ETUDE RETROSPECTIVE DE LA QUALITE DES ANTIDIABETIQUES DE TYPE 2

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Détermination du temps de désagrégation ou de délitement

Cet essai se fait sur six comprimés prélevés sur chaque lot de fabrication. L’appareil de la Pharmacopée française est constitué par six tubes en verre de 77,5 mm de long et de 21,5 mm de diamètre intérieur. Les tubes sont maintenus verticaux par deux plaques percées de six trous. Sous la plaque inférieure se trouve une toile métallique inoxydable. Une tige métallique met le tout en relation avec un système mécanique qui lui assure un mouvement alternatif vertical d’une amplitude de 50 à 60 mm : 30 ± 2 déplacements (montée et descente) par minute. L’ensemble est plongé dans de l’eau à 37 ± 1°C .Chaque tube est muni d’un disque mobile de matière plastique de densité spécifique comprise entre 1,18 et 1,20.
Pour l’essai, on place un comprimé puis un disque dans chaque tube. Au bout de 15min, il ne doit rester aucun résidu sur les grilles. S’il reste une masse molle, on vérifie que celle-ci ne comporte pas de noyau dur.
Cet essai ne s’applique pas aux comprimés destinés à être croqués.

Test de dissolution

La Pharmacopée décrit trois méthodes
 Appareil à palette tournante
Le récipient contenant le milieu de dissolution est en verre borosilicaté. Il est cylindrique à fond hémisphérique. La palette de forme parfaitement définie se trouve dans l’axe du récipient à une distance déterminée du fond. Cet appareil convient dans la plupart des cas. Les gélules doivent être maintenues au fond par un moyen approprié : une spirale de verre ou de métal par exemple.
 Appareil à panier tournant
La palette est remplacée par un panier cylindrique grillagé dans lequel est placée l’unité à essayer. Les résultats sont moins reproductibles.
La vitesse de rotation pour ces deux appareils est mesurée avec une précision de ± 4%.
 La méthode à cellule à flux continu
L’unité à essayer est placée dans une cellule qui est traversée de bas en haut par un liquide de dissolution.
Pour chaque essai de dissolution, doivent être précisées les conditions opératoires c’est-à-dire : la vitesse de rotation, le milieu de dissolution (volume, composition et changements éventuels) et le mode de prélèvement. L’essai se fait avec une unité de prise et doit être répété cinq fois.
Les résultats obtenus permettent de tracer des courbes. Pour un médicament donné, on peut se fixer des limites à ne pas dépasser telles que par exemple : 60% du principe actif doit se dissoudre en un temps t inférieur à 30 min.

Détermination du taux de friabilité

Les comprimés à essayer sont placés sont dans un appareil qui va leur faire subir des frottements et des chutes pendant un temps déterminé. Les comprimés sont pesés avant et après ce traitement. La perte de poids doit être minime sinon les comprimés du lot risquent de ne pas pouvoir supporter toutes les manipulations qu’ils auront à subir jusqu’au moment de l’utilisation [14].

METHODES D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE

Les méthodes spectrales

L’analyse spectrale recouvre plusieurs techniques de descriptions des signaux dans le domaine des fréquences. Elle permet en particulier d’obtenir les caractéristiques de la réponse d’un système linéaire en utilisant une fonction de transfert.
 Principe général
Leur principe est fondé sur l’interaction entre la matière et la lumière : un électron sous l’influence d’une radiation lumineuse passe d’une orbitale à une autre plus énergétique ; il y’a absorption d’énergie et donc d’une lumière. Les énergies misent en jeu varie en fonction de la longueur d’onde.
Dans le domaine de l’UV-visible, l’absorption des radiations lumineuses se fait dans la plage spectrale s’étendant entre 180nm et 1100nm. La spectrophotométrie est largement exploitée en analyse qualitative car c’est une méthode rapide et précise.
Les mesures reposent sur la loi de Beer et Lambert qui relie dans ces conditions, l’absorption de la lumière à la concentration d’un composé en solution selon l’équation : A=lc
Aest l’absorbance ou la densité optique (sans unité) de la solution pour une longueur d’onde λ ;
c : (en mol.cm-1) est la concentration de l’espèce absorbant trajet optique ;
: (en mol-1.cm-1) est le coefficient d’extinction molaire de l’espèce absorbante en solution [15].
La spectrophotométrie infra rouge (IR) s’utilise pour l’analyse qualitative d’une molécule. Elle permet de mettre en évidence la présence d’une liaison particulière. La région du spectre IR s’étend de 0,75 à 300m mais la majorité des applications se situe entre 2,5 et 15m soit en nombre d’onde de 4000 cm-1 à 670 cm-1.
L’absorption du rayonnement IR par les composés organiques correspond à deux types principaux de vibrations :
 Vibrations de valence ou d’élongation ;
 Vibrations de déformation angulaire.
En effet, lorsque la molécule absorbe de l’énergie sous forme d’un rayonnement IR, l’amplitude de ces vibrations est augmentée, le retour à l’état normal libère de la chaleur [16].

Méthodes chromatographiques

Principe général

La chromatographie est une méthode de séparation des constituants présents dans un mélange. Elle sert en analyse à des fins d’identification et de quantification. Le principe de base repose sur une différence de distribution des composés à séparer entre deux phases non miscibles : une phase stationnaire qui exerce un retardateur et une phase mobile qui entraine les produits à travers la phase stationnaire. En chromatographie, la phase dite stationnaire est emprisonnée dans une colonne ou fixée sur un support plan et l’autre dite mobile se déplace au contact de la première. Si plusieurs composés sont présents, ils se trouvent entrainés à des vitesses différentes, provoquant ainsi leur séparation [11].
On peut distinguer deux types de méthodes chromatographiques en fonction du procédé mis en œuvre [18]:
 La chromatographie planaire : la phase stationnaire est présente à la surface d’un support plan (chromatographie sur couche mince, CCM) ou immobilisée à l’intérieur des pores d’une feuille de cellulose (chromatographie sur papier).
Dans ce cas la phase mobile se déplace à travers la phase stationnaire par capillarité ou sous l’effet de la gravité
 La chromatographie sur colonne : la phase stationnaire est maintenue dans un tube étroit et la phase mobile progresse par gravité ou sous l’action d’une différence de pression.

Appareillage de Chromatographie liquide haute performance (CLHP)

L’appareillage utilisé doit être capable de supporter les pressions élevées imposées par la très fine granulométrie des phases stationnaires (PS). Il est pour cela formé de matériaux en acier inoxydable résistant à la corrosion des phases mobiles (PM) liquides.

Méthode de séparation : l’électrophorèse capillaire

L’Electrophorèse Capillaire (EC) est une méthode séparative d’analyse datant du début des années 1980 qui s’est développée grâce aux acquis de la CLHP et des procédés plus anciens d’électrophorèse. Cette technique analytique a été appliquée à un large nombre de composés allant des petits ions aux macromolécules tels que les anions et cations inorganiques, les acides aminés, les catécholamines, les principes actifs pharmaceutiques, les vitamines, les sucres, les peptides, les protéines, les acides nucléiques, les nucléotides, les polynucléotides et de nombreuses autres espèces.

Principe

L’EC consiste en la séparation, la détection et la quantification de composés organiques et inorganiques chargés ou non en exploitant leur différence de migration dans un capillaire tamponné et en présence d’un champ électrique intense. Différents mécanismes de séparation peuvent être mis en jeu.

Appareillage

L’appareillage est constitué de deux récipients, contenant un électrolyte tampon, dans lesquels trempent les extrémités d’un tube capillaire (dont le diamètre interne est compris entre 10 et 100 μm) ainsi que deux électrodes de platine.
Lorsqu’une molécule traverse le détecteur, elle absorbe une certaine quantité de lumière. Cette information est transcrite en un signal visible sous la forme d’un pic dans un électrophorégramme [20].
La séparation électrophorétique s’effectue dans un capillaire en silice fondue de très faible diamètre interne (10 à 100 μm) et avec une longueur de 20 à 100 cm. Ces capillaires sont recouverts extérieurement d’une gaine de polyimide qui leur confère une grande souplesse.
Les deux extrémités du capillaire plongent dans des récipients remplis d’une solution d’électrolytes (tampon de séparation). Ce tampon doit également être présent dans le capillaire afin de garantir des conditions constantes de force ionique et de pH pendant la séparation. Une différence de potentiel pouvant aller jusqu’à 30 kV (en fonction de l’appareillage) est appliquée au moyen de deux électrodes en platine plongeant dans les récipients d’électrolyte. Les courants maximums générés peuvent aller jusqu’à 200 μA et les puissances jusqu’à 6 W. Afin de prévenir l’échauffement du capillaire par effet joule, celui-ci est placé dans une enceinte thermo-statée [21].
La procédure générale d’une analyse se décompose de la manière suivante [21]:
 Conditionnement du capillaire : le capillaire est conditionné par de la soude 0,1 M, de l’eau et enfin la solution électrolytique ;
 Injection de l’échantillon : dans le cas d’une détection à la cathode (pôle négatif), l’échantillon est injecté à l’anode soit en mode hydrodynamique (application d’une surpression à la surface de l’échantillon) soit en mode électrocinétique (application d’une différence de potentiel) ;
 Séparation : La séparation des analytes a lieu dans le capillaire lors de l’application d’une différence de potentiel ; les deux extrémités du capillaire ainsi que les électrodes plongent dans la solution électrolytique
 Détection : le signal est transcrit sous forme de pic dans l’électrophorégramme.

RESULTATS ET COMMENTAIRES

Les résultats sont présentés sous forme de tableaux.

Résultats d’études pharmacotechniques

Les Biguanides : la metformine

La metformine est le médicament antidiabétique le plus populaire en Inde et l’un des médicaments les plus prescrits dans le monde. C’est ainsi que Charjan et al ont réalisés (en 2011) des études par spectrophotométrie UV pour différents paramètres pharmacotechniques. Dix spécialités (S1 à S10) de metformine (850 mg) ont été évaluées pour des paramètres in vitro, officiels et non officiels : uniformité de masse, test de dureté, et temps de délitement. Tous les produits répondaient aux exigences selon les spécifications générales de la Pharmacopée Indienne [20].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR LE DIABETE, LES ANTIDIABETIQUES, LE CONTROLE QUALITE ET QUELQUES METHODES D’ANALYSEDESMEDICAMENTS ANTIDIABETIQUES
I. GENERALITES SUR LE DIABETE
I.1. Définitions
I.2.Critères de diagnostic du diabète
I.3. Le diabète de type 1
I.4. Le diabète de type 2
I.5. Le diabète gestationnel
I.6. Complications
II. GENERALITES SUR LES ANTIDIABETIQUES
III. GENERALITES SUR LE CONTROLE DE QUALITE
III.1. Notion de qualité
III.1.1. Définition de la qualité
III.1.2. Quelques critères de la qualité d’un médicament
III.1.3. Les facteurs de dégradation du médicament
III.1.4. Assurance qualité
III.2. La contrefaçon
III.3. La malfaçon
IV. QUELQUES METHODES D’ANALYSE DES MEDICAMENTS
IV.1. Les méthodes pharmaco-techniques
IV.1.1. Détermination des caractères organoleptiques
IV.1.2. Détermination du poids moyen et de l’uniformité de masse
IV.1.3. Détermination de la taille des comprimés
IV.1.4. Détermination du pourcentage d’humidité
IV.1.5. Détermination du temps de désagrégation ou de délitement
IV.1.7. Détermination du taux de friabilité
V. METHODES D’IDENTIFICATION ET DE DOSAGE
V.1. Les méthodes spectrales
V.2. Méthodes chromatographiques
V.2.1. Principe général
V.2.2. Appareillage de Chromatographie liquide haute performance
V.3. Méthode de séparation : l’électrophorèse capillaire
V.3.1. Principe
V.3.2. Appareillage
DEUXIEME PARTIE : ETUDE RETROSPECTIVE DE LA QUALITE DES ANTIDIABETIQUES DE TYPE 2
I. OBJECTIF DE L’ETUDE
I.1. Objectif général
I.2. Objectifs spécifiques
II. TYPE D’ETUDE
III. METHODOLOGIE
IV. RESULTATS ET COMMENTAIRES
IV.1. Résultats d’études pharmacotechniques
IV.1.1. Les Biguanides : la metformine
IV.1.2. Les sulfonylurées
IV.1.2.1. Le glibenclamide
IV.1.2.2. Le glimépiride
IV.1.3. Inhibiteurs des alpha-glucosidases : le miglitol
IV.1.4. Les incrétinomimétiques: la sitagliptine
IV.2. Résultats d’identification et de dosage
IV.2.1. Les Biguanides : la metformine
IV.2.2. Les sulfonylurées (ou sulfamides hypoglycémiants)
IV.2.2.1. Le glibenclamide
IV.2.2.3. Le glimépiride
IV.2.3. Les glinides : le répaglinide
IV.2.4. Inhibiteurs des alpha-glucosidases
IV.2.4.1. Le miglitol
IV.2.4.2. Le voglibose
IV.2.5. Les incrétinomimétiques
IV.2.5.1. Les inhibiteurs de la DPP4 (ou gliptines)
IV.2.5.1.1. La sitagliptine
IV.2.5.1.2. La vildagliptine
IV.2.5.2. Analogues du GLP1 : le liraglutide
IV.2.6. Metformine et Glibenclamide
IV.2.7. Metformine et Sitagliptine
IV.2.8. Metformine et Vildagliptine
IV.2.9. Metformine, Glibenclamide et Glimépiride
IV.2.10. Metformine, Glibenclamide et Gliclazide
IV.2.11. Metformine, Glimépiride et Voglibose
V. METHODES ANALYTIQUES DE DOSAGE DES MEDICAMENTS ANTIDIABETIQUES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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