ETUDE DE L’ETAPE CLE DE METATHESE ENE-YNE

Présentation du FR182877

Un nouvel agent antimitotique

Isolement
Le FR182877 a été isolé en 1998 par des scientifiques du laboratoire pharmaceutique japonais Fujisawa au cours d’un programme de criblage de nouveaux agents antimitotiques d’origine microbienne .

C’est en observant les modifications morphologiques induites au niveau des cellules de foie chez le hamster suite à l’exposition à divers agents d’origine microbienne qu’une substance active a pu être isolée à partir de la fermentation de la souche de champignons Streptomyces n°9885. Après purification et élucidation de la structure, l’entité chimique identifiée a tout d’abord été nommée WS 9885B avant de recevoir le nom de code FR182877 à la suite de la publication de trois articles successifs décrivant la taxonomie et la fermentation du champignon, l’extraction et les propriétés chimiques, physiques et biologiques du produit naturel, son mécanisme d’action ainsi que la détermination de sa structure.

Alors que la concentration du FR182877, produit dans les lots de fermentation, peut atteindre quelque 150 µg/mL, le mode opératoire publié ne décrit que l’isolation de 238 mg de produit naturel sous la forme d’un solide blanc à partir d’un lot de 100L de culture.

Propriétés biologiques

Sur un échantillon de six lignées cancéreuses humaines, la cytotoxicité du FR182877 (évaluée par la mesure du CI50 ) varie de 21 à 73 ng/mL. Les modifications morphologiques induites au niveau des cellules de hamster sont similaires à celles provoquées par le taxol ou la vincristine. Une étude in vivo a par ailleurs montré que l’administration de ce composé prolonge l’espérance de vie des souris atteintes de tumeur et inhibe la croissance de tumeurs implantées chez la souris selon un profil dépendant de la concentration. Ce composé ne présente cependant pas d’activité antibiotique.

Une étude détaillée du mécanisme d’action a permis de démontrer la capacité du FR182877 à interrompre la division cellulaire en phase de mitose sur une population de cellules cancéreuses du poumon chez l’homme (de type HT-29). La concentration nécessaire pour induire un tel blocage de la division cellulaire est cependant six fois plus importante que pour le taxol comme le confirme la valeur des CI50 : 73 ng/mL pour le FR182877 contre 12 ng/mL pour le taxol. Au niveau biochimique, il stimule in vitro la polymérisation des microtubules avec une efficacité comparable à celle du taxol à des concentrations toutefois supérieures d’un facteur 5 à 10.

Les agents stabilisant les microtubules

Les microtubules, élaborées suite à la polymérisation de la tubuline, une protéine de type hétérodimérique, sont omniprésentes dans la cellule. Elles s’organisent en un réseau complexe pour former le cytosquelette et sont impliquées dans le mécanisme de mitose. Nombreux sont les produits naturels capables d’interagir avec les microtubules qui ont été découverts durant ces quinze dernières années. Ils sont dès lors susceptibles d’induire la mort cellulaire par apoptose suite à une interruption de la division cellulaire. Les tissus tumoraux présentant une croissance rapide, ils constituent une cible de choix compte tenu des nombreuses divisions cellulaires dont ils sont le siège.

Eléments structuraux

La structure et la stéréochimie relative du FR182877 ont été déterminées par analyse des données RMN et études cristallographiques de dérivés. La stéréochimie absolue, déduite de la méthode de Mosher, a été décrite dans un premier temps comme opposée à celle représentée . Celle-ci a été finalement révisée par les mêmes auteurs et confirmée à l’issue des synthèses totales postérieures. Le FR182877 présente douze centres asymétriques. Une sous-unité tricyclique [6-6-7] de type cage incorporant par ailleurs une double liaison tétrasubstituée pontée, partie intégrante d’un système de type carbonate vinylogue contribue à la singularité de ce composé.

Compte tenu de la difficulté à identifier un tel enchaînement, plusieurs représentations de ce produit naturel peuvent être proposées pour mettre en évidence le motif αalkylidène β-céto-δ-lactone ou tétrahydropyranopyranone .

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela chatpfe.com propose le téléchargement des modèles complet de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : LE FR182877 : UN NOUVEL AGENT ANTIMITOTIQUE NATUREL
I. PRESENTATION DU FR182877
A. UN NOUVEL AGENT ANTIMITOTIQUE
1. Isolement
2. Propriétés biologiques
3. Les agents stabilisant les microtubules
4. Eléments structuraux
B. REACTIVITE DU FR182877
II. SYNTHESES TOTALES PAR SORENSEN ET EVANS
A. DOUBLE CYCLOADDITION EN TANDEM : UNE APPROCHE BIOMIMETIQUE
1. Approche de Sorensen
2. FR182877 et acide hexacyclinique : deux produits naturels proches
3. Une stratégie applicable à d’autres produits naturels
B. STRATEGIES SYNTHETIQUES
1. Synthèse de Sorensen
a) Synthèse des précurseurs de macrocyclisation
b) Assemblage du macrocycle et cyclisation tandem
2. Synthèse d’Evans
a) Rétrosynthèse
b) Synthèse du précurseur du macrocycle
c) Cycloaddition transannulaire et fin de la synthèse
III. AUTRES APPROCHES SYNTHETIQUES
A. APPROCHES DE SYNTHESE DU TRICYCLE ABC
1. Approche de Roush
2. Approche de Nakada et Suzuki
3. Approche de Clarke
4. Approche de Lett et Montel
B. VOIES DE SYNTHESE DU TRICYCLE DEF DU FR182877
1. Approche d’Armstrong
2. Approche de Clarke
C. APPROCHE INTERMOLECULAIRE DE BANWELL
IV. RETROSYNTHESE DU FR182877
A. RETROSYNTHESE GLOBALE
B. RETROSYNTHESE DU TRICYCLE ABC
CHAPITRE II :LA REACTION DE METATHESE ENE-YNE : BIBLIOGRAPHIE
I. LA METATHESE ENE-YNE : GENERALITES
1. Les catalyseurs de 1ère génération
2. Les catalyseurs de 2ème génération
II. LA METATHESE ENE-YNE INTRAMOLECULAIRE
A. CARACTERISTIQUES GENERALES : SYNTHESE DE CYCLES A 5 ET 6 CHAINONS
1. Premier exemple par Mori
2. Influence de la substitution
3. Mécanisme couramment proposé
4. Etude comparative métathèse ène-ène / ène-yne
5. Eléments de spectroscopie RMN
6. Rôle de l’éthylène
B. SYNTHESE DE CYCLE DE TAILLE MOYENNE PAR METATHESE ENE-YNE
III. LA METATHESE ENE-YNE INTERMOLECULAIRE ET SEQUENCES TANDEM
A. VERSION INTERMOLECULAIRE
B. REACTIONS TANDEM
1. Travaux précurseurs de Grubbs
2. Applications à la construction de systèmes polycycliques
3. Réactions tandem métathèse ène-yne / Diels-Alder
IV. METATHESE ENE-YNE : APPLICATION EN SYNTHESE TOTALE
A. SYNTHESE DE LA LONGITHORONE A PAR SHAIR
B. SYNTHESE DE L’EROGORGIAENE PAR HOVEYDA
CONCLUSION
CHAPITRE III : ETUDE DE L’ETAPE CLE DE METATHESE ENE-YNE
I. SYNTHESE DES PRECURSEURS DE METATHESE
A. SYNTHESE ASYMETRIQUE DE L’ENYNE (+)-6
B. SYNTHESE DE L’OLEFINE MESO (+ -)-16
II. ETUDE DE LA REACTION DE METATHESE
A. ACCES A DES CYCLOPENTENES FONCTIONNALISES
1. Métathèse ène-ène
B. SYNTHESE DE DIENES SEMI-CYCLIQUES PAR METATHESE ENE-YNE
1. Echec des premières tentatives
2. Apport décisif des travaux de Lièvre
3. Un premier succès
4. Optimisation des conditions réactionnelles
III. COMPARAISON METATHESE ENE-ENE / ENE-YNE
A. SYNTHESE DE CYCLOPENTENES MESO
B. SYNTHESE DE COMPOSES SANS METHYLE
C. RESULTATS ET ELEMENTS DE COMPARAISON
D. SYNTHESE D’ENONES ET D’YNONES PAR METATHESE
E. SYNTHESE ET REACTIVITE D’ENYNES PROTEGEES PAR UN GROUPEMENT CYCLIQUE
CONCLUSION