Soutenance mémoire
Les encéphalites infectieuses
Une encéphalite est définie comme une inflammation du parenchyme cérébral associée à une dysfonction neurologique [1,2]. Des critères diagnostiques ont été proposés. Les derniers proposés par Venkatesan et al en 2013 lors de la conférence de consensus internationale sur les encéphalites [3] incluent la présence d’une encéphalopathie avec une altération de la santé mentale :
– une altération de la conscience (hypovigilance ou coma),
– et/ou confusion, désorientation dans le temps ou l’espace
– et/ou troubles mnésiques
– et/ou une léthargie
– et/ou une modification de la personnalité et du comportement, irritabilité accompagnée d’au moins deux des signes suivants :
– fièvre (≥ 38°C)
– crise d’épilepsie
– déficit neurologique focal
– pléiocytose dans le LCR (≥ 5 éléments)
– anomalies à l’EEG évocatrice d’une encéphalite
– anomalies à l’imagerie (TDM ou IRM) suggérant une encéphalite
On distingue 3 types d’encéphalites : 1) Les encéphalites par mécanisme invasif direct résultant d’une infection du parenchyme cérébral par le pathogène [4,5] ; 2) Les encéphalites post-infectieuses ou post-vaccinales en rapport avec un processus immunologique à distance de l’infection ou du vaccin et 3) les encéphalites auto immunes non infectieuses [6,7]. Les agents infectieux responsables d’encéphalites chez les patients immunocompétents sont le plus souvent des virus. Il est habituel d’exclure les agents pyogènes des causes d’encéphalites car ils sont responsables de méningites purulentes dont le mécanisme physiopathologique est différent de celui des encéphalites [8]. Les virus du groupe Herpes qui comptent l’Herpes Simplex Virus ou HSV, le Virus Varicelle Zona ou VZV et le Virus Epstein-Barr ou EBV, sont la première cause d’encéphalite infectieuse. Le HSV est retrouvé selon les séries dans 24 à 42% des cas, le VZV dans 13 à 15% des cas [9,10]. L’entérovirus est souvent la 3ème cause retrouvée. Les encéphalites à entérovirus touchent essentiellement l’enfant, de manière saisonnière dans les pays tempérés [11– 13]. Les bactéries responsables d’encéphalites sont essentiellement le BK (11 à 15%) et la listéria (10%). Les causes parasitaires et fongiques sont beaucoup plus rares (0.3% à 0.5%) [9,10]. Selon les régions étudiées les agents infectieux responsables d’encéphalite peuvent varier. Les études menées en régions tropicales retrouvent en plus des agents infectieux habituellement décrits, des arbovirus tels que le virus de l’Encéphalite Japonaise (JEV), de la Dengue (DENV), du Zika (ZIKV), du Chikungunya (CHIKV) ou des parasites (Schistosomiase, Amibiases, Trypanosomiase humaine…). Certains agents sont essentiellement responsables d’encéphalites infectieuses directes. C’est le cas des encéphalites à HSV, VZV et BK [14]. D’autres comme le Mycoplasma Pneumoniae, le virus de la rougeole ou l’EBV sont responsables essentiellement d’encéphalites post-infectieuses [15–17]. Certaines encéphalites peuvent résulter d’un mécanisme mixte, invasif ou post-infectieux. C’est le cas des encéphalites au DENV [18,19]. Plus récemment, certains virus, en particulier le HSV ont été rendus responsables d’encéphalites auto-immunes [20–22]. Dans une proportion variant entre 40 à 50% des cas selon les études, l’agent infectieux n’est pas retrouvé [10,23,24]. Pour améliorer la proportion d’étiologies retrouvées, certains groupes d’experts ont proposé des recommandations ainsi que des algorithmes de prise en charge diagnostique [1– 3,25,26] (Annexe 1). L’incidence des encéphalites infectieuses est estimée entre 1.9 et 4.3 cas pour 100 000 habitants par an, hors contexte épidémique chez le sujet immunocompétent [27]. En France métropolitaine, selon une étude rétrospective sur la période de 2000-2002, l’incidence de l’encéphalite a été estimée à 1.9 pour 100 000 habitants par an [28]. Les informations épidémiologiques dans les pays tropicaux sont incomplètes. Leur interprétation est rendue difficile du fait de l’hétérogénéité des systèmes de soins, l’inclusion fréquente des sujets immunodéprimés et des effectifs parfois faibles [29]. L’incidence rapportée est souvent plus élevée qu’en zone tempérée. L’incidence globale des encéphalites virales dans une étude prospective en Thaïlande est estimée en moyenne à 6.34 pour 100 000 habitants par an [30]. Dans une région rurale en Inde, une étude réalisée en 2007 rapporte une incidence d’encéphalites virales à 16 pour 100 000 [31]. Les pays de la zone Caraïbe ne disposent pas de données épidémiologiques sur les myélites et les encéphalites.
Etiologies et présentations cliniques
Les virus du groupe herpes, VZV et HSV, la leptospirose et les arbovirus sont responsables en Guadeloupe d’un quart des encéphalites et myélites. Dans notre série, l’infection par le HSV est la troisième cause d’encéphalite. La proportion d’encéphalites à HSV (8%) est inférieure à celle rapportée dans la plupart des études qui comptent pour la plupart 15 à 20% d’encéphalites liées à l’HSV [9,10,52]. Dans notre étude le recours à une PL de contrôle dans 41% des cas d’encéphalites de cause indéterminée peut laisser envisager que certains diagnostics d’encéphalite à HSV ont pu être ignorés. Il est en effet admis que le génome du virus HSV est détecté dans le LCR dans 95 à 100% des cas dans la première semaine après le début des symptômes [53]. Une RT-PCR dans le LCR peut être négative jusqu’au 3ème jour de la maladie, sur un liquide ne contenant pas encore le génome viral ou contenant peu d’éléments cellulaires [54]. Ces faux négatifs seraient plus fréquents en pédiatrie (de l’ordre de 25%) [55,56] que chez les adultes (de 3 à 5%) [57,58]. Une PL négative réalisée trop précocement nécessite un contrôle entre le 4ème et le 14ème jour [53,56,59,60]. Un traitement par acyclovir débuté avant la PL ne contribue pas à augmenter les faux négatifs [59,61,62]. La distribution des encéphalites à HSV selon l’âge suit une courbe bimodale avec un premier pic (1/3 des cas) dans l’enfance entre 0 et 4 ans [55,63,64], et un deuxième pic (la moitié des cas) après l’âge de 50 ans [10,65,66]. Dans notre étude l’âge médian des encéphalites à HSV était de 57 ans, ce qui correspond au deuxième pic de fréquence. Nous ne rapportons aucun cas d’encéphalite à HSV chez l’enfant sans que nous puissions en déterminer la raison. Tous nos patients atteints d’encéphalite à HSV avaient de la fièvre, des troubles de la vigilance, 60% avaient des crises d’épilepsie et 40% des troubles du comportement, 20% un déficit sensitivomoteurs. Ces résultats sont conformes au tableau classique d’encéphalite à HSV qui comporte une hyperthermie dans 76 à 98% des cas typiquement entre de 38,5 à 40,4°C [67], des troubles de la conscience (de 81 à 100%) aboutissant à un coma dans 4% des cas [67], des crises d’épilepsie (35% à 67%), des troubles phasiques (26% à 76%), un déficit SM focal (27% à 38%). L’évolution des encéphalites à HSV traitée par acyclovir reste sévère avec 69% à 92% de séquelles à 1 an, et 5% à 8% de décès [58,65,67–71]. Le VZV est responsable de 9% des cas d’encéphalites et représente ainsi avec la leptospirose, une des causes les plus fréquentes d’encéphalites dans notre série. Les sujets atteints ont un âge médian de 7 ans (IQR 2-13 ; 1 à 39 ans) L’encéphalite à VZV est considérée comme une pathologie survenant essentiellement chez l’enfant [28,72– 74]. Le pourcentage relativement élevé d’encéphalites à VZV que nous observons est probablement lié au nombre d’enfants inclus. En effet, dans notre série qui compte 28% d’enfants nous observons sensiblement la même la proportion d’encéphalite à VZV que dans une étude française rétrospective (29% d’enfants, 7% de VZV) [28]. Ce pourcentage était moins important (5%) dans une autre série espagnole qui ne comptait que 12% d’enfants [52]. Les encéphalites à VZV se manifestaient chez nos patients principalement par une hyperthermie dans 80% des cas, une éruption cutanée d’allure varicelleuse dans 67% des cas, un syndrome cérébelleux dans 50% des cas, des troubles de la vigilance et des crises d’épilepsie dans 30% des cas. Ces manifestations sont retrouvées dans d’autres études et dans des proportions proches [9,10,23,75]. La leptospirose est une des causes les plus fréquentes d’encéphalite en Guadeloupe. Ce résultats est tout à fait inhabituel dans les séries d’encéphalites quelque soit l’origine géographique des patients. L’incidence de la leptospirose est en constante augmentation dans les Antilles Françaises [76,77]. Elle est actuellement en Guadeloupe de 28,7/100 000 [78]. Les infections à LEPT sont beaucoup plus rares en France hexagonale (1/100 000 en 2016) [78] et dans les régions tempérées de manière générale [79]. Les atteintes infectieuses aigues du SNC dans un contexte de leptospirose y sont rarissimes, voire absentes [9,10]. Dans les régions tropicales, la recrudescence de cette pathologie pourraient être en partie expliquée par des phénomènes météorologiques exceptionnels comme « El Nino » [80,81] et les ouragans [82], ou la présence d’autres réservoirs comme les chiens, considérés de moins en moins anecdotiques [83]. En Guadeloupe l’augmentation des taux d’incidence pourrait également être due à une amélioration du dépistage grâce des tests diagnostiques (Elisa et RT-PCR) qui n’étaient pas pris en charge par l’Assurance Maladie jusqu’au 4 Septembre 2014 et donc beaucoup moins réalisés [77]. La leptospirose touche essentiellement les hommes [84] en raison de leurs activités professionnelles (fermiers, éleveurs, égoutiers). Dans notre étude, seuls les hommes étaient concernés par les encéphalites à LEPT. Les patients étaient pour la plupart retraités, sans information disponible concernant les activités de « loisir » (jardinage, élevage, natation) qui pourraient constituer des facteurs de risque plus importants que la profession [85,86]. Les arboviroses (DENV et CHIKV) constituent dans notre étude les 3ème et 4ème causes d’encéphalite ou myélite. Ces virus ont été à l’origine de 11% des atteintes infectieuses aigues du SNC sur l’ensemble de la période et de 30% des cas en 2014, année durant laquelle la Guadeloupe été exposée à deux épidémies d’arboviroses : une épidémie de chikungunya de décembre 2013 à novembre 2014 (81 270 cas suspects, soit 20% de la population guadeloupéenne) et une épidémie de dengue de mai 2013 à mars 2014 (15 250 cas suspects). Parmi les 7 cas répertoriés 5 étaient des encéphalites, dont une à DENV fatale et 2 des myélites. Les complications neurologiques concernent 5 à 21% des patients atteints de la dengue [18,87]. Les encéphalites liées au DENV sont invasives ou de type ADEM [18]. Pendant l’épidémie de CHIKV à la Réunion en 2005-2006, 24 cas d’encéphalites ont été rapportés [88] dont la moitié chez des enfants ou des nouveaux nés [89]. De rares cas de myélites infectieuses aigues à DENV et CHIKV ont été rapportées dans la littérature [18,87,90]. Les encéphalites à EV (3 cas : 2 enfants de 9 mois et 3 ans, et un adulte de 44 ans) représentent 5% des encéphalites dans notre série. Les infections à EV, saisonnières dans les régions tempérées (été, automne) sont présentes tout au long de l’année dans les régions tropicales et subtropicales [13]. Dans ces régions, y compris dans la Caraïbe, les EV sont responsables d’épidémies de conjonctivites virales parfois hémorragiques à CV-A24 [91–93], de méningites [94] ou d’encéphalites [95,96]. Le caractère neurotrope des génotypes EV-71, EV-D68, E-9, E-11, E-30 par exemple, les rend plus particulièrement responsables d’encéphalites qui atteignent essentiellement les nouveaux nés, les nourrissons de moins d’un an, ou les jeunes enfants classiquement jusqu’à 6 ans [97–100]. La plupart des encéphalites à EV ont une évolution rapidement favorable cependant certains génotypes, comme l’EV-71 et EV-D68, sont impliqués dans des formes sévères. Le génotype EV-71 peut être à l’origine d’encéphalites parfois mortelles [101]. Des myélites ont été rapportées lors des infections par les entérovirus EV-71 et EV-D68 [12,101–103]. Durant les 4 années de notre étude, nous avons détecté une seule encéphalite d’origine fungique (Cryptococcus neoformans). Nous n’avons pas retrouvé d’encéphalite ou myélite d’origine tuberculeuse, listérienne ou parasitaire alors que la Guadeloupe est exposée à ces pathogènes [104]. L’absence de complication neurologique centrale de la tuberculose en Guadeloupe peut être expliquée par le faible taux d’incidence de la maladie qui est <5 cas/100 000 habitants/an versus 7 cas/100 000 en France hexagonale et entre 10 à 20 cas/100 000 en Ile-de-France [105]. En France métropolitaine ou aux Etats-Unis le pourcentage de cas liés à une infection tuberculeuse varie, dans les séries prospectives d’encéphalites, entre 1 et 8% [9,10]. Nous avons pu identifier deux causes rares d’encéphalites, l’une à Chryseobacterium meningosepticum et l’autre liée à une infection par le HTLV 1. L’encéphalite à HTLV1 a été diagnostiquée par RT-PCR HTLV1 dans le LCR, en l’absence d’antécédent de myélite à HTLV-1. De rares cas d’encéphalites à HTLV ont été publiés récemment [106] parfois sans myélopathie préexistante [107]. Le mécanisme cérébro-invasif reste encore controversé et l’hypothèse la plus probable est un mécanisme inflammatoire autoimmun [108,109] ou déclenché par une co infection de type parasitaire [110]. Le Chryseobacterium meningosepticum est un Bacille Gram négatif aérobie non pyogène de distribution ubiquitaire. Il existe 6 sérotypes différents (A à F). Le sérotype C est responsable de la plupart des cas de méningites [111]. Les méningites sont néonatales avec un taux de mortalité à 57% [112], ou surviennent chez l’enfant (18% des cas) [113] ou chez l’adulte immunodéprimé [112]. De rares cas de méningites isolées ont été rapportés chez des adultes considérés comme immunocompétents [114] mais porteurs de comorbidités tel que le diabète dans 25% des cas, ou un cancer dans 35% des cas [115]. Notre patient était un homme de 73 ans, diabétique. Son décès est survenu en 48 heures.
L’accès aux examens complémentaires
L’IRM encéphalique et médullaire est un élément important dans le processus diagnostique d’une encéphalite ou une myélite. La réalisation d’une IRM est recommandée de manière systématique dans toute suspicion d’atteinte infectieuse aigue du SNC [2,26]. Le pourcentage de 65% de nos patients bénéficiant d’une IRM semble inférieur aux 87% de patients d’une étude rétrospective norvégienne 2000- 2009 qui en bénéficient dans un délai médian de 3 jours [116]. Le recours à l’IRM est également inférieur aux 83% d’une étude prospective réalisée entre 2005 et 2006 au Royaume-Uni [23]. Seuls 50% des enfants dans notre étude bénéficient d’une IRM. Le délai entre le début de l’hospitalisation et la réalisation de l’IRM, n’a pas été recherché dans notre étude. Les patients avec un diagnostic possible ou clinique n’avaient pas eu de première PL diagnostique dans 33% des cas, contre aucun des patients avec un diagnostic certain ou probable. Dans notre série, une PL a été réalisée dans les 72 premières heures après admission chez 90% des patients. Seuls 62% d’entre eux en ont bénéficié dans les 24 premières heures. Raccourcir le délai augmenterait possiblement les chances de retrouver le pathogène dans le LCR même si la cinétique d’élimination du génome viral de certains virus et notamment des arbovirus n’est pas encore bien connue [117]. Lorsqu’une étiologie bactérienne est suspectée, la réalisation rapide de la PL permet de préserver une culture bactérienne sensible (74% au lieu de 84%) quelques heures après avoir mis en place une antibiothérapie probabiliste [118]. Il est légitime de supposer qu’une deuxième PL augmente les chances d’identifier l’agent infectieux responsable d’une encéphalite ou d’une myélite. Cet examen permet le suivi de l’évolution des immunoglobulines, et augmente dans les encéphalites à HSV notamment, les chances de détecter un génome viral. Dans notre étude 35% des patients bénéficient d’une PL de contrôle. La 2ème PL ne semble pas modifier les chances d’identifier l’agent infectieux causal car le recours à cet examen ne varie pas dans les groupes de patients dont le diagnostic infectieux est certain comparativement à ceux dont le diagnostic reste indéterminé. Les enfants avaient moins de PL de contrôle que les adultes dans notre série.
Limites et forces
Les principales limites de cette étude observationnelle sont liées à son caractère rétrospectif et monocentrique qui expose au risque de données manquantes. L’incidence ne peut donc être calculée qu’approximativement. Des dossiers patients sous forme papier n’ont pas été retrouvés, et certains dossiers n’ont probablement pas reçu le codage CIM-10 exact permettant leur pré-sélection pour l’étude. Nous avons retrouvés des centaines de dossiers-patients codés « Dengue » (A90), « fièvre de Chikungunya » (A920) sans codage indiquant une atteinte du SNC. Nous n’avons pas vérifié cette donnée dans les dossiers. Certains patients, en raison d’une symptomatologie fruste, d’un isolement social ou géographique peuvent avoir échappé au recrutement hospitalier. D’autres ont pu être pris en charge en dehors du CHU. En raison de la taille de l’effectif et de données manquantes concernant les comorbidités et les facteurs de gravité notamment, certaines analyses statistiques n’ont pas pu être réalisées. D’autres analyses se sont révélées négatives possiblement par manque de puissance. Les points forts de notre étude sont le recrutement multi-disciplinaire et la vérification et l’analyse des dossiers sources. Notre étude permet une estimation de la fréquence des encéphalites et myélites en Guadeloupe et identifie les principaux pathogènes en cause. Le VZV et la LEPT sont les principaux agents étiologiques suivis de près par le HSV et les arbovirus (DENV et CHIKV). Cette distribution diffère de celle observée dans la plupart des études réalisées dans les pays occidentaux où le HSV est de loin le principal agent infectieux responsable des encéphalites. Notre étude servira de support pour proposer un bilan étiologique systématique et standardisé chez tous les patients suspects d’encéphalite ou myélite en Guadeloupe. Elle apporte les premières données épidémiologiques sur les atteintes infectieuses aigues du SNC sur le territoire et a facilité la mise en œuvre d’une étude prospective sur ces atteintes infectieuse aigues du SNC en Guadeloupe et Martinique, débutée en Janvier 2016 lors de l’émergence de l’infection par le virus zika dans les Antilles françaises. L’analyse des données de cette étude est actuellement en cours. D’autres études prospectives dans les Antilles Françaises, seront nécessaires pour obtenir des données épidémiologiques exhaustives et améliorer la compréhension de ces pathologies sévères et dont les conséquences, représentent à court et à long terme, de véritables enjeux de santé publique. Le pourcentage de cas pour lesquels l’agent infectieux n’est pas identifié incite à poursuivre les efforts diagnostiques avec pour objectif la mise en évidence de nouveaux pathogènes ou de pathogènes émergents, certains pouvant se révéler plus spécifiques des régions tropicales.
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Table des matières
I. LISTE DES ABREVIATIONS
II. RESUME / ABSTRACT
III. INTRODUCTION
1. Les encéphalites infectieuses
2. Les myélites infectieuses
IV. MATERIEL ET METHODES
1. Type d’étude
2. Aspects éthiques et légaux, anonymisation, déclaration Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
3. Objectifs
4. Population
5. Recueil de données
6. Analyses statistiques
V. RESULTATS
1. Processus d’inclusion
2. Caractéristiques démographiques et antécédents
3. Etiologies
4. Répartition des encéphalites et myélites durant les 4 années 2012-2015
5. Niveaux de certitude diagnostique
6. Prise en charge
a. Prise en charge diagnostique
b. Prise en charge thérapeutique
7. Présentation clinique
8. Caractéristiques LCR
VI. DISCUSSION
VII. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VIII. ANNEXES
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