Soutenance mémoire
La drépanocytose est la première maladie génétique au monde, Elle est malheureusement avec tant d’autres maladies un drame sanitaire. Les progrès récents dans les connaissances et la prise en charge de cette maladie nous incitent à mieux le faire connaitre pour mieux le combattre. En évaluant les conséquences sanitaires sur la base de la mortalité des moins de cinq ans, on constate que la drépanocytose est à l’origine de l’équivalent de 5 % des décès d’enfants de moins de cinq ans sur le continent africain ; la proportion passe à plus de 9 % en Afrique de l’Ouest et atteint jusqu’à 16 % dans certains pays d’Afrique de l’Ouest et les survivants développent des complications graves et handicapantes parce qu’ils présentent l’hémoglobine S dans leur sang. Elle représente une menace sérieuse sur tous les continents du monde [1]. La drépanocytose ou anémie falciforme, encore appelée hémoglobinose S ou siklèmie est une maladie caractérisée par une altération de l’état de l’hémoglobine, C’est une maladie génétique touchant autant les filles que les garçons on dit qu’elle est autosomique récessive. Seul l’enfant recevant un gène drépanocytaire S de chacun des deux parents est drépanocytaire homozygote (SS) donc malade. La forme (AS), hétérozygote ne présente pas généralement de signes cliniques. Les autres formes d’hétérozygoties : hémoglobinose C est répandue en Afrique occidentale, hémoglobinose E est fréquente en Asie du Sud-Est, et pour l’hémoglobinose D la plus fréquente est l’hémoglobine Punjab, elle se localise dans le Nord-Ouest indien [2]. La drépanocytose est liée à une substitution de l’adénine par la thymine (A=T, T=A) au niveau du codon 6 de la chaine béta globine sur le chromosome 11 entrainant ainsila substitution de l’acide glutamique par la valine dans la chaine protéique [GAA>GTA]. La maladie porte sur le gène béta de l’Hb, les gènes beta normaux sont notés A, les gènes anormaux drépanocytaires sont notés S. Ces derniers conduisent à la formation d’une protéine d’Hb anormale qui détruit les globules rouges par voie de conséquence entrainant ainsi une anémie très grave dite falciforme [3]. Laprévalence de la drépanocytose sur le continent africain est de 5% à 7% de la population mais peut atteindre 40% dans certains pays et sa fréquence est maximale au Sud du Sahara. Dans les études épidémiologiques faites en milieu scolaire on retrouve une prévalence de 10% de porteurs d’hémoglobine S au Sénégal [4]. De nombreuses études ont été réalisées pour une meilleure prise en charge de la drépanocytose. C’est ainsi que beaucoup de phyto médicaments ont été développés ou sont en cours de développement. Parmi lesquels nous pouvons citer : le FACA à base de Zanthoxylum Xanthoxyloïdes et de Calotropis procera au Burkina Faso ; le VK500 à base du fameux Zanthoxylum Xanthoxyloides au Bénin avec une bonne efficacité. Dans ce contexte, d’autres études sur l’activité anti falcémiante ont été aussi réalisées au Laboratoire de Chimie Organique et Thérapeutique de la Faculté de Médecine de Pharmacie et d’Odontologie de l’Université de Dakar en utilisant soit un extrait de plante soit une combinaison d’extraits de plante sur des cellules drépanocytaires de type SS. Parmi les plantes étudiées, nous pouvons Combretum glutinosum[5], Terminalia avicennioides, Carica papaya [6], Maytenus senegalensis[7] et Leptadenia hastata [8] mais également leurs combinaisons à deux voir par trois.
Généralités sur la drépanocytose
Historique
La drépanocytose tire son nom de la forme caractéristique, en faucille, que prennent des globules rouges chez des sujets porteurs d’une hémoglobine anormale S [9]. Du point de vue biochimique, l’hémoglobine S résulte d’une substitution sur la chaîne β de l’acide glutamique par la valine en position 6. D’autres hémoglobinopathies par remplacement d’un acide aminé sur la chaîne β sont décrites, elles seront abordées ultérieurement. La maladie avant 1910. Les premiers chapitres de la préhistoire humaine s’écrivent en Afrique tropicale, dans un environnement pathologique rude vu la variété des vecteurs de maladies [10]. Si la maladie est surtout fréquente en Afrique, ce n’est que vers les années 1870 qu’elle y est évoquée. De 1910 à 1925 l’entité clinique est définie par la forme des globules rouges et une symptomatologie associée. Où la classer reste une question ouverte [11]. En 1915 seulement à partir des trois seuls cas décrits, Ils proposent une entité spécifique basée uniquement sur la clinique et sur la symptomatologie, Emmel (1917) il suggère une origine héréditaire. Emmel passe de la clinique pure au laboratoire en décrivant le potentiel de falciformation réversible in vitro, il souligne le rôle prépondérant de la cellule dans la maladie. La particularité des globules (Blood Picture) aurait valeur de test diagnostique, à la différence de Cook et al [12] qui se basent uniquement sur la clinique. En 1922, sur les seuls trois cas identifiés, Masson propose le nom de « sickle cell anemia », exprimant l’aspect « en faucille » des globules et une nouvelle entité pathologique [13]. Définition de la maladie (1927 – 1944). Les caractéristiques de la maladie s’affinent mais sa compréhension est de plus en plus complexe. La falciformation considérée comme phénotype, ne distingue pas trait et anémie. En 1927 Hahn et al. forgent le terme « drepanocytemia » Cette redéfinition réfute la notion d’uniformisation, sans préciser la signification de « drepanocytemia », terme vague, non corrélé à une connaissance génétique sous-jacente. Avec Emmel 1917, Taliaferro et al., 1923 le terme « sickle cell anemia » est utilisé pour désigner deux conditions :
– Une prédisposition héréditaire à l’anémie propre à la race noire, caractérisée par des globules rouges en forme de croissant dans certaines conditions,
– Une anémie chronique sévère [14],
Hahn et al. 1927 font le lien entre désoxygénation de l’hémoglobine et falciformation plus de vingt ans avant que Pauling ne l’ait abordé au niveau moléculaire. Sherman en 1940 propose l’hypothèse d’une hémoglobine anormale à partir de l’observation de la biréfringence des hématies utilisant des méthodes basées sur la tension d’oxygène nécessaire au « sickling », il distingue le trait falciforme et l’anémie falciforme. Hahn et al. (1927), Sherman et al. (1940) sont les premiers à suggérer le rôle de l’hémoglobine dans cette anémie, qu’ils considèrent comme héréditaire. Smith, en 1934, détaille l’effet de la falciformation sur les organes, étendant la caractérisation clinique de la maladie.
Concept de maladie moléculaire (1945 – 1960), le paradigme « maladie moléculaire » émerge avec la publication de Pauling et al. en 1949, reliant drépanocytose et hémoglobine anormale. A l’électrophorèse les deux composants de l’hémoglobine des sicklémiques sont présents, mélange à peu près égal de HbS et de HbA [16]. Découverte historique de la drépanocytose présentant que le trait est semblable à celui obtenu avec HbA et HbS se déplaçant sur le gel, à des vitesses différentes confirmant la transmission de la maladie suivant le mode mendélien [17]. C’est la première maladie génétique due à un défaut de structure moléculaire d’une protéine spécifique, la première d’une longue série. L’histoire complaisamment racontée par Pauling en 1958 est réductrice et correspond mal à la complexité réelle de la relation interdisciplinaire [18]. Il reste indiscutable que Pauling réagit instinctivement à l’énoncé de Castel. Pauling et al. (1949) proposent un mécanisme de falciformation impliquant la combinaison de sites de molécules d’hémoglobines voisines, analogue à l’interaction présumée entre antigènes et anticorps, hypothèse qui permet d’expliquer la réversibilité du phénomène sous l’effet d’oxygène par la rupture de liaisons faibles entre les molécules d’hémoglobine. Pauling reconnu le sens d’une collaboration avec un médecin pour mieux explorer son nouvel intérêt pour l’anémie drépanocytaire. En 1946, il suggère à Itano (médecin) d’étudier l’hémoglobine drépanocytaire pour tenter d’identifier en quoi elle diffère de l’hémoglobine adulte normale. Itano, en fin 1946, montre que la falciformation est prévenu tant par l’oxygène que par le monoxyde de carbone. Il développe une épreuve diagnostique permettant rapidement de différencier le trait de l’anémie falciforme. Harris en 1950 étudie au microscope, en lumière polarisée, des concentrations variées d’hémoglobine drépanocytaire oxygénées ou désoxygénées et confirme l’approche de Pauling du mécanisme de falciformation : les molécules d’hémoglobine SS désoxygénées s’associent pour former un arrangement avec formation de longues chaînes d’éléments d’hémoglobine (tactoïdes). Pour Pauling les molécules anormales d’hémoglobine, sont de longues chaînes s’alignant pour produire un cristal d’une longueur supérieure au diamètre du globule et le déforme [19].
Définition
La drépanocytose est une maladie génétique dans laquelle l’hémoglobine A, normale est remplacée par l’hémoglobine S anormale. Elle est aussi appelée anémie falciforme. Chaque parent donne un gène, la transmission est autosomique. La transmission de cette hémoglobinopathie se fait sur le mode autosomique récessif [20]. Un enfant ne peut être malade que si les deux parents sont transmetteurs. Le plus souvent, les parents d’enfants malades sont hétérozygotes, c’est-à-dire qu’ils possèdent dans leur patrimoine génétique, un gène normal et un gène drépanocytaire. Les hétérozygotes ne ressentent aucun signe physique et leur seul risque est d’ordre génétique: à chaque procréation, ils peuvent transmettre le gène normale ou le gène drépanocytaire. Ce syndrome touche autant les filles que les garçons [21].
➤ Hémoglobine
L’hémoglobine normale est une chromoprotéine porphyrique de coloration rouge renfermant du fer. Contenue dans le globule rouge circulant, elle est le transporteur de l’oxygène, de l’air vers les tissus ce qui permet une bonne oxygénation de ces derniers. Chaque molécule d’hémoglobine est formée de quatre sous-unités identiques deux à deux et chaque sous-unité est formée d’un noyau l’hème et d’une globine. L’ensemble de la structure est stabilisée grâce à des liaisons de faible énergie établies entre les différentes structures.
Les flux migratoires ont étendu la maladie au bassin méditerranéen, en Amérique du nord et du sud puis en Europe de l‘ouest. En France, c’est la première maladie génétique, par conséquent elle constitue un problème de santé publique majeur. L’île de France est très touchée (Accroissement de la population française et antillaise). Des avancées ont été notées dans la prise en charge des patients drépanocytaires. Le dépistage néonatal permettrait d’allonger l’espérance de vie des patients SS depuis 1995.
L’hémoglobinose S est particulièrement fréquente en Afrique, notamment en Afrique noire, et en Amérique (Etats Unis, Antilles, Brésil). Elle est également observée dans les pays du bassin méditerranéen (Maghreb, Sicile, Grèce), dans tout le MoyenŔOrient jusqu’en Arabie Saoudite et en Inde. Enfin, l’incidence de la drépanocytose augmente en Europe de l’Ouest en raison des mouvements des populations issus des régions où la drépanocytose est fréquente [22]. L’hémoglobinose C est répandue en Afrique occidentale, l’hémoglobinose E est fréquente en Asie du Sud-Est, et pour l’hémoglobinose D la plus fréquente est l’hémoglobine Punjab ; elle se localise dans le Nord-Ouest indien. En Algérie, la drépanocytose est fréquente notamment à l’Est du pays (Annaba, Skikda et El Tarf) ainsi que Cherchell au centre, où l’on dénombre le plus grand nombre de malades. Comme pour toutes les maladies génétiques à transmission récessive, sa forte fréquence peut être due à des mariages consanguins encore élevés dans certains pays .
Manifestation clinique
Entre 3 mois à 5 ans
Les premiers signes apparaissent entre 6 et 18 mois les douleurs abdominales ou osseuses sont rares à cet âge. On note aussi une anémie hémolytique bien supportée : 6 à 9,5 g/dl, avec un taux de réticulocytes > 120000 donc on dit qu’elle est régénérative. Une splénomégalie avant 5 ans qui disparaît ensuite. Le gonflement douloureux et fébrile des extrémités (crises vaso occlusives osseuses, CVO) appelé dactylite ou syndrome pied-main est aussi observé à cette âge [25].
Drépanocytose : complications entre 3 mois à 5 ans
Les signes cliniques notés ci-dessus font suite à de nombreuses complications majeures parmi lesquelles nous pouvons citer deux majeures : Les infections fréquentes et graves : pneumopathies bactériennes, ostéites, méningites, septicémies la séquestration splénique aiguë : succédant à une infection banale, une douleur abdominale, un choc et des troubles de la conscience, avec une splénomégalie douloureuse constante impose la splénectomie.
Drépanocytose de 5 à 20 ans
A cet âge les crises vaso-occlusives sont les signes les plus dominants qui font suite à des facteurs favorisants ou accompagnés de douleurs intenses qui vont s’accentuer entre 30 à 60 min, et vont durer de quelques heures à 10 jours avec une moyenne de trois jours. Les sièges préférentiels atteints sont : l’abdomen et les métaphyses des membres. Sur le plan biologique : on observe une hémolyse avec élévation du nombre de réticulocytes et de la bilirubine libre. L’haptoglobine est toujours effondrée. Pour une vitesse de sédimentation (VS) basse : il faut se fier au CRP (ProteinCreactive), une hyperleucocytose c’est-à-dire une augmentation du taux de réticulocytes est fréquente en crise même sans infection. Elle doit disparaître en inter-crises. L’élévation de la LDH (Lactate déshydrogénase) et l’absence d’élévation des réticulocytes fait craindre une nécrose médullaire étendue. On note un retard pubertaire de 2 à 3 ans cependant la taille finale est normale et le poids souvent faible les facteurs favorisant les crises vaso-occlusives sont : la déshydratation, l’hyperthermie, l’hypoxémie, un trouble de la ventilation et de l’asthme, l’acidose, le diabète, hypertension artérielle, l’infection et la grossesse. L’effort musculaire anaérobie et les troubles psychiques favorisent aussi les crises.
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Table des matières
INTRODUCTION
Première partie : Synthèse bibliographique
CHAPITRE I : Drépanocytose
I. Généralités
I.1.Historique
I.2.Définition et Epidémiologie
II. Manifestations cliniques
II.1. Entre 3 mois et 5ans
II.2. Entre 5-20 ans
II.3. Après 20 ans
III. Diagnostic biologique de la drépanocytose
III.1. Tests de dépistage
III.1.1. Test d’Emmel
III.1.2. Test d’Itano
III.2. Tests de confirmation
III.2.1. Electrophorèse de l’hémoglobine
III.2.2. Isofocalisation électrique
III.3. Diagnostic anténatal
IV. Génétique de la drépanocytose
V. Physiopathologie de la drépanocytose
V.1. Base moléculaire de la drépanocytose
V.2. Niveau cellulaire
VI. Traitements de la drépanocytose
VI.1. Traitement chez tous les patients
VI.2. Vaccinations
VI.3. Traitements diminuant les crises et améliorant l’espérance de vie
VI.3.1. Hydroxyurée (HU)
VI.3.2. Echanges transfusionnels (ET)
VI.4. Traitements curateurs et éléments de suivi de consultation
VI.5. Phytothérapie
CHAPITRE II : Bibliographie sur les plantes étudiées
I. Carica papaya
I.1. Etude botanique
a) Présentation
b) Classification
I.2. Propriétés thérapeutiques de Carica papaya
a) Fruits
b) Feuilles
c) Graines
II. Terminalia avicennioides
II.1. Etude botanique :
a) Présentation
b) Classification
II.2. Propriétés thérapeutiques de Terminalia avicennioïdes
a)Fruits
b) Racines
c) Ecorces
d) Feuilles
Deuxième partie: Etude expérimentale
I. Cadre d’étude
II. Objectif général et spécifiques
III. Matériels et méthodes
III.1. Matériel
III.1.1. Matériel biologiques
III.1.1.a.Matières végétales
III.1.1.b. Sang
III.1.2. Matériel de laboratoire et produits chimiques
III.2. Méthodes d’étude
III.2.1. Extraction
III.2.2. Test d’Emmel
III.2.3. Test d’activité antioxydante
III.2.4. Test d’activité anti-hémolytique
III.2.5. Préparation des solutions
IV. Résultats
IV.1.Extraction
IV.2.Test d’Emmel
IV.3.Test d’activité antioxydante
IV.4.Test d’activité anti-hémolytique
V. Discussion
VI. Conclusion
CONCLUSION
Références bibliographiques
