Soutenance mémoire
Les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), ou maladies à prion, sont des maladies neurodégénératives humaines telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), le kuru, et animales comme la tremblante des petits ruminants et l’encéphalopathie spongiforme bovine. Ces maladies, toujours mortelles, présentent une période d’incubation très longue et une atteinte du système nerveux central (SNC) se traduisant par des troubles sensitifs, comportementaux et moteurs. L’analyse histopathologique du SNC révèle la présence de lésions spongiformes qui correspondent à une vacuolisation des neurones au niveau des corps cellulaires et des prolongements nerveux. Ces lésions sont accompagnées de pertes neuronales et d’une réaction gliale au cours de laquelle les astrocytes et les cellules microgliales prolifèrent.
La nature des agents infectieux responsables de ces pathologies est encore mal connue, mais leurs propriétés inhabituelles de résistance aux procédés utilisés classiquement dans la désinfection et la stérilisation, ainsi que leurs caractères transmissibles, leur vaut parfois l’appelation « d’ATNC » pour Agents Transmissibles Non Conventionnels. Parmi les hypothèses proposées sur la nature de ces agents infectieux, la théorie du prion (proteinaceous infectious particle, PrPsc, scrapie) est la plus étayée, et présume de la nature exclusivement protéique de l’agent infectieux. Cette protéine (PrPsc), présentant une conformation anormale, serait ainsi infectieuse et induirait chez l’individu infecté une transconformation de la forme cellulaire normale de la protéine, la PrPc, qui est exprimée dans de nombreux tissus dont particulièrement le SNC. Cette hypothèse permet d’expliquer l’absence de réaction immunitaire spécifique. De part sa conformation anormale, la protéine est difficilement métabolisée et s’accumule principalement dans le SNC et parfois dans les organes lymphoïdes. La PrPsc est actuellement le seul marqueur spécifique connu de ces maladies ce qui est utilisé dans le diagnostic.
Les modes de contamination dans les maladies à prion peuvent être multiples, et certaines de ces affections comme la tremblante du mouton et la maladie du dépérissement chronique des cervidés sont contagieuses. Certaines de ces maladies, tel que le kuru, le variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), l’encéphalopathie spongiforme du vison et l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), semblent dues à des contaminations orales liées à la consommation de produits infectieux. Des contaminations iatrogènes ont aussi été décrites chez l’homme, liées notamment, à l’utilisation d’hormone de croissance extraite à partir de dérivés hypophysaires, ainsi que chez les petits ruminants à cause de préparations vaccinales contaminées. Il existe aussi chez l’homme des formes sporadiques, ainsi que des formes héréditaires se transmettant sous un mode autosomique dominant. L’importance de facteurs génétiques, contrôlant la susceptibilité à la maladie, la période d’incubation et la physiopathologie a également été mise en évidence chez l’homme dans les formes transmises (iatrogènes et vMCJ) et aussi chez l’animal comme dans la tremblante du mouton ; ces derniers peuvent ainsi présenter une sensibilité ou une résistance à la tremblante naturelle.
En règle générale, lors d’une infection par voie orale, l’agent infectieux se réplique d’abord dans les formations lymphoïdes associées au tube digestif puis gagne l’ensemble du système lymphoïde. Ce n’est que par la suite que l’agent gagne le SNC via les nerfs. Bien que toutes les maladies à prion ne présentent pas d’accumulation de prion dans les organes lymphoïdes, on observe cette particularité dans de nombreuses formes comme dans la tremblante des petits ruminants, le vMCJ chez l’homme, la maladie du dépérissement chronique des cervidés et chez les chats domestiques atteints d’encéphalopathie spongiforme féline (ESF).
Bien que certaines de ces pathologies animales, telle que la tremblante de mouton et de la chèvre, soient connues depuis longtemps, aucune transmission à l’homme n’a été mise en évidence. Depuis 1986, l’intérêt pour ces maladies a pris plus d’ampleur notamment avec la découverte des premiers cas d’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), et l’apparition, dix ans plus tard, d’une nouvelle forme de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) chez des personnes jeunes. Ces deux maladies ont clairement été reliées grâce à différentes méthodes permettant de différencier les souches d’agent infectieux. L’analyse de la PrP anormale qui présente les mêmes propriétés biochimiques (profils électrophorétiques et ratios de glycoformes) a été un premier argument permettant de rapprocher ces maladies. Les expérimentations de transmission à la souris ont permis de conclure sur l’identité des deux maladies, les souris ayant présenté une maladie (durées d’incubation et lésions cérébrales) similaire par comparaison à des cas de tremblante et d’autres formes d’ESST humaines. De plus, la transmission de l’ESB au macaque a permis de mettre en évidence une signature pathologique très similaire à celle rencontrée chez l’homme confortant les résultats précédents.
D’autres espèces animales, comme certains félins et ruminants de parcs zoologiques, ont aussi été infectés par l’agent de l’ESB qui a été identifié par les mêmes méthodes. L’origine de ces pathologies semble liée à la consommation de bovins atteints d’ESB ou à l’utilisation de farines de viande dans l’alimentation des animaux. La contamination de ces farines a probablement eu lieu suite aux changements introduits dans les modes de fabrication au début des années 1980. Ce nouveau procédé aurait permis le recyclage et la dissémination de l’agent infectieux au sein des élevages bovins. Actuellement les politiques d’éradication de cette maladie connaissent un succès certain, notamment avec la suppression de l’utilisation des farines animales dans l’alimentation des animaux de rente. Par ailleurs, une autre source potentielle de contamination humaine est actuellement soulignée ; la susceptibilité des petits ruminants à l’agent de l’ESB ayant été démontrée expérimentalement, notamment lors de contamination par voie orale, la dissémination de cet agent infectieux dans les troupeaux ovins et caprins est à envisager. En effet, l’utilisation de farines animales dans certains élevages a été une réalité. Cette perspective est d’autant plus inquiétante que la tremblante est une maladie contagieuse et qu’un phénomène similaire est à craindre avec la souche d’ESB. D’ailleurs, chez les ovins expérimentalement infectés par l’ESB, le développement de la maladie rappelle fortement celui de la tremblante, tant du point de vue de la clinique de la maladie qu’en ce qui concerne les sites d’accumulation de la PrP anormale et les types cellulaires impliqués. Bien que très similaires, ces deux maladies chez le mouton sont pourtant différentiables comme le montrent les premières études, portant sur l’analyse des sites de clivage de la PrP anormale par les protéases et les travaux de transmission de la maladie à la souris.
A ce jour, aucune preuve de la dissémination de l’agent de l’ESB dans les cheptels ovins et caprins n’a cependant été apportée bien qu’elle soit fortement suspectée. Le développement de méthodes permettant d’identifier cette souche d’ESB chez les ovins est donc important pour la santé publique.
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Table des matières
Introduction
A- Nature des agents infectieux
1- Inhabituelle résistance des agents infectieux : notion d’agent transmissible non conventionnel (ATNC)
2 – Concept du prion : une protéine infectieuse
3 – Autres hypothèses sur la nature de l’agent infectieux
B – La protéine prion cellulaire (PrPc)
1 – Expression de la PrPc
2 – Autres formes de PrPc, et identification d’une protéine PrPc-like : la protéine doppel
3 – Les fonctions de la PrPc
PrPc et métabolisme du cuivre
PrPc, signalisation et adhésion cellulaire
4 – Importance de la PrPc dans les maladies à prion : un support moléculaire au phénomène de barrière d’espèce et aux maladies héréditaires humaines
C – Modes de dissémination de l’agent dans l’organisme : importance du système immunitaire et du système nerveux autonome
1- Importance du système immunitaire
2 – Identification des cellules immunes impliquées dans la dissémination périphérique de l’agent infectieux
Un rôle peu probable des lymphocytes T (LT) et des lymphocytes B (LB)
Importance des Cellules Folliculaires Dendritiques (FDCs)
Les Macrophages et l’élimination de l’agent infectieux
Rôle des Cellules Dendritiques (DCs)
Autres facteurs impliqués
3 – Voies d’entrées de l’agent infectieux dans le SNC : la neuro-invasion
4 – Neuropathologie : la mort neuronale
Approche physiopathologique de la mort neuronale en culture cellulaire
Approche physiopathologique de la mort neuronale sur modèles murins
Autres mécanismes proposés
Conclusion
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