Soutenance mémoire
Les canaux TRP
Découverte des canaux TRP
En 1969, un mutant spontané de Drosophile (Drosophila melanogaster) présentant une anomalie au niveau de l’électrorétinogramme (ERG) est isolé. Chez ce mutant, l’ERG est caractérisé par une réponse transitoire au lieu d’une réponse prolongée telle qu’observée chez les drosophiles sauvages lors d’une illumination .
La première hypothèse posée fût que ce phénotype serait due à une anomalie dans la régénération des photopigments . En 1975, une analyse réalisée par Minke montre que l’anomalie se situe à la fin de la cascade de transduction du signal et non au niveau des photopigments. Minke propose alors le terme de potentiel transitoire de récepteur (TRP) à ce mutant . Quatorze ans plus tard, Montell et Rubin clonent la séquence du gène trp responsable du phénotype chez la Drosophile et les premières études décrivant la protéine TRP comme un canal calcique voient le jour . En 1992, le groupe de Kelly découvre l’existence de TRPL, un homologue de TRP puis Zuker montre en 1996 qu’un double mutant trpl;trp est aveugle, prouvant que ces canaux sont ceux activés par la lumière dans les cellules photo-réceptrices . Chez la drosophile, la photo-transduction utilise une cascade de signalisation impliquant la phospholipase C au sein d’un complexe appelé « signalpex » (Figure 2) composé notamment de la rhodopsine, des canaux TRP et TRPL, de la protéine kinase C et des protéines d’échafaudage INAD. Le résultat final de l’activation de cette cascade est la dépolarisation des cellules photo-réceptrices due à l’ouverture des canaux perméables au sodium et au calcium. Dans ce complexe, les canaux TRP et TRPL ont bien sûr le rôle de canaux cationique mais aussi un rôle d’ancrage du complexe entre les rhabdomères et la membrane plasmique.
Les TRP
La super famille des TRP est exprimée dans de nombreux organismes comprenant la levure, la drosophile, le ver, le poisson zèbre, la souris, le rat ou encore l’Homme.
Les canaux de type TRP jouent des rôles physiologiques divers notamment au niveau sensoriel, de la vision, de l’ouïe, du touché, de l’odorat, du goût ou encore de la thermosensation. Les TRP sont activables par une grande variété de stimuli et fonctionnent comme de véritables intégrateurs de signaux. La superfamille des TRP comprend une trentaine de canaux et se divise en sept sous-familles : TRPC, TRPV, TRPM, TRPN, TRPA, TRPP et TRPML. Il est possible de diviser les TRP en deux groupes, le 1er présentant des homologies de séquence relativement fortes : TRPC (canonical), TRPV (vanilloid), TRPM (melastatin), TRPA (Ankyrin), TRPN (no mechanoreceptor potential C, ou NOMPC). Le second comprend TRPP (polycystin) et TRPML (Mucolipin). A noter que les TRPN ne sont pas présents chez les mammifères. Les TRP possèdent différents niveaux d’homologies mais tous sont composés de six domaines transmembranaires. Ils peuvent former des homo ou des hétéro-tétramères et leur perméabilité aux cations mono ou divalents varie suivant le canal considéré .
Structure des canaux TRP
Les canaux TRP du 1er groupe sont composés de six domaines transmembranaires avec une boucle participant au pore entre les domaines cinq et six. Les parties N terminale (N-ter) et C-terminale (C-ter) sont cytoplasmiques et contiennent le domaine TRP pour TRPC, TRPM et TRPN. Les TRP du groupe 1 possèdent plusieurs répétitions du motif Ankyrin dans leur partie N-ter à l’exception des TRPM qui contiennent un domaine kinase en C-ter. Les canaux TRPP et TRPML (du second groupe) ont aussi six domaines transmembranaires mais possèdent une large boucle séparant les domaines 1 et 2. Les motifs TRP ou Ankyrin ne sont pas retrouvés chez les canaux TRP de ce groupe .
Activation des canaux TRP
De nombreuses molécules permettent l’activation des canaux TRP. Certains de ces activateurs ont des effets inhibiteurs sur d’autres TRP, par exemple le 2-APB qui est décrit comme agoniste de TRPV1, TRPV2 et TRPV3 alors qu’il bloque TRPV4, TRPV5 ou encore TRPC3.
Activation par un ligand
Les ligands activant certains canaux TRP sont classables en quatre catégories :
1) Les molécules organiques exogènes de petites tailles, incluant aussi bien les composés synthétiques que naturels (capsaicine , l’iciline , le 2-APB ou l’hyperforine).
2) Les lipides ou produits du métabolisme des lipides dont le diacylglycérol . Il est produit suite à l’activation de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) activant ainsi les phospholipase C (PLC) qui catalysent l’hydrolyse des phosphatidylinositol (4,5) biphosphate (PIP2) en diacylglycérol (DAG) et en d’inositol (1,4,5) triphosphate (IP3). Les phosphoinositides et eicosanoides activent aussi certains TRP.
3) Les nucléotides de type purine et leurs métabolites comme l’ADP-ribose ou le βNAD+.
4) Le peroxyde d’hydrogène 20 et les ions inorganiques comme le lanthane, le zinc.
Activation par des stimulations thermiques et mécaniques.
Certains TRP dont TRPV1, TRPV3 ou TRPM8 sont activés par la température mais ce mécanisme est encore peu compris. Il existe d’autres mécanismes d’activation possibles comme les stimuli mécaniques ou encore le bourgeonnement cellulaire .
Les canaux TRP : Des senseurs cellulaires
Les canaux TRP ont des rôles divers dans le décodage et la transduction des stimuli sensoriels au niveau du touché, de la perception des températures, de la vision, de l’ouïe et de l’odorat. Au niveau cellulaire les TRP jouent un rôle fondamental dans la perception de l’environnement.
Des senseurs du goût et des odeurs
Décrit chez Caenorhabditis elegans, l’étude du gène osm-9, codant pour un archétype de TRPV est la première démonstration de l’implication des TRP dans l’odorat . ocr-2, un autre gène chez C.elegans (codant aussi pour un TRPV) est lui aussi impliqué dans l’olfaction. Ces deux gènes sont exprimés dans les neurones olfactifs et participent probablement à la transduction des signaux olfactifs. Ces deux gènes jouent aussi une rôle dans la nociception et dans la sensation de l’osmolalité . TRPM5 est décrit chez la souris comme important pour la reconnaissance du goût et notamment en ce qui concerne le sucré, l’amer et les acides aminés . TRPC2 (pseudogène chez l’Homme mais exprimé chez la souris) serait aussi impliqué dans la réponse aux phéromones. Par exemple, une souris mâle KO TRPC2 présente un phénotype de nonagression vis-à-vis de l’intrusion d’un autre mâle dans la cage .
|
Table des matières
INTRODUCTION
1. LES CANAUX TRP
1.1 DECOUVERTE DES CANAUX TRP
1.2 LES TRP
1.3 STRUCTURE DES CANAUX TRP
1.4 ACTIVATION DES CANAUX TRP
1.4.1 Activation par un ligand
1.4.2 Activation par des stimulations thermiques et mécaniques
1.5 LES CANAUX TRP : DES SENSEURS CELLULAIRES
1.5.1 Des senseurs du goût et des odeurs
1.5.2 Des thermo-senseurs et nocicepteurs
1.5.3 Des mécano-senseurs
1.5.4 Des photo-senseurs
1.5.5 Des canaux sensibles aux stocks internes de calcium ? L’exemple des TRPC
2. LES CANAUX TRPC6
2.1 PROPRIETES IONIQUES DU CANAL TRPC6
2.2 CONTROLE DE L’ACTIVITE DES CANAUX TRPC6
2.2.1 Activation par le diacylglycérol et les composés lipidiques
2.2.2 Les TRPC6 sont-ils aussi des SOC ?
2.2.3 Les canaux TRPC6 sont-ils mécano-sensibles ?
2.2.4 Outils pharmacologiques pour activer les canaux TRPC6
2.3 REGULATION DE L’ACTIVITE DES CANAUX TRPC6
2.3.1 Régulation par la Protéine Kinase C
2.3.2 Régulation par les protéines kinases A (PKA) et G (PKG)
2.3.3 Régulation par les tyrosines kinase
2.3.4 Régulation par le calcium et par la calmoduline
2.3.5 Régulation redox des canaux TRPC6
2.3.6 Régulation par la voie de signalisation Notch
2.3.7 Inhiber spécifiquement les canaux TRPC6 : une impasse pharmacologique
2.4 ASSOCIATION DES CANAUX TRPC6 AVEC D’AUTRES VOIES D’ENTREE DU CALCIUM
2.5 EXPRESSION, FONCTIONS ET PHYSIOPATHOLOGIES DES CANAUX TRPC6
2.5.1 Les cellules vasculaires
2.5.2 Les cellules épithéliales pulmonaires
2.5.3 Les myocytes et fibroblastes cardiaques
2.5.4 Tissu sanguin
2.5.5 Les kératinocytes
2.5.6 Les cellules rénales
2.5.7 Les cellules cancéreuses
2.5.8 Le tissu nerveux
2.5.9 Les canaux TRPC6 dans les neurones corticaux embryonnaires de souris à E13
3. LE ZINC
3.1 INTRODUCTION
3.2 HOMEOSTASIE DU ZINC DANS LE CERVEAU
3.2.1 Le ZnR, un récepteur sensible au Zinc
3.2.2 Les transporteurs membranaires du Zinc
3.2.2.1 Les ZnT
3.2.2.2 Les ZIP
3.2.2.3 Les canaux calciques dépendants du voltage. (VGCC)
3.2.2.4 Les canaux AMPA/Kainate
3.2.2.5 Les récepteurs NMDA
3.2.2.6 L’échangeur Na+/Zn2+
3.2.3 Les pools de zinc intracellulaires
3.2.3.1 Le zinc dans les vésicules synaptiques glutamatergiques
3.2.3.2 Le pool de zinc mitochondrial
3.2.3.3 Les métallothionéines
3.2.3.4 Le zinc dans le noyau
3.2.3.5 Le zinc dans l’appareil de Golgi
3.2.3.6 Le zinc dans le réticulum endoplasmique
4. ZINC, MALADIES NEUROLOGIQUES ET TROUBLES DE L’HUMEUR
4.1 LE ROLE DU ZINC DANS L’APOPTOSE ET LA NECROSE
4.2 LE ZINC DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER
4.3 LE ZINC DANS LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (ALS)
4.4 ZINC ET ISCHEMIE
4.5 ZINC ET EPILEPSIE
4.6 LA DEPRESSION
5. L’HYPERFORINE
5.1 UNE MOLECULE AVEC DES ACTIONS ANTIDEPRESSIVES
5.2 L’HYPERFORINE COMME TRAITEMENT CONTRE LA MALADIE D’ALZHEIMER
5.3 PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES ET PRO-INFLAMMATOIRES
5.4 UN EFFET ANTIBACTERIEN
5.5 DES EFFETS ANTI-TUMORAUX
CONCLUSION
