ETUDE PHARMACOCHIMIQUE DES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

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Cycle de réplication du VIH

Le virus du SIDA présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du système immunitaire : les lymphocytes T4. Ces lymphocytes sont ainsi nommés, car ils sont porteurs du récepteur CD4 à leur surface. La fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4 (reconnu par la protéine gp 120 du virus), ainsi que d’autres protéines membranaires (les co- récepteurs). A partir de cette fixation, le matériel génétique du VIH peut pénétrer dans le lymphocyte.
Une fois dans le cytoplasme, l’ARN du virus est rétrotranscrit en ADN double brin. Cet ADNc pénètre dans le noyau et s’intègre au génome de la cellule hôte. L’expression des gènes du virus permet alors la fabrication des protéines du virus. Assemblées, elles permettent la formation de nouveaux virions, qui bourgeonnent de la cellule, en s’entourant au passage d’une membrane (héritée de la cellule infectée). Ceci permet la libération de nouveaux virus dans le sang de l’organisme infecté.
Il est à noter que l’expression du génome viral se réalise grâce à la machinerie de transcription (puis de traduction) de la cellule infectée.

Attachement

Le virus se fixe sur le lymphocyte T4, par reconnaissance entre la protéine virale gp120 et la protéine CD4 du lymphocyte (ainsi qu’un co-récepteur).

Pénétration

Les deux membranes (du virus et du lymphocyte) fusionnent, ce qui permet la pénétration de la nucléocapside (le matériel génétique, etc.) du virus dans le cytoplasme.

Décapsidation

La capside se dissocie, libérant l’ARN viral dans le cytoplasme.

Réverse transcription et Intégration

Grâce à la reverse transcription virale, l’ARN viral est rétro transcrit en ADN double brin. Cet ADN pénètre dans le noyau, où il s’intègre au génome du lymphocyte. Il est ensuite transcrit en ARNm.

Traduction

Après avoir été transcrits par l’ARN polymérase de la cellule, les ARN messagers viraux sont traduits en trois précurseurs protéiques. Ces précurseurs sont clivés par des protéases, pour donner les différentes protéines matures du virus.

Assemblage

Les protéines virales et l’ARN viral (transcrit par ailleurs) sont associées pour reformer des virus (sans la membrane). Les protéines virales membranaires sont intégrées à la membrane du lymphocyte.

Bourgeonnement

Le virus bourgeonne emportant un fragment de la membrane plasmique du lymphocyte (qui contient uniquement les protéines membranaires virales).

Libération

Les nouveaux virus sont libérés dans le milieu intérieur. Ils peuvent infecter de nouveaux lymphocytes.
Cycle de réplication du VIH [9]

CLINIQUE

C’est l’ordre habituel, stéréotypé et prévisible dans lequel se déroulent et se succèdent les manifestations cliniques de l’infection à VIH en l’absence d’intervention thérapeutique [39].
On décrit quatre phases :

La Primo-infection

Elle est habituellement latente mais dans à peu prés 10% des cas, des manifestations biologiques peuvent être observées, 2 à 6 semaines après la contamination. La plus fréquente de ces manifestations, mais ne comportant aucune spécificité, simule un syndrome mononucléosique associant de la fièvre, une lymphadénopathie superficielle, des douleurs musculaires, une gêne pharyngée plus ou moins douloureuse et une éruption cutanée. La présence de 5% à 10% de lymphocytes atypiques dans le sang circulant vient compléter le tableau clinique et poser le problème diagnostique d’un syndrome mononucléosique. Le tableau clinique est parfois différent, prenant l’aspect d’une méningite aigue, voire d’une paralysie faciale isolée ou plus exceptionnellement d’une hépatite aigue. Dans d’autres cas un épisode transitoire d’œsophagite érosive d’origine virale ou candidosique peut aussi s’observer [47, 55].
L’hémogramme est caractérisé par une leucopénie et un syndrome mononucléosique [39]. A ce stade les tests ELISA sont négatifs ou douteux et les tests Western Blot ne détectent habituellement que des anticorps dirigés contre les protéines du « core » avant que n’apparaissent ultérieurement les anticorps contre les protéines d’enveloppe nécessaire au diagnostic de certitude. Mais pour que survienne une authentique séroconversion détectable par les tests ELISA il faut attendre 4 à 6 semaines après la contamination [55].
La fenêtre sérologique est réduite à 2 semaines pour les tests de 4iéme génération.

La Phase asymptomatique

D’un point de vue clinique, le patient infecté peut rester asymptomatique pendant de nombreuses années allant de 0 à 15 ans avec une moyenne de 8 ans. La séroconversion s’effectue durant cette phase et les tests sérologiques sont positifs.
Divers facteurs peuvent agir sur l’état clinique du patient :
environnementaux : rôle de la malnutrition qui semble favoriser l’évolution de la maladie ;
Viraux : le délai semble être plus long pour le VIH1 ;
Immunologiques: il est possible que les coinfections virales (herpes
virus simplex, cytomégalovirus) puissent être des facteurs accélérant l’évolution de la maladie de même que les stimulations antigéniques ; Les états physiologiques comme la grossesse semblent accélérer
l’évolution de la maladie.
Cependant, contrairement à l’évolution la plus habituelle, il semble qu’une faible portion des patients infectés ait une évolution beaucoup plus lente. Ce nombre limité à environ 5 à 10% demeure totalement asymptomatique. Pendant cette période, ils ne présentent pas d’altérations majeures des marqueurs biologiques usuels de surveillance de l’infection. Ces sujets, initialement dénommés « survivants à long terme » par les médias, sont regroupés sous le terme de « non progresseurs à long terme ». Ces patients se définissent comme des sujets séropositifs pour le VIH depuis plus de 10 ans, asymptomatique et ayant un taux de TCD4 supérieur à 500/mm3 en l’absence de traitement antirétroviraux [7].

La Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante

Il s’agit d’adénopathies périphériques chroniques obligatoirement présentes dans deux des aires ganglionnaires autres que l’aire inguinale. Elles sont généralement symétriques, de diamètre supérieur à 1cm. Les adénopathies cervicales postérieures ou sus clavulaires sont plus caractéristiques, mais elles peuvent être axillaires ou poplitées. La biopsie ganglionnaire met en évidence une hyperplasie réactionnelle. Ce syndrome peut être accompagné de fièvre, d’amaigrissement, de sueurs nocturnes et de diarrhée [3, 4, 39, 47, 55].

La Phase terminale de SIDA

Manifestations cliniques mineures

Elles apparaissent après une durée d’évolution variable. Elles sont le reflet d’une atteinte débutante du système immunitaire et de la présence d’une charge virale déjà importante dans l’organisme.
 Manifestations cutanées ou muqueuse non spécifique
Ce sont des infections mineures d’origines fongiques ou virales, non spécifiques, mais dont la fréquence chez les personnes infectées par le VIH est plus élevée et dont l’évolution vers la chronicité ou la rechute est la règle.
 Symptômes constitutionnels
Ces symptômes témoignent d’une progression de l’infection virale et surviennent chez les sujets ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3. Ils impliquent de rechercher une étiologie infectieuse ou tumorale avant d’être attribués au VIH.
Il s’agit de :
Amaigrissement de plus de 10% du poids corporel ;
Fièvre au dessus de 38°C persistant depuis plus d’un mois ;
Diarrhée continue, ou non mais évoluant également depuis plus d’un mois
Asthénie, sueurs nocturnes.
 Manifestations dysimmunitaires Syndrome de Reynaud ;
Syndrome sec de Gougeret-Sjogren ;
Polynévrite, parotidite ;
Polymyosite, polyarthrite inflammatoire ;
Purpura thrombopénique.

La phase de SIDA-maladie

C’est la phase de la grande dépression lymphocytaire qui favorise le développement des infections opportunistes et des processus tumoraux.
 Infections opportunistes
Elles ont en commun le fait d’être dues à des micro-organismes à développement intracellulaire incapables d’entraîner un processus pathogène sévère chez un sujet immunocompétent, mais s’exprimant au mieux dans les conditions d’immunodéficience.
 Néoplasies
Maladie de Kaposi surtout chez un patient âgé de moins de 60 ans. Lymphome malin cérébral isolé, lymphome non hodgkinien à cellule « B » ou de phénotype immunologique inconnu et soit de type lymphome à petites cellules à noyau non encoché (Burkitt ou non Burkitt) ; soit de type sarcome immunoblastique.
Cancers épithéliaux, en particulier cancer du col chez la femme et cancers ano-rectaux chez l’homme.
 Syndrome cachectisant dû au VIH
Perte de poids supérieur à 10% du poids corporel
Diarrhée chronique supérieur à 1mois
Asthénie
Fièvre depuis plus de 30 jours
 Encéphalite VIH ou AIDS Dementia Complex (ADC)
C’est une manifestation tardive qui se traduit par un syndrome démentiel progressif sous cortical. Le diagnostic repose en l’absence d’autres étiologies, sur les signes cliniques et la présence d’une atrophie ventriculaire [3, 47].

TRANSMISSION DU VIH

La transmission du virus s’effectue essentiellement par le passage des cellules hôtes (lymphocytes, monocytes, macrophages) d’un sujet contaminé à un sujet sain. Ceci explique pourquoi le sang, le sperme et les secrétions vaginales contenant toutes ces cellules sont des vecteurs habituels du VIH [80].
La possibilité de transmission par le lait maternel à l’enfant a été évoquée et des cas de contamination par ce dernier ont été décrits [80]. C’est la raison pour laquelle l’allaitement au sein est proscrit chez une mère infectée par le VIH.
Les facteurs de risques pour la transmission de l’infection à VIH ont bien été confirmés : incidence des IST, nombre de partenaires sexuels [49]. Des études réalisées dans divers pays d’Afrique montrent que l’épidémie du SIDA est liée à trois principaux modes de transmissions : sexuelle, parentérale et verticale ou materno-fœtale.

La transmission sexuelle

La pénétration vaginale ou anale

La transmission sexuelle par voie vaginale ou anale demeure le principal mode de transmission du VIH. La pénétration causera des lésions microscopiques qui permettront au virus présent dans le sperme ou les secrétions vaginales d’une personne infectées de venir en contact avec le sang ou les lymphocytes du receveur.
Il semble que la relation anale, soit plus infectante que la relation vaginale. Il est évident que le risque d’infection augmente avec le nombre de relations sexuelles non protégées mais une seule relation peut être contaminante. Certains individus ont eu, sans être contaminés, des relations avec un partenaire infecté [11].
Cela démontre que les cofacteurs, la virulence du VIH et la résistance de l’hôte semblent expliquer cette inconsistance apparente de la transmissibilité du virus [11]. Il faut également rappeler que la transmission du VIH peut se faire aussi bien de l’homme à la femme que de la femme à l’homme.
Toutefois, pour des raisons anatomiques, plus de surface de contact, le risque de contamination pendant une relation sexuelle est plus grand pour la femme que pour l’homme. S’il est correctement utilisé à chaque relation sexuelle, le préservatif assure la sécurité de la pénétration [11].

Les contacts oro-génitaux

La fellation, le cunnilingus et l’anilingus sont des pratiques qui comportent peu de risque de transmettre le VIH. Il va s’en dire que les plaies et les blessures augmentent le risque et si elles existent, on recommande la prudence, surtout s’il y a des lésions (ulcères, herpes etc.).
De même, l’ingestion de sperme ne favorise pas la transmission de VIH mais les études démontrent un rapport faible entre cette pratique et l’infection au VIH [11].

Transmission sanguine

La transmission du VIH peut se produire si on utilise des aiguilles et/ou des seringues contaminées. Ce qui survient chez les toxicomanes ou les utilisateurs de stéroïdes anabolisants qui réutilisent et partagent sans avoir convenablement stérilisées après chaque usage, leurs seringues [11].
Le risque de transmission accidentelle du VIH chez les professionnels de la santé est très faible. On l’évalue à environ 0,4% [11].

Transmission Materno-fœtale

Le risque de transmission de la mère à l’enfant à la faveur d’une grossesse est très élevé [62].
La reconnaissance des SIDA pédiatriques est cliniquement difficile du fait de la malnutrition, des pneumonies, des diarrhées en dehors du SIDA.
Cette transmission peut se produire à différents stades [60] :
soit in utero ;
Soit durant le travail et à la délivrance ;
soit enfin, lors du post-partum par l’allaitement maternel.
La contagiosité du VIH est cependant modérée à cause :
de la fragilité naturelle du virus hors de la cellule hôte ;
de la difficulté du virus isolé pour pénétrer dans un organisme à travers les barrières naturelles ;
de la nécessité de l’existence d’un nombre « critique » de virus pour contaminer une personne ;
enfin, de l’existence de variétés plus ou moins contaminantes [62].

Autres modes de contaminations

Transmission par le sang, ses dérivés et par les organes contaminés

Le dépistage systématique des dons de sang de même que le traitement par la chaleur des concentrés de facteurs de coagulation ont presque éliminé cette voie de transmission.
Pour les dons d’organes, de tissus ou de sperme, il est recommandé d’effectuer une sérologie anti-VIH lorsque les circonstances le permettent [40].

Par la salive

Jusqu’à présent, personne n’a encore réussi à démontrer la transmission du VIH par la salive. Les experts ont analysé la salive de personnes infectées par le VIH et ont démontré qu’elle semble offrir un milieu peu propice au VIH, la concentration virale si faible qu’il faudrait que le sang d’une plaie s’y ajoute pour qu’on s’en inquiète [11].

EPIDEMIOLOGIE

L’infection à VIH /SIDA constitue aujourd’hui un véritable problème de santé publique. La progression rapide de l’épidémie au niveau mondial, particulièrement dans les pays en voie de développement, et les bouleversements qu’elle entraîne dans les communautés font apparaître la pandémie comme une menace réelle de développement.

Epidémiologie dans le monde

De la découverte du VIH/SIDA à nos jours, la pandémie ne cesse de croître malgré les efforts consentis aussi bien sur les volets préventifs que curatifs. La pandémie de VIH reste le défit infectieux le plus grave en matière de santé publique.
On estime à 33,2 millions (30,6 millions – 36,1 millions) le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde en 2007 [66].
Chaque jour, le VIH infecte plus de 6800 personnes et plus de 5700 personnes meurent du SIDA, essentiellement parce qu’elles n’ont pas un accès correct aux services de prévention et de traitement de l’infection à VIH. L’examen des tendances mondiales et régionales laisse penser que l’épidémie comporte deux grands schémas :
– des épidémies généralisées qui persistent au sein de la population générale de nombreux pays d’Afrique subsaharienne du continent ;
– et dans le reste du monde, des épidémies affectant essentiellement les populations les plus exposées au risque d’infection, notamment les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes, les consommateurs de drogues injectables, les professionnels (les) du sexe et leurs partenaires sexuels [66].
Les estimations du nombre de femmes et d’hommes infectés par le VIH ont connu le même taux d’accroissement entre 2001 et 2007 et le ratio hommes/femmes est donc resté le même au niveau mondial parmi les personnes infectées. L’estimation de 13,8 millions de femmes vivant avec le VIH en 2001 a augmenté de 1,6 millions pour atteindre 15,4 millions en 2007 [66].

Table des matières

NTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE SIDA
I- HISTORIQUE
II- DEFINITION
III- LE VIRUS
III.1- Structure du virus
III.2- Cycle de réplication du VIH
III.2.1- Attachement
III.2.2- Pénétration
III.2.3- Décapsidation
III.2.4- Réverse transcription et Intégration
III.2.5- Traduction
III.2.6- Assemblage
III.2.7- Bourgeonnement
III.2.8- Libération
IV- CLINIQUE
IV.1- La Primo-infection
IV.2- La Phase Asymptomatique
IV.3- La Phase de lymphadénopathie généralisée persistante
IV.4- La phase terminale de SIDA
IV.4.1- Manifestations Cliniques Mineures
IV.4.2- Phase de SIDA-maladie
V- TRANSMISSION DU VIH
V.1- Transmission Sexuelle
V.1.1- La pénétration vaginale ou anale
V.1.2- Les contacts oro-génitaux
V.2- Transmission Sanguine
V.3- Transmission Materno-fœtale
V.4- Autres modes de transmission
V.4.1- Transmission par le sang, ses dérivés et par les organes contaminés
V.4.2- Par la salive
VI- EPIDEMIOLOGIE
VI.1- Epidémiologie dans le monde
VI.2- Epidémiologie en Afrique
VI.3- Epidémiologie au Sénégal
VII- PREVENTION
VII.1- Prévention de la transmission sexuelle
VII.2- Prévention de la transmission par le sang contaminé
VII.3- Prévention de la transmission mère-enfant
VIII- ACTUALITES SUR LE SIDA
VIII.1- Des chercheurs Genevois recréent un gène résistant au virus
VIII.2- SIDA : Découverte d’un vaccin efficace à 30%
IX- PREVALENCE AU SENEGAL
X- PROGRAMME DE LUTTE AU SENEGAL
DEUXIEME PARTIE: ETUDE PHARMACOCHIMIQUE DES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
I-DEFINITION
II- HISTORIQUE
III- CLASSIFICATION ET MECANISME D’ACTION DES ARV
III.1- Classification
III.2- Mécanisme d’action
III.2.1- Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
III.2.2- Les inhibiteurs de la protéase
III.2.3- Les nouvelles classes d’antirétroviraux
IV- LES INHIBITEURS NUCLEOTIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI)
IV.1- La zidovudine (ou azidothymidine) = RETROVIR®
IV.1.1- Structure générale
IV.1.2- Synthèse
IV.1.3- Utilisation thérapeutique
IV.1.4- Caractères physico-chimiques
IV.1.5- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
IV.2- La lamivudine = EPIVIR®
IV.2.1-Structure générale
IV.2.2- Synthèse
IV.2.3- Utilisation thérapeutique
IV.2.4- Caractères physico-chimiques
IV.2.5- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
IV.3- La Stavudine = ZERIT®
IV.3.1- Structure générale
IV.3.2- Utilisation thérapeutique
IV.3.3-Caractères physico-chimiques
IV.3.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
IV.4- La Didanosine = VIDEX®
IV.4.1- Structure générale
IV.4.2- Utilisation thérapeutique
IV.4.3- Caractères physico-chimiques
IV.4.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
I V.5- L’abacavir = ZIAGEN®
IV.5.1- Structure générale
IV.5.2- Utilisation thérapeutique
IV.5.3- Caractères physico-chimiques
IV.5.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
IV.6- Emtricitabine EMTRIVA®
IV.7- La zalcitabine HIVID®
IV.7.1- Structure générale
IV.7.2- Utilisation thérapeutique
IV.8- Le Ténofovir VIREAD®
V- LES INHIBITEURS NON NUCLEOTIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
V.1- La névirapine VIRAMUNE®
V.1.1- Structure générale
V.1.2- Synthèse
V.1.3- Utilisation thérapeutique
V.1.4- Caractères physico-chimiques
V.1.5- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
V.2- Efavirenz=SUSTIVA
V.2.1- Structure générale
V.2.2- Synthèse
V.2.3- Utilisation thérapeutique
V.2.4- Caractères physico-chimiques
V.2.5- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
d) Impuretés
V.3- La délavirdine RESCRIPTOR®
V.3.1- Structure générale
V.3.2- Synthèse
V.3.3- Utilisation thérapeutique
VI- LES INHIBITEURS DE LA PROTEASE
VI.1- L’indinavir CRIXIVAN®
VI.1.1- Structure générale
VI.1.2- Utilisation thérapeutique
VI.1.3- Caractères physico-chimiques
VI.1.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
VI.2- La ritonavir = NORVIR®
VI.2.1- Structure générale
VI.2.2- Utilisation thérapeutique
VI.2.3- Caractères physico-chimiques
VI.2.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
VI.3- Saquinavir = INVIRASE®
VI.3.1- Structure générale
VI.3.2- Utilisation thérapeutique
VI.3.3- Caractères physico-chimiques
VI.3.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
VI.4- Atazanavir = REYATAZ®
IV.4.1- Structure générale
IV.4.2- Synthèse
IV.4.3- Relation structure-activité
IV.4.4- Utilisation thérapeutique
IV.4.5- Caractères physico-chimiques
VI.5- Nelfinavir VIRACEPT®
IV.5.1- Structure générale
IV.5.2- Utilisation thérapeutique
IV.5.3- Caractères physico-chimiques
IV.5.4- Contrôle de qualité
a) Identification
b) Essai
c) Dosage
VII- LES NOUVELLES CLASSES D’ANTIRETROVIRAUX
VII.1- L’enfuvirtide = FUZEON® ou FUSEON®
VII.1.1- Structure générale
VII.1.2- Utilisation thérapeutique
VII.2- Les inhibiteurs de l’intégrase
a) La Raltégravir ISENTRESS®
b) Elvitégravir
VII.3- Les inhibiteurs de la maturation
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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