Soutenance mémoire
La neuropathie à anticorps anti-MAG (anti-Myelin Associated Glycoprotein) est une pathologie rare qui associe une gammapathie monoclonale d’isotype M et une neuropathie démyélinisante auto-immune. Sa prise en charge diagnostique et thérapeutique nécessite une étroite collaboration entre hématologues et neurologues.
Aspects historiques et épidémiologiques
Dans le spectre des polyneuropathies démyélinisantes chroniques acquises, la neuropathie anti-MAG s’est progressivement individualisée, en particulier de la polyneuropathie inflammatoire dysimmunitaire chronique (PIDC) . Elle appartient au sousgroupe des neuropathies démyélinisantes acquises symétriques à prédominance distale (Distal Acquired Demyelinating Symmetric Neuropathy : DADSN) . L’association d’une polyneuropathie à une gammapathie à IgM est décrite à partir de 1980 .
Aucun calcul d’incidence n’est disponible pour cette pathologie.
Gammapathie monoclonale associée à une neuropathie
Les gammapathies monoclonales
La fréquence des gammapathies monoclonales augmente avec l’âge : de 1,5% chez les personnes de plus de 50 ans à 6% chez les plus de 80 ans . L’incidence ajustée sur l’âge de la macroglobulinémie de Waldenström est évaluée à 5,5 par million de personne-années . La gammapathie monoclonale est définie par la présence dans le plasma ou les urines d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale, constituée par la même chaine lourde (G, M, ou A) et la même chaîne légère (lambda ou kappa). Cela sous-tend l’existence d’un clone de lymphocyte B, possiblement malin. Le diagnostic biologique par électrophorèse et immunofixation des protéines sériques et urinaires permet la caractérisation et la quantification de l’immunoglobuline monoclonale. L’étape suivante est l’identification d’une prolifération cellulaire, grâce au myélogramme, à la biopsie ostéomédullaire (BOM) et au typage lymphocytaire. La macroglobulinémie de Waldenström se définit par l’association d’une prolifération médullaire ou lymphatique polymorphe de lymphocytes, lymphoplasmocytes (le lymphome lymphoplasmocytaire) et plasmocytes et d’une gammapathie monoclonale d’isotype M . Il faut alors rechercher des adénopathies et une hépato-splénomégalie. En cas d’IgG ou IgA, le myélome, soit une prolifération plasmocytaire, est au premier plan.
Une gammapathie monoclonale sans prolifération lymphoïde avérée (infiltration médullaire inférieure à 10%), avec des taux faibles d’immunoglobulines (IgM inférieure à 30g/L) et sans complication ou manifestation systémique, est nommée « gammapathie monoclonale de signification indéterminée » (GMSI ou MGUS : monoclonal gammapathy of undetermined significance) . Ces dernières représentent 60% des gammapathies monoclonales.
Nature de l’association
L’idiotype de la gammapathie monoclonale peut être dirigé contre un antigène du soi, ce qui va provoquer une maladie auto-immune. L’expression clinique pourra alors être une anémie hémolytique, un purpura thrombopénique, ou une neuropathie périphérique. D’autres mécanismes sont à l’origine de neuropathies, comme un dépôt d’Ig, comme l’amylose, ou une atteinte paranéoplasique. La fréquence des gammapathies monoclonales et des neuropathies augmentant avec l’âge, il faudra toujours s’évertuer de prouver le lien de causalité entre les deux, grâce à un faisceau d’arguments tant cliniques qu’électrophysiologiques, voire histologiques.
Chez les patients suivis pour une dysglobulinémie monoclonale, la prévalence d’une neuropathie est élevée : un tiers des patients suivis pour myélome multiple et 45% en cas de maladie de Waldenström ; 17% des sujets atteints d’amylose systémique ont une neuropathie périphérique . Dans le cas des MGUS, la fréquence des neuropathies varie entre 16 et 36% . La prévalence d’une gammapathie monoclonale chez des patients souffrant d’une neuropathie périphérique dite idiopathique est de 5 à 10%16, dont 10% ont une pathologie hématologique maligne , le plus souvent en lien avec une IgM (50% des cas). Trente à 60% des neuropathies associées à une gammapathie IgM présentent des anticorps anti-MAG . Ce taux augmente à 70% si le phénotype de la neuropathie est celui d’une DADSN . En cas d’IgG et d’IgA, le lien de causalité est plus difficile à mettre en évidence .
Classification
On distingue :
1. Les neuropathies de mécanisme dysimmunitaire comprenant :
● La neuropathie anti-MAG, liée à une dysglobulinémie IgM
● Le syndrome CANOMAD, pour Chronic Ataxia Neuropathy, Ophtalmoplegia, Monoclonal IgM protein, cold Agglutinins and Disialosyl antigangliosid antibodies (GD3, GQ1b, GD1b and GT1b).
● Les polyradiculonévrites chroniques associées à une gammapathie IgM, A ou G, sans anticorps identifié.
● Le syndrome POEMS associe une polyneuropathie subaiguë et sévère, une organomégalie, une endocrinopathie, une gammapathie monoclonale à IgG ou A (myélome, plasmocytome ou MGUS), et des modifications cutanées. Le diagnostic repose en partie sur l’élévation du taux sérique du vascular endothelial growth factor (VEGF) .
2. Les neuropathies avec cryoglobulinémie. La physiopathologie de l’atteinte neuropathique comporte plusieurs versants : liée soit à l’activité anticorps anti-MAG ou anti-glycolipide portée par la cryoglobuline (type 1 surtout), soit aux dépôts de complexes immuns circulants générant une vascularite touchant les vaisseaux de petits et moyens calibres (multinévrite, neuropathie sensitive longueur-dépendante ou neuropathie des petites fibres, atteinte rénale, purpura vasculaire), soit, enfin, à la précipitation intravasculaire de cryoglobuline (thrombi dans vaisseaux de petit calibre).
3. Les neuropathies par dépôt d’amylose primitive, caractérisée par le dépôt extracellulaire de fragments de chaînes légères monoclonales d’immunoglobulines adoptant une configuration en feuillets β-plissés.
4. Les neuropathies par infiltration du nerf par des cellules malignes dans les lymphomes malins non-Hodgkiniens
5. Les neuropathies “hors classes”, pour lesquelles le lien avec la gammapathie est difficile à déterminer.
Physiopathologie
Les patients atteints d’une neuropathie anti-MAG ont une prolifération clonale de cellules B avec production d’une immunoglobuline de type G ou M, capable de se fixer sur un antigène neuronal, la MAG. Malgré le faible nombre de lymphocytes B présents dans le système nerveux périphérique (SNP), ceux-ci parviennent à activer la cascade du complément et à détruire les interactions cellulaires. Cette action médiée par l’anticorps semble suffire au développement de la pathologie, indépendamment des cellules T par exemple .
Identifiée en 1982, la protéine MAG est une glycoprotéine membranaire de 100 kDa, appartenant à la famille des immunoglobulines, et au sous groupe des siglec (sialic acidbinding Ig-like lectins). Elle possède un domaine extracellulaire, formé de cinq séquences identiques entre elles, d’un domaine transmembranaire unique et d’un domaine cytoplasmique. Les cinq séquences extra-membranaires sont de type immunoglobuline et portent l’épitope HNK-1 (human natural killer-1) .
|
Table des matières
I. LISTE DES ABRÉVIATIONS
II. INTRODUCTION
A. Aspects historiques et épidémiologiques
B. Gammapathie monoclonale associée à une neuropathie
1. Les gammapathies monoclonales
2. Nature de l’association
3. Classification
C. Physiopathologie
D. Éléments cliniques
1. Description clinique
2. Évaluation clinique
E. Éléments paracliniques
1. Électroneuromyographie
2. Recherche d’anticorps
3. Liquide céphalo-rachidien (LCR)
4. Biopsie neuromusculaire
5. Explorations hématologiques
F. Pronostic
G. Prise en charge
1. Suivi hématologique
2. Traitement de la neuropathie
3. Recommandations
III. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
IV. PATIENTS ET MÉTHODES
A. Type de l’étude
B. Population
C. Données recueillies
D. Analyse qualitative et quantitative, méthodes statistiques
V. RÉSULTATS
A. Population étudiée
B. Caractéristiques de la neuropathie
1. Données cliniques
2. Données électroneuromyographiques
3. Autres données paracliniques
C. Diagnostic hématologique
D. Prise en charge thérapeutique et évolution
1. Thérapeutiques effectuées
2. Évolution clinique
3. Évolution de l’ENMG
4. Évolution du taux d’anticorps anti-MAG
5. Évolution hématologique
6. Confrontations cliniques/biologiques/ENMG après traitement
7. Tolérance des thérapeutiques
VI. DISCUSSION
VII. CONCLUSION
VIII. APPENDICE
IX. BIBLIOGRAPHIE
RÉSUMÉ
