Soutenance mémoire
Le système immunitaire
Généralités
L’immunité constitue un état de protection d’un organisme vis-à-vis d’un pathogène étranger. Elle résulte de la mise en place de mécanismes qui ont évolué phylogénétiquement afin d’aboutir à des systèmes capables de lutter contre des infections. L’ensemble de nos tissus est ainsi composé de cellules et de molécules qui œuvrent à la mise en place de cette immunité et constituent notre système immunitaire. Cet ensemble intègre correspond aux interactions nombreuses et complexes qui aboutissent normalement à la protection contre les agents infectieu : la réponse immunitaire. En ce sens, cela confère à notre système immunitaire sa fonction majeure qui est de lutter contre les pathogènes pour rétablir l’équilibre entre diverses caractéristiques physiologiques, appelé homéostasie (Riera Romo, Pérez-Martínez and Castillo Ferrer, 2016).
Il est commun de parler du système immunitaire alors que deux types d’immunité le constituent. Avec d’une part, l’immunité innée, ancestrale et héritée naturellement chez toute espèce vivante ; et d’autre part, l’immunité adaptative, ayant évoluée vers la forme actuelle chez les vertébrés à mâchoire (les gnathostomes).
De la mise en place de l’immunité innée, découle le déclenchement de l’immunité adaptative. En effet, la première s’instaure rapidement et n’est pas spécifique d’un pathogène, tandis que la seconde met plus de temps à s’engager car elle implique de multiples étapes et l’initiation de réponses spécifiques d’un agent infectieux. De plus, cette dernière permet la génération d’une mémoire immunologique de longue durée, dont les gnathostomes tirent nettement avantage (Netea et al., 2019).
L’immunité innée
L’immunité innée représente la première ligne de défense d’un organisme envers un agent infectieux. Son but premier est de prévenir, contrôler et éliminer la menace. C’est donc un processus qui répond à des besoins primaires et qui s’installe très rapidement, dès le début de l’agression et jusqu’à quelques heures après. C’est la phase de réponse inflammatoire ou d’inflammation. Ses trois principales fonctions sont :
❖ L’élimination des pathogènes,
❖ La détersion du tissu endommagé, et
❖ L’initiation de la réparation tissulaire.
C’est un processus qui aboutit à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et qui engendre la production de chimiokines permettant de recruter davantage de cellules immunitaires au site d’infection. Ce processus aboutit à l’apparition des cinq signes cliniques principaux de l’inflammation : rougeur, chaleur, gonflement, douleur et perte de fonction (Hoffmann and Akira, 2013; Germolec et al., 2018).
Les barrières physico-chimiques de l’immunité innée
Les composants de l’immunité innée sont de multiples natures. Les premiers d’entre eux sont une barrière physique : les épithéliums. Les cellules épithéliales les constituant sont présentes au niveau de la peau où elles forment l’épiderme, épithéliums respiratoires, gastro-intestinaux, urinaires et reproducteurs. Elles tapissent ainsi la paroi de nos organes creux et sont de divers types en fonction de la structure, localisation, ainsi que des besoins et fonctions de ces organes. C’est d’ailleurs pourquoi la plupart des cellules épithéliales sont polarisées. En effet, elles sont de réelles interfaces entre les milieux interne et externe de notre organisme. Par exemple, les cellules épithéliales qui tapissent les organes respiratoires sont ciliées et vibratiles, tandis que celles qui revêtent les organes digestifs comportent des microvillosités. Cela confère à ces deux épithéliums des propriétés particulières et importantes qui sont, respectivement, le mouvement du mucus présent dans les voies aériennes, ou, la permsélectivité et l’optimisation des surfaces d’échange facilitant l’assimilation des nutriments. À ces barrières physiques, s’ajoutent des barrières chimiques, via la sécrétion par les cellules épithéliales, de lysozymes et/ou de peptides antimicrobiens (Riera Romo, Pérez Martínez and Castillo Ferrer, 2016; Kaur and Secord, 2019). Concernant le mucus présent dans l’épithélium respiratoire, celui-ci possède une capacité mécanique à éliminer les agents infectieux piégés dans sa matrice, mais il est également imprégné de lysozyme qui possède un pouvoir opsonisant ainsi qu’une fonction enzymatique lui conférant la possibilité de lyser ces mêmes agents infectieux (Girod et al., 1992; Frey et al., 2020). Les peptides antimicrobiens, quant à eux, peuvent être produits par les cellules épithéliales de la peau, permettant de lutter contre des infections, notamment secondaires à d’éventuelles lésions (Herman and Herman, 2019). Les cellules épithéliales qui revêtent l’intestin grêle, les cellules de Paneth, localisées au fond des cryptes intestinales, sécrètent également des peptides antimicrobiens en grande quantité, comme des défensines ou des lysozymes. En effet, la face apicale de ces cellules tapisse la lumière du système digestif qui est en contact permanent avec des germes commensaux, et d’autres, pouvant être pathogènes. C’est donc en partie grâce à la libération de peptides antimicrobiens protecteurs que cet épithélium est rendu tolérogène et peu réactif aux agents étrangers (Riera Romo, Pérez-Martínez and Castillo Ferrer, 2016).
Les acteurs cellulaires et moléculaires de l’immunité innée
La réponse immunitaire innée est également assurée par des cellules d’origine hématopoïétique, comprenant des cellules phagocytaires résidentes, comme le sont les mastocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs) par exemple ; mais aussi, comprenant la classe des granulocytes : les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles. Enfin, les monocytes, précurseurs des macrophages sont également impliqués dans l’initiation de l’immunité innée (Kratofil, Kubes and Deniset, 2017). L’ensemble de ces cellules proviennent de la lignée myéloïde, issues d’un progéniteur myéloïde commun, répondant à des facteurs de croissance comme le G(M)-CSF (granulocyte-(monocyte) colony stimulating factor) et des cytokines, comme les interleukines 1 (IL-1), IL-3 et IL-6, agissant sur leur différenciation. Cependant, une exception existe concernant les DCs. En effet, ces cellules émergent d’un progéniteur dendritique commun ; mais celui-ci peut à la fois être issu d’un précurseur myéloïde ou lymphoïde (Puhr et al., 2015). Cette distinction de genèse cellulaire dans l’hématopoïèse donne naissance à deux catégories de DCs qui sont : les DCs conventionnels (cDCs), encore non différenciées à ce stade, et les DCs plasmacytoïdes (pDCs) (Eisenbarth, 2019) . Les cellules natural killer (NK) quant à elles, également engagées dans les réponses immunitaires innées, sont issues de la lignée lymphoïde, émanant donc d’un progéniteur lymphoïde commun. Elles réagissent à d’autres facteurs de croissance et cytokines comme le facteur de nécrose tumorale (TNF), les interférons α/β (IFN) et les IL-12 et IL-15 (Di Santo, 2006).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
1. Généralités
2. L’immunité innée
2.1. Les barrières physico-chimiques de l’immunité innée
2.2. Les acteurs cellulaires et moléculaires de l’immunité innée
2.3. Les macrophages, d’excellents phagocytes
2.3.1. Leur découverte par Élie Metchnikoff
2.3.2. Les origines tissulaires des macrophages
2.3.3. Le phénotype des macrophages, clef de leur identification
2.3.4. Leurs fonctions : de l’homéostasie à l’homéostasie, en passant par l’inflammation
2.3.4.1. Une nomenclature érigée sur la base de leurs fonctions
2.3.4.2. Les macrophages M1 dans l’initiation de l’inflammation
2.3.4.3. Les macrophages M2 dans la résolution de l’inflammation
2.3.4.4. Des macrophages M1 aux macrophages M2, un continuum
2.3.5. Le phénotype M1 : pro-inflammatoire
2.3.6. Le phénotype M2 : anti-inflammatoire
2.4. Les DCs, APCs professionnelles
2.4.1. Leur découverte par Ralph Steinman et Zanvil A. Cohn
2.4.2. Leur ontogénie
2.4.3. Les divers phénotypes attribués aux DCs
2.4.3.1. Les cDCs
2.4.3.1.1. Les cDC1
2.4.3.1.2. Les cDC2
2.4.3.2. Les pDCs
2.4.3.3. Les DCs inflammatoires ou MoDCs
2.4.4. La fonction majeure des DCs : la présentation d’antigènes
2.4.4.1. L’importance des molécules du MHCII et de co-stimulation
2.4.4.2. Fonction des cDC1 dans la cross-présentation d’antigènes et la réponse anti-tumorale
2.4.4.3. Fonction des cDC2 dans l’interaction avec les LT CD4+
2.4.4.4. Fonction des pDCs dans l’immunité antivirale et l’auto-immunité
2.4.4.5. Fonction des MoDCs dans l’immunité antimicrobienne
2.4.5. Concept de DCs immunogènes versus tolérogènes
2.5. La distinction des macrophages et DCs, un défi de taille
II. L’HÉMOSTASE, ACTIVÉE AU COURS DE L’INFLAMMATION
1. L’HÉMOSTASE, GÉNÉRALITÉS
1.1. La première étape : l’hémostase primaire
1.2. La seconde étape : l’hémostase secondaire ou l’activation de la cascade de coagulation
1.2.1. La voie intrinsèque de la coagulation, aussi nommée voie d’activation par contact
1.2.2. La voie extrinsèque de la coagulation, aussi nommée voie du facteur tissulaire
1.2.3. Convergence des deux voies de la coagulation : la voie commune
1.3. L’étape complémentaire de l’hémostase : la fibrinolyse
2. La coagulation et l’inflammation sont intimement liées
2.1. L’association de ces deux systèmes au cours de l’évolution
2.2. Limitation des infections et production de cytokines inflammatoires
2.2.1. Le phénomène de vasodilatation induit par la coagulation
2.2.2. Le phénomène de vasodilatation induit par les cytokines inflammatoires
2.3. Régulation de l’interaction coagulation-inflammation via l’inhibition de la thrombine ou du FT
2.3.1. L’anti-thrombine
2.3.2. Le TFPI
2.3.3. Les CRP
2.4. Lien entre coagulation et immunité
3. Le tPA, l’enzyme clef de la fibrinolyse
3.1. Le tPA et son histoire
3.2. La structure du tPA lui confère diverses fonctions
3.3. La synthèse du tPA assurée par différentes sources cellulaires
3.3.1. Le tPA exprimé dans la circulation sanguine
3.3.2. Le tPA exprimé dans le SNC
3.3.3. Le tPA exprimé dans de multiples organes
3.4. Action protéolytique du tPA : l’activation de la plasmine
3.4.1. Relation entre fibrinolyse et inflammation : la place de la plasmine
3.4.1.1. Rôle de la plasmine dans la production de cytokines pro-inflammatoires
3.4.1.2. Différentes maladies inflammatoires impliquant la plasmine
3.5. Le mode d’action non protéolytique du tPA : effet « cytokine-like » via des récepteurs spécifiques
3.5.1. Via les récepteurs LRPs
3.5.2. Via les récepteurs NMDA
3.5.3. Via l’annexine II ou les récepteurs à l’EGF
3.6. La régulation du tPA dans l’organisme
3.6.1. Le TAFI
3.6.2. Les PAI
3.6.3. La PN-1
3.7. Exemples d’implication du tPA dans l’inflammation
3.7.1. tPA et infections
3.7.2. La neuroinflammation
3.7.3. Les maladies rénales chroniques
III. RÔLES DU TPA DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE
HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS
RÉSULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
