série de substances qui agissent en synergie pour faciliter l’invasion tissulaire et potentialiser son pouvoir pathogène (9).

Multiplication et survie chez l’hôte

La capacité de survie du champignon dans ce milieu, a priori hostile, est propre aux espèces pathogènes. Voici quelques facteurs indispensables au maintien du champignon dans l’organisme :
• thermophilie : capacité du champignon à survivre et se multiplier à 37°C ;
• osmophilie : capacité de résister à une pression osmotique élevée, pour les champignons qui envahissent les tissus profonds ;
• xérophilie : capacité à survivre dans un milieu très sec. La cellule fongique est protégée par une paroi très résistance et munie d’un cytosquelette actif, elle pourra se déformer, s’hypertrophier en cas de nécessité.
Mais surtout, la survie du champignon dépendra de sa capacité à échapper aux défenses immunitaires de l’hôte. A cette fin, il peut modifier la couverture de mannoprotéines de sa paroi, c’est le camouflage antigénique. D’autre part, des glycoprotéines riches en mannanes ainsi que des composés phospholipidiques détachés de la paroi et relargués dans la circulation, exercent une action immunomodulatrice. Il faut rappeler le rôle de certains facteurs excrétés (toxines et phospholipases) qui sont associés à une activité immunosuppressive. Certaines espèces sont aussi rebelles à la phagocytose. La présence d’une capsule qui double la paroi fongique chez Cryptococcus neoformans représente un véritable bouclier (9).

Recherche de nutriments

La nécessité de croître et de se développer dans les tissus de l’hôte passe aussi par la recherche de nutriments indispensables à la croissance fongique.
Parmi les éléments essentiels, seul le fer a été réellement identifié. La capacité de certaines espèces comme C. albicans et certaines mucorales à synthétiser des sidérophores pour récupérer les atomes de fer fixés sur les protéines de l’hôte, comme la lactoferrine et la transferrine, ce qui est un réel atout pour la croissance fongique. Les localisations préférentielles de certains mycètes (le rein pour C. albicans, le cerveau pour C. neoformans) pourraient s’expliquer par l’apport in situ de nutriments essentiels au champignon. Plus généralement, le développement devient plus rapide au fur et à mesure de la libération des éléments nutritifs lors de la lyse cellulaire (9).

Facteurs de défense de l’hôte

La réponse de l’hôte est un élément essentiel dans la lutte ou la limitation de l’infection fongique. Le champignon dans son nouvel environnement va faire face à une série de réactions de l’hôte qui suffisent généralement à stopper sa progression voire à l’éliminer, dans le cas d’un hôte immunocompétent. Bien que tous ces mécanismes de lutte agissent d’une façon concomitante et synchrone, ils seront envisagés séparément et successivement.

La défense non spécifique

La peau

La sécheresse naturelle de la peau et son renouvellement constant constituent deux mécanismes importants de défense. Elle constitue à elle seule un obstacle très efficace puisque la plupart des mycètes issus du milieu extérieur ne peuvent pénétrer que lorsque cette barrière est lésée (traumatisme, interventions chirurgicales). Si l’humidité excessive au niveau des plis cutanés expose à la colonisation fongique (Candida, dermatophytes) la pénétration en surface est limitée chez l’hôte sain aux seuls dermatophytes et autres espèces kératinophiles possédant de puissantes protéases qui permettent de pénétrer la kératine. La plupart du temps, le renouvellement cellulaire et les sécrétions sudorales sébacées, riches en substances antifongiques suffisant à empêcher la survenue d’une épidermophytie (9).

Les muqueuses

Les épithéliums forment une barrière physique entre le milieu interne et extérieur, et représentent donc un obstacle efficace contre l’infection. De plus, ils sécrètent des fongicides.
Le pH acide de la muqueuse gastrique est néfaste pour les mycètes, le risque alimentaire estdonc limité. Le mucus, qui tapisse l’arbre aérien, associé aux mouvements ciliaires, qui expulsent les particules inhalées, représente une défense efficace pour limiter l’installation de spores fongiques. Au niveau de l’œil, ce sont les larmes qui contiennent des substances antifongiques et qui assurent un lavage protecteur. De son coté, la flore microbienne agit en compétition nutritionnelle, peut produire des substances antifongiques et s’oppose ainsi naturellement à l’implantation de nouveaux mycètes (9).
L’intégrité fonctionnelle et physique de ces épithéliums est déterminante dans la résistance à la pénétration fongique. Des facteurs d’agressivité comme le tabac, la mauvaise hygiène dentaire, les hyposécrétions seront le point de départ d’une colonisation fongique. De même des lésions étendues de ces épithéliums seront des facteurs favorisants. En l’absence de traumatismes, les pathogènes fongiques colonisent normalement les barrières épithéliales par adhérence (9).

La réponse inflammatoire

Schématiquement, l’activation du système du complément, l’afflux de cellules effectrices (polynucléaires, macrophages), la production de protéines de l’inflammation sont les principales étapes de cette réponse non spécifique.
Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont attirés par chimiotactisme sur le site de l’infection par de nombreux facteurs issus de la zone lésée (plaquettes, fraction C5a du complément), mais aussi par les mannanes pariétaux du champignon lui-même. Ils assurent la première ligne de défense cellulaire. Le contact du PN induit directement des altérations morphologiques et métaboliques chez le champignon, mais surtout déclenche chez le phagocyte la production de peroxyde d’hydrogène, habituellement létal pour le champignon. Ce mécanisme de défense fonctionne bien contre les espèces opportunistes (Candida, Aspergillus, Mucorales), mais pas chez les espèces dimorphiques (Histoplasma, Blastomyces, Paracoccidioïdes) qui semblent insensibles à l’H2O2. L’activité fongicide des PN est amplifiée par le fait que, même mort, le PN excrète lors du processus inflammatoire une substance de nature protéique qui inhiberait la croissance des Candida. L’importance des PN est largement illustrée par le risque fongémique des patients neutropéniques (aspergillose invasive).
Dans les poumons, les macrophages alvéolaires phagocytent les particules inhalées et les spores fongiques dormantes d’Aspergillus, l’activité fongicide sur les levures qui colonisent l’arbre aérien est en revanche plus limitée. Après la phagocytose, les nombreuses enzymes lysosomales des macrophages détruisent le champignon. Les mécanismes cytotoxiques sont voisins de ceux des PN (radicaux libres d’O2 toxiques). L’activité phagocytaire des macrophages est altérée par de fortes doses de cortisone. Les glucocorticoïdes stabilisant la membrane des lysosomes, inhibent la formation des phagolysosomes. Dans ces conditions, les spores ne sont pas détruites même si elles sont ingérées par les macrophages. Ce qui explique qu’une corticothérapie prolongée constitue un important facteur de risque d’infection aspergillaire.
La cascade du complément est activée dès l’introduction du champignon dans l’organisme, soit par les composants pariétaux des cellules fongiques (mannanes), soit par certaines toxines fongiques. C’est la voie alterne qui est activée au titre de l’immunité non spécifique (9).

La défense spécifique

L’immunité humorale

Elle joue un rôle limité au cours de la réponse immunitaire antifongique. Les anticorps spécifiques interviennent surtout sous forme d’immun-complexes activant la voie classique du système du complément et comme opsonines dans la phagocytose. L’immunité humorale intervient également au cours des mécanismes de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (9).

L’immunité cellulaire et les cytokines

L’immunité cellulaire antifongique met principalement en jeu les lymphocytes T CD4+. Ils reconnaissent spécifiquement les antigènes du champignon phagocyté, présentés par les macrophages par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II.
Les lymphocytes ainsi activés se différencient en lymphocytes auxiliaires de type 1 (Th1) : ils produisent de l’interleukine 2 qui, de manière autocrine, stimulera leur expansion clonale, et de l’interféron γ qui active les macrophages, renforçant leur capacité de phagocytose et de lyse des cellules fongiques. Cette potentialisation des fonctions macrophagiques par les ymphocytes Th1 semble être le fondement de la résistance aux infections secondaires (9).

Indications du voriconazole dans les mycoses comme précisées par l’autorisation de mise sur le marché (AMM)

Aspergillose invasive

Les infections fongiques invasives, et notamment l’aspergillose, sont les premières causes de morbi-mortalité chez les patients immunodéprimés, plus particulièrement les patients atteints de leucémies aiguës traités par chimiothérapie myélosuppressive et les transplantés de moelle allogénique (10).

Les Aspergillus

Les Aspergillus sont des moisissures à filaments cloisonnés hyalins, elles appartiennent à la famille des Aspergillaceae et à la classe des ascomycètes (11). Le genre Aspergillus comporte près de 180 espèces, dont 38 sont impliqués dans des pathologies humaines ou animales, car capables de se développer à 37°C (12).
La principale espèce pathogène est A. fumigatus, responsable de 90% des aspergilloses profondes (Figure 15).
Les autres espèces pathogènes sont représentées par A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans, A.versicolor, mais elles sont bien moins fréquentes. Les Aspergillus sont des champignons cosmopolites et ubuquitaires. On les retrouve aussi bien en milieu rural (silos à
grain, foin, matières organiques en décompositions) qu’en milieu urbain (sol, eau, fientes de pigeons), et aussi bien à l’extérieur qu’à l’intérieur des habitations (12).
En milieu hospitalier, ils peuvent coloniser les faux plafonds et les sytèmes de ventilation. Les travaux pourvoyeurs de poussières ou tout dysfonctionnement du système de ventilation peuvent être la source d’épidémies d’aspergillose (11).
Les Aspergillus sont des pathogènes opportunistes, ils ne provoquent une pathologie aspergillaire que chez des patients ayant une immunité altérée par une chimiothérapie anticancéreuse, une corticothérapie ou par une pathologie générale (infection par le virus del’immunodéficience humaine, VIH) ou localisée (mucoviscidose). Les rares cas d’infections décrites chez les patients immunocompétents étaient causés par un fort inoculum conidien. La neutropénie et la corticothérapie sont les deux facteurs favorisant la survenue d’une aspergillose invasive (13).
La contamination se fait principalement par inhalation de spores, qui vont adhérer au niveau de l’arbre aérien grâce aux lectines, fibrinogène et à la laminine (Figure 16). Cette colonisation sera facilitée par la présence de lésions pré-existantes. A partir des bronches, des alvéoles ou des sinus, les Aspergillus vont pouvoir diffuser vers les organes profonds où ils vont provoquer hémorragies ou thromboses. La contamination par voie cutanée peut avoir lieu suite à la rupture de la barrière cutanée, après des brûlures étendues ou un geste invasif. Il n’existe pas de contagion inter-humaine (12).

Les aspergilloses

Les aspergilloses sont classiquement classées en (Figure 17) (14, 15):
• invasive : infections des voies aériennes inférieures, des sinus, de la peau lorsqu’il s’agit de la porte d’entrée, du système nerveux central, du système cardiovasculaire et de tous les tissus qui seront atteints après dissémination hématogène du champignon ou par extension à partir d’un foyen d’infection contiguë
• saprophyte : otomycose et aspergillome pulmonaire
• allergique : aspergillose sinusienne allergique et bronchopulmonaire allergique
Aspergillose invasive (AI) (14, 15, 16) : elle représente la deuxième cause de mortalité par infection fongique à l’hôpital. Elle touche principalement les immunodéprimés sévères, en particulier les patients greffés de moelle, soumis à un traitement anticancéreux ou immunosuppresseur, les patients neutropéniques sur une période prolongée ou atteints du VIH. Les symptômes comprennent fièvre, toux, douleurs thoraciques, difficultés respiratoires (14). L’incidence annuelle moyenne des aspergilloses invasives est de 0,271 pour 1000 admissions, sans variations saisonnières. Kotoyiannis et al. rapportaient que les AI représentent 43% des infections fongiques invasives (IFI) survenant après une allogreffe de cellules souches. Pappas et al. observaient une proportion de 19 % d’AI parmi les IFI chez les transplantés d’organes solides, avec une incidence variable en fonction de l’organe greffé : 4,8 % pour les greffés cardiaques, 4,1 % pour les greffés pulmonaires, 0,8 % pour les greffés hépatiques et 0,3 % pour les greffés rénaux. Les AI surviennent plus fréquemment au décours d’une pathologie hématologique et notamment de leucémies aigues myéloïdes. Point important dans l’étude de Lortholary et al, 68 % des AI étaient diagnostiquées au cours de l’induction, période pour laquelle il existe des recommandations de prophylaxie, et 27% avaient lieu pendant la phase de consolidation, période pendant laquelle aucune chimioprohylaxie n’est recommandée. Au cours des leucémies aiguës, l’incidence des AI était de 8 % chez les patients allogreffés et de 0,9 % chez les patients autogreffés. Cette étude montre une émergence des AI parmi une population de patients « chroniques » d’hématologie, pris en charge de façon ambulatoire, contrairement aux patients atteints de leucémies aiguës (17).
Aspergillome (14, 16) : le champignon se développe au sein d’une cavité préexistante dans le poumon, résultant d’une tuberculose, d’une sarcoïdose. L’aspergillome se compose d’une masse sphérique d’hyphes, avec en périphérie et au contact de voies aériennes les structures sporulantes. Le symptôme le plus courant est l’hémoptysie, qui peut être massive et mortelle. Les patients sont le plus souvent asymptomatiques et l’aspergillome est découvert au décours d’une radiographie thoracique d’évaluation d’une autre pathologie respiratoire. Sur ces images, l’aspergillome apparaît comme une masse sphérique entouré d’un croissant lumineux.
Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) (14, 16) : il s’agit de la complication pulmonaire allergique la plus sévère causée par Aspergillus spp. Elle complique le plus souvent un asthme instable (1 à 2 %), une mucoviscidose (7 à 35 %) voire une bronchopathie chronique. Cliniquement, l’ABPA se manifeste comme un asthme bronchique avec des infiltrats pulmonaires transitoires qui peuvent évoluer en bronchectasies et en fibroses pulmonaires. Le diagnostic est difficile, il repose sur la présence d’un asthme, d’une hyperéosinophilie périphérique, de tests cutanés positif en immédiat vis-à-vis d’A. fumigatus, des taux d’IgE spécifiques d’Aspergillus élevés, des infiltrats pulmonaires, des bronchectasie (16). La muqueuse bronchique présente un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires éosinophiles ne permettant par d’orientation diagnostique en l’absence de filament (15).
Sinusite aspergillaire allergique : elle est le résultat de mécanismes immunoallergologiques plutôt qu’infectieux (ce qui la différencie de la sinusite fongique invasive) sur un terrain immunocompétent. Elle est caractérisée par une hyperéosinophilie périphérique moindre que dans l’ABPA, des tests cutanés positifs en immédiat vis-à-vis d’A. fumigatus, un taux d’IgE spécifiques élevés vis-à-vis d’A. fumigatus, une sérologie aspergillaire positive.

Table des matières

A. INTRODUCTION
B. LES CHAMPIGNONS
I. Définition et structure
II. Classification
1. Mastigomycotina
2. Zygomycotina
3. Ascomycotina
4. Basidiomycotina
5. Deuteromycotina (champignons imparfaits)
III. La paroi fongique
1. La chitine
2. Le glucane
3. Les glycoprotéines
IV. Physiopathologie des mycoses et leurs facteurs favorisants
1. Facteurs de pathogénicité
a. Colonisation et adhérence
b. Pénétration dans l’organisme
c. Multiplication et survie chez l’hôte
d. Recherche de nutriments
2. Facteurs de défense de l’hôte
a. Défense non spécifique
i. La peau
ii. Les muqueuses
iii. La réponse inflammatoire
b. Défense spécifique
i. L’immunité humorale
ii. L’immunité cellulaire et les cytokines
V. Indications du voriconazole dans les mycoses, comme précisées par l’autorisation de mise sur le marché (AMM)
1. Aspergilloses invasives
a. Les Aspergillus
b. Les aspergilloses
c. Moyens diagnostiques
i. Imagerie
ii. Biologie
iii. Histologie
2. Candidoses invasives et les candidémies
a. Les Candida
b. Les candidoses
c. Moyens diagnostiques
i. Biologie
ii. Histologie
3. Infections à Scedosporium spp.
4. Infections à Fusarium spp.
VI. Mycoses traitables par voriconazole selon l’Infectious Diseases Society of America (IDSA)
1. Cryptococcose
2. Histoplasmose américaine
3. Coccidioïdomycose
4. Blastomycose
5. Sporotrichose
C. LES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES
I. Les antifongiques naturels
1. Les polyènes
a. L’amphotéricine B
b. La cycloheximide
2. Les benzohydrofuranes
a. La griséofulvine
II. Les antifongiques de synthèse
1. La 5-fluorocytosine (5-FC)
2. Les azolés
3. Les échinocandines
III. Le voriconazole
1. Structure et propriétés physico-chimiques
2. Relations structure-activité
3. Mécanismes d’action
4. Spectre d’activité du voriconazole
5. Résistances
a. Définition
b. Mécanisme de résistance
6. Indications thérapeutiques
7. Prophylaxie
8. Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
a. Absorption
b. Distribution
c. Métabolisme
d. Elimination
e. Particularités pharmacocinétiques de l’enfant
9. Posologies et administration
a. Posologies et administration selon l’AMM
b. Schémas posologiques proposés par l’IDSA
i. Aspergillose
ii. Candidose
iii. Cryptococcose
iv. Histoplasmose américaine
v. Coccidioïdomycose
vi. Blastomycose
vii. Sporotrichose
10. Effets indésirables
a. Troubles de la vision : photopsie
b. Réactions cutanées
c. Troubles gastro-intestinaux
d. Troubles neurologiques
e. Troubles hépatiques
f. Autres
11. Interactions médicamenteuses
12. Suivi thérapeutique pharmacologique du voriconazole
a. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP)
b. Application au voriconazole
13. Pharmaco-économie
D. ETUDE SUR LE BON USAGE ET LE SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DU VORICONAZOLE
I. Objectifs de l’étude
II. Patients et méthodes
III. Résultats
1. Patients
2. Infections fongiques
3. Traitement par voriconazole
IV. Discussion
E. CONCLUSION
F. ANNEXES
G. BIBLIOGRAPHIE

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