ETUDE DES SARTAN ET DES INHIBITEURS DE LA RENINE

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LES ETIOLOGIES DE L’HTA

Les causes de l’HTA sont inconnues dans 95% des cas. On parle ainsi d’HTA essentielle, d’origine indéterminée. Dans 5% des cas, les mécanismes sont cependant assez connus, l’interrogatoire permet de déterminer une étiologie précise.
Les causes sont souvent multiples parmi lesquels les affections rénales occupent une place importante.

HTA essentielle

Elle représente 95% des cas chez l’adulte. C’est une maladie multifactorielle d’origine génétique ou environnementale. Une dizaine de gènes sont actuellement incriminés.[68]

HTA secondaires

Les HTA secondaires représentent 5% des cas dans la population générale et les causes sont multiples. Le traitement de la cause peut corriger ou améliorer le profil tensionnel.[60]

Les causes d’origines rénales

Elles sont nombreuses et variées.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale chronique est la cause la plus fréquente d’hypertension artérielle secondaire ( environ 4% ). Les glomérulopathies chroniques et la polykystose rénale sont le plus souvent en cause [28]. L’élévation de la créatininémie peut être le signe d’une néphropathie ou la conséquence de l’hypertension artérielle (néphroangiosclérose d’origine hypertensive).

Néphropathies unilatérales

Certaines néphropathies unilatérales telles que le rein atrophique, hydronéphrose sont les causes principales.

HTA réno-vasculaire

L’hypertension artérielle sévère et / ou résistante au traitement est due à une artériopathie. La sténose serrée d’une artère rénale entraine une hyperréninémie et un hyperaldostéronisme secondaire. Elle est la plus fréquente de l’athérosclérose, pouvant se compliquer de thrombose et touchant le 1/3 proximal de l’artère.[28]

Les causes d’origines surrénaliennes

On distingue différentes causes surrénaliennes parmi lesquelles on peut citer :

Hyperminéralocorticismes

Il s’agit le plus souvent d’un hyperaldostéronisme, lié à une hyperproduction d’aldostérone. Parmi les causes on distingue :
Ŕ Hyperaldostéronisme primaire
Il représente environ 0,5% des cas. Il est plus souvent dépisté lors d’une hypokalièmie inférieure à 3,8 mmol / l, à l’occasion de symptômes comme les crampes, la fatigabilité ou les pseudo-paralysies.
Ŕ La maladie de cushing
Elle est due à un hypercortisolisme et ou le syndrome de cushingoïde. Elle est rare et souvent révélée par une hypertension artérielle.[11]

Le phéochromocytome

Elle constitue une cause exceptionnelle d’HTA (inférieur à 0,1%). C’est une tumeur secrétant des catécholamines, développée aux dépens de la medullosurrénale ou de tissus embryologiquement similaires. Elle peut être maligne dans 10% des cas. Il faut y penser devant une hypertension artérielle paroxystique ou symptomatique manifestée par une triade avec des céphalées, de la sueur et des palpitations. Il peut s’y associer à une hypotension orthostatique et un diabète.[33,61]

La coarctation de l’aorte

Elle correspond au rétrécissement congénital de l’aorte après le départ de la sous-clavière gauche. Elle peut être responsable d’HTA caractérisée par le fait qu’elle est limitée aux membres supérieurs.

Les HTA iatrogènes

La fréquence de ces hypertensions artérielles est généralement sous estimée. Leur dépistage repose sur l’interrogatoire systématique à la recherche de produits hypertenseurs alimentaires (réglisse) et médicamenteux (décongestionnants par voie nasale, amphétamines, corticoides…).

L’HTA gravidique

Chez une femme précédemment normotendue, l’hypertension artérielle peut apparaitre au cours d’une grossesse et on parle :
Ŕ d’hypertension artérielle gravidique s’il n’y a pas de protéinurie associée. [31]
Ŕ de pré-éclampsie s’il y a une protéinurie associée supérieure ou égale à 1g / 24 heures.

FACTEURS DE RISQUE 

Plusieurs facteurs sont incriminés dans l’apparition de l’HTA parmi lesquels on peut citer :
 Les apports excessifs en sel :
la consommation moyenne de chlorure de sodium (NaCl) se situe entre 8 à 10g par jour. Un excés de consommation de sels est souvent incriminé dans l’apparition de l’HTA.
 La surcharge pondérale :
Elle favorise l’hypertension par divers mécanismes.
Chez les obèses, l’incidence de l’hypertension artérielle est plus importante.
Suivant les différents auteurs elle est multipliée par 2,5 jusqu’à 10.
L’obésité augmente nettement les complications cardio-vasculaires de la tension artérielle ; et la réduction du poids est bénéfique sur la tension artérielle.
 Facteur racial
Selon une étude de la National Health Survey il semble que l’hypertension artérielle est plus répendue chez le noir américain que chez le blanc.

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE

L’hypertension artérielle est une maladie des artères et touche l’ensemble du système vasculaire. La structure des artérioles et des gros troncs artériels est modifiée par l’élevation anormale et persistante de la pression artérielle. Les altérations sont differentes en fonction de la structure anatomique des vaisseaux.[4]
Les artérioles, riches en fibres musculaires lisses possédent des propriétés vasomotrices sous la dépendance de stimulation neurohumorale.
L’atteinte de ces vaisseaux se traduit par des phénomènes de microanévrysme, d’œdème, de vieillissement prématuré et d’épaississement des parois vasculaires.
Les gros troncs artériels, riches en élastine vont perdre leur compliance et s’épaissir. Les diamètres se trouvent augmenter.
Le rein joue un rôle déterminant dans la relation entre pression artérielle et natriurèse. Une élévation de la pression artérielle induit une augmentation de la natriurèse, l’apparition d’une hypertension artérielle supposerait une altération de ce phénomène de régulation avec un déficit de l’excrétion sodée.
Il associe des modifications hémodynamiques rénales avec une perte de l’aptitude à la vasodilatation et une augmentation des résistances rénales.[4,15]

DIAGNOSTIC DE L’HTA

Le diagnostic repose sur la prise de la pression artérielle lors d’un examen en systémique ou d’une consultation pour des manifestations neurosensorielles ou à l’occasion d’une complication.[20]
Les conditions de mesure de la pression artérielle doivent être déterminées et respectées les recommandations établies par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). La mesure de la pression artérielle est effectuée en position couchée ou assise depuis 10mn, en utilisant un manomètre (méthode de référence) avec un brassard adapté à la taille du bras, il doit entourer les deux tiers de la longueur du bras. Un brassard trop étroit peut induire une surestimation importante des chiffres de la pression artérielle chez l’obèse.
La mise en évidence des chiffres de la PA élevés doit justifier une mesure au manomètre de mercure, plus fiable, dans les conditions au cabinet médical. On prendra soin de gonfler le brassard de 30mmHg au dessus de la disparition du pouls et de dégonfler le brassard assez lentement de 2mmHg pour ne pas estimer la systolique ou surestimer la diastolique.
Autant que possible, la pression artérielle doit être mesuré à distance d’une émotion, d’une prise de café, d’alcool ou de tabac, enfin elle sera mesurée en couchée puis debout de façon à déceler une hypotension orthostatique spontanée.
Trois mesures doivent être réalisées et on conseille de retenir la moitié de la moyenne des deux dernières. Une répétition des mesures sera indispensable pour affirmer le diagnostic d’HTA du fait de la fiabilité déjà évoqué. L’OMS requiert trois mesures à deux consultations différentes au moins pour affirmer ce diagnostic et six mesures en cas d’HTA sévère. La qualité de mesure de la PA est indispensable au diagnostic d’HTA.
Le bilan recommandé par l’OMS comprend :
 La créatinémie : permet d’apprécier la fonction rénale.
 La kaliémie : permet de mettre en évidence une hypersécrétion d’aldostérone primaire ou secondaire.
 La glycémie : permet de dépister le diabète.
 Le cholestérol total : a pour but de rechercher une hyperlipidémie associée.
 l’urécémie : permet de dépister une hyper-urécémie

REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE

La pression artérielle est soumise à de nombreuses régulations :

Régulation nerveuse

Elle est rapide et agit sur la vasomotricité et le débit cardiaque.

A partir des barorécepteurs

Lorsque les barorécepteurs carotidiens et aortiques sont sollicités par une élévation de la tension artérielle,un réflexe augmente l’activité du nerf vague, ce qui ralentit le cœur et inhibe la vasoconstriction sympathique.
Ces derniers se trouvent au niveau des bifurcations carotidiennes de la crosse de l’aorte. Il agit dans les circonstances de variation de la pression artérielle.

A partir des tensorécepteurs

Ils se trouvent au niveau de la paroi des oreillettes et de la paroi des grosses veines. Ils sont sensibles à la distension de ces zones.
D’une façon générale, l’augmentation du retour veineux stimule ces tensorécepteurs et provoque une diminution de la pression artérielle.

A partir des chémorécepteurs

Ils sont localisés au niveau du sinus carotidien et de la crosse de l’aorte ; ils sont mis en jeu lors des variations de PH.
Ce chémo-reflexe est stimulé quand la pression artérielle minimale baisse en dessous de 80mmHg.

Régulation centrale

Les centres sont stimulés directement par la modification physico-chimique du sang qui les perfuse.

Régulation inter centrale

D’autres centres nerveux peuvent agir sur les centres vasomoteurs et déterminent une variation de la pression artérielle. C’est le cas des centres respiratoires bulbaires.

Régulation hormonale

Elle met en jeu le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA).[75]

L’angiotensinogène (Figure I)

L’angiotensinogène est synthétisé par les hépatocytes pour être libéré dans le secteur plasmatique mais également par le système nerveux central (4%) et en très faible quantité (moins de 5% au total) par les reins, le cœur, les glandes surrénales et l’adventice des vaisseaux. Le taux circulant d’angiotensinogène est un facteur limitant de la synthèse d’angiotensine II, dépend essentiellement des variations de la synthèse hépatique. A l’opposé de la rénine, il n y’a pas de processus de stockage ou de maturation, sa régulation est post-traditionnelle. La production d’angiotensinogène est stimulée par l’angiotensine II, les glucocorticoïdes, les œstrogènes et les hormones thyroïdiennes.[48, 52]

La rénine 

La rénine est une protéine de 40Kd de la classe des aspartyl-protéases qui hydrolysent leur substrat en présence d’une molécule d’eau.
La rénine clive l’angiotensinogène en un décapeptide : l’angiotensine I.
Elle est synthétisée dans le rein mais aussi dans les ovaires, le chorion et dans l’œil sous forme de pré-prorénine.
Après sa maturation, la pré-prorénine peut connaitre deux destinations : soit la sécrétion extracellulaire directe sous forme de prorénine inactive, soit la sécrétion sous forme de rénine mature active. Cette maturation de prorénine en rénine n’a lieu que dans les granules de sécrétion des cellules myoépithélioides des artérioles afférentes aux glomérules rénaux, aux granules où elle est stockée.[39, 54]
La dégranulation de ces structures et donc la libération de rénine peut être controlée de plusieurs manières :
 Par les neurotransmetteurs : les agonistes et les antagonistes alpha et béta du système sympathique et les anesthésiques interfèrent avec la sécrétion de rénine. Les agonistes alpha inhibent sa sécrétion alors que les alpha bloquant la stimulent. Inversement, les béta bloquant diminuent sa sécrétion alors que les agonistes adrénergiques béta l’augmentent.
 Par barosensibilité : l’augmentation ou la diminution de la pression sanguine sur les cellules myoépithélioides de l’appareil rénal inhibent ou stimulent respectivement la libération de rénine. Par la macula densa adjacente aux cellules juxtaglomérulaires : le passage d’une solution hyponatrémique ou la diminution de flux de NaCl sur la macula densa stimule la libération de rénine, alors que le passage d’une solution hypernatrémique ou l’augmentation de flux de NaCl va entrainer l’effet inverse.
 Par l’angiotensine II : C’est un rétro-contrôle négatif qu’exerce l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine.

Angiotensine I

C’est un décapeptide résultant de l’action protéolytique de la rénine sur l’angiotensinogène. Elle constitue le précurseur inactif des angiotensines II et III. L’angiotensinogène est catabolisé par la rénine en angiotensine I.
L’angiotensine I est un décapeptide de 1280 Da. Elle n’a pas d’effet biologique.[14, 47]
Le clivage de l’angiotensine I au niveau de l’histidine et de la leucine, par l’enzyme de conversion donne l’angiotensine II.

Enzyme de conversion

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une métallo-enzyme à zinc de la classe des carboxypeptidases. Elle clive ainsi l’angiotensine I en angiotensine II. Elle a une action sur le système Kallicréine-Kinine et diminue la production de bradykinine.
L’enzyme de conversion se présente sous trois formes : une forme membranaire, une forme soluble circulante et une forme testiculaire. Dans le compartiment plasmatique, l’enzyme de conversion est présente sur l’endothélium. Elle convertit rapidement l’angiotensine I plasmatique en angiotensine II. Dans le compartiment tissulaire, l’enzyme de conversion est présente non constitutivement. [54, 56]

Angiotensine II 

L’angiotensine II est constituée de huit acides aminés. Elle est synthétisée à partir de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion. L’angiotensine II est active sur deux récepteurs (AT1 et AT2). L’angiotensine II stimule la production d’aldostérone, de catécholamines et module la filtration glomérulaire. L’angiotensine II est dégradée pour la plus grande part dans le rein par des angiotensinases (appelées aminopeptidase A) en angiotensine III.[58]
L’angiotensine II est l’effecteur principal de l’activité physiopathologique du SRA et de sa régulation.

Voie de formation de l’angiotensine II

L’ECA n’est pas la seule enzyme capable de transformer l’angiotensine I en angiotensine II, et une partie de cette synthèse peut être conservée malgré l’inhibition totale de l’ECA.
D’autre part des enzymes tissulaires présents au niveau aortique dénommées CAGE (Chymostatin sensitive Angiotensin II Generating Enzyme) et une enzyme présente au niveau du cœur et des vaisseaux (chymase) peuvent réaliser cette transformation.
L’activité de la chymase pour l’angiotensine I est nettement supérieure à celle de l’ECA. Elle serait responsable de 75% de la production intracardiaque d’angiotensine II chez l’homme.[27, 77]

Récepteurs spécifiques de l’angiotensine II

L’angiotensine II possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2, différenciés par leur structure, leur rôle physiologique et leurs affinités pour certains antagonistes.[41]

Récepteur AT1 (figure I)

Le récepteur AT1 est une protéine mise en évidence sur les cellules musculaires lisses, la corticosurrénale, les reins, le cœur, le cerveau, l’hépatocyte.
Il est le seul récepteur de l’angiotensine II dont les effets physiologiques sont actuellement connus.[41]
La fixation de l’angiotensine II à sa surface entraine l’activation d’une phospholipase C par l’intermédiaire d’une protéine G, ce qui aboutit au clivage des phosphoinositides en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (seconds messagers).

Récepteur AT2

Il est exprimé de manière plus importante dans les tissus embryonnaires, puis se raréfie ou disparait après le développement fœtal.
Chez l’homme, il est retrouvé au niveau du muscle lisse vasculaire, du cœur, des reins, de la médullosurrénal et du cerveau.[41]

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITE SUR L’HYPERTENSION ARTERIELLE.
I. Définition de l’hypertension artérielle
II. Classification de l’hypertension artérielle
III. Les étiologies de l’HTA
III.1. HTA essentielle
III.2. HTA secondaire
III.2.1. Les causes d’origines rénales
III.2.2. Les causes d’origines surrénaliennes
III.2.2.1. Hyperminéralocorticismes
III.2.2.2. Le phéochromocytome
III.2.3. La coartation de l’aorte
III.2.4. Les HTA iatrogènes
III.2.5. L’HTA gravidique
IV. Facteurs de risque
V. Physiopathologie de l’HTA
VI. Diagnostic de l’HTA
VII. Régulation de la pression artérielle
VII.1. Régulation nerveuses
VII.1.1. Régulation centrale
VII.1.2. Régulation intercentrale
VII.2. Régulation hormonale
VII.2.1. L’angiotensinogène
VII.2.2. La rénine
VII.2.3. Angiotensine I
VII.2.4. Enzyme de conversion
VII.2.5. Angiotensine II
VII.2.6. Aldostérone
VIII. Complications de l’HTA
VIII.1. Les complications cardiaques
VIII.2. Les complications cérébrales
VIII.3. Les complications hémorragiques
VIII.4. Les complications au niveau des membres inférieurs
VIII.5. Les complications rénales
VIII.6. Les complications oculaires
IX. Traitement de l’HTA
IX.1. Traitement non médicamenteux
IX.2. Traitement médicamenteux de l’HTA
IX.2.1. Les diurétiques
IX.2.2. Les bétabloquants
IX.2.3. Les antagonistes calciques
IX.2.4. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
IX.2.5. Les antihypertenseurs centraux
IX.2.6. Les alphabloquants
IX.2.7. Médicaments agissant spécifiquement sur le système rénineangiotensine
IX.2.8. Les associations d’antihypertenseurs
IX.3. Prise en charge de l’HTA
DEUXIEME PARTIE : ETUDE DES SARTAN ET DES INHIBITEURS DE LA RENINE
CHAPITRE I : ETUDE DES SARTANS
X. Généralité des sartans
XI. Rôle physiologique des angiotensines
XI.1. Les récepteurs de l’angiotensine II
XI.1.1. Les récepteurs AT1
XI.1.2. Les récepteurs AT2
XI.2. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II mis sur le marché
XII. Pharmacochimie des inhibiteurs non peptidiques du récepteur AT1
XII.1. Classification des ARAII
XII.2. Les dérivés biphényltétrazoles
XII.2.1. Losartan
XII.2.2. Candésartan
XII.2.3. Irbésartan
XII.3. Les dérivés non biphényltétrazoles
XII.3.1. Eprosartan
XII.3.2. Télmisartan
XII.4. Les dérivés non hétérocycliques
XIII. Propriétés pharmacologiques des sartans
XIII.1. Losartan
XIII.1.1. Structure
XIII.1.2. Mécanisme d’action
XIII.1.3. Absorption
XIII.1.4. Distribution
XIII.1.5. Métabolisme
XIII.1.6. Elimination
XIII.1.7. Précaution d’emploi du losartan
XIII.1.8. Indication
XIII.1.9. Contres indications
XIII.2. Candésartan
XIII.2.1. Structure
XIII.2 .2. Mécanisme d’action
XIII.2.3. Absorption
XIII.2.4. Distribution
XIII.2.5. Métabolisme
XIII.2.6. Elimination
XIII.2.7. Indication
XIII.3. Irbésartan
XIII.3.1. Structure
XIII.3.2. Mécanisme d’action
XIII.3.3. Absorption
XIII.3.4. Distribution
XIII.3.5. Métabolisme
XIII.3.6. Elimination
XIII.3.7. Précaution d’emploi
XIII.3.8. Indication
XIII.4. Eprosartan
XIII.4.1. Structure
XIII.4.2. Mécanisme d’action
XIII.4.3. Absorption
XIII.4.4. Distribution
XIII.4.5. Métabolisme
XIII.4.6. Elimination
XIII.4.7. Indication
XIII.5. Télmisartan
XIII.5.1. Structure
XIII.5.2. Mécanisme d’action
XIII.5.3. Absorption
XIII.5.4. Distribution
XIII.5.5. Métabolisme
XIII.5.6. Elimination
XIII.5.7. Indication
XIII.6. Valsartan
XIII.6.1. Structure
XIII.6.2. Mécanisme d’action
XIII.6.3. Absorption
XIII.6.4. Distribution
XIII.6.5. Métabolisme
XIII.6.6. Elimination
XIII.6.7. Indication
CHAPITRE II : ETUDE DES INHIBITEURS DE LA RENINE
XIV. Historique des inhibiteurs de la rénine
XV. Récepteur à la rénine et à la prorénine
XV. Récepteur à la renine et à la Prorenine
XVI. Pharmacochimie de l’Aliskirène
XVII. Propriétés pharmacologiques de l’Aliskirene
XVII.1 Mécanismes d’action
XVII.2 Absorption
XVII.3. Distribution
XVII.4. Métabolisme et élimination
XVII.5. Linéarité et non linéarité
XVII.6. Indication
XVII.7. Posologie
XVII.8. Effets indésirables
XVII.9. Interactions médicamenteuses
XVII.10. Contres indications et précautions
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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