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Génome
Un virus comporte toujours un génome qui est de l’ADN ou de l’ARN. C’est d’ailleurs le premier élément de classification des virus. La connaissance de la nature du génome, ADN ou ARN, intervient aussi pour comprendre les mécanismes de variabilité génétique et le mode d’action de la chimiothérapie antivirale. Ce génome est monocaténaire (à simple brin) ou bi-caténaire (à double brin) [1], linéaire ou circulaire, mais peut aussi comporter plusieurs segments (génomes sont diploïdes avec présence de deux segments génomiques porteurs des mêmes gènes). Ce génome peut également être de polarité positive (traduction directe possible comme les ARNm), négative (brin complémentaire d’un positif) ou ambisens (association de cadres de lectures positifs et négatifs) [1-3].
D’une façon générale, la réplication du génome est beaucoup moins fidèle pour les virus à ARN que pour les virus à ADN. En effet, les ARN polymérases des virus à ARN n’ont pas les mécanismes de détection et de correction d’erreurs de copie des ADN polymérases des virus à ADN. Ainsi, les virus à ARN sont particulièrement sujets aux variations génétiques (HIV, virus de l’hépatite C, par exemple) [1-2].
La taille du génome diffère considérablement pour les virus à ADN (de 3 à 300 kpb), alors qu’elle est plus restreinte (de 7 à 30 kb) pour les virus à ARN. La capacité réduite de codage des génomes viraux est souvent compensée par un chevauchement des cadres de lecture et par le phénomène d’épissage des ARN messagers, d’ailleurs découvert initialement chez les adénovirus [1].
Capside
C’est une structure stable et résistante du fait des capacités de codage réduites des génomes viraux [3]. C’est une enveloppe protéique contenant l’ADN ou l’ARN pour le protéger [4]. Elles sont constituées de protéines issues de la transcription et de la traduction de gènes de structures viraux. Pour former une capside, ces protéines vont s’auto-assembler en sous-unités (ou capsomères) puis en capside. Une capside peut être constituée de multiples exemplaires assemblés d’une unique protéine virale ou de plusieurs types de protéines. Il existe trois grands types de structure de capside caractérisés par des symétries différentes d’assemblage des capsomères. Ces symétries sont dites hélicoïdale (ou tubulaire), icosaédrique (ou cubique) et enfin complexe (Figure 3). L’association d’un génome viral avec sa capside s’appelle une nucléocapside [1 – 4].
Symétrie hélicoïdale
C’est la structure mise en évidence pour le virus de la mosaïque du tabac. Elle est constituée de capsomères s’assemblant en hélices autour d’un axe central creux exactement comme les marches d’un escalier en colimaçon autour d’un pilier. La structure finale formée est un filament creux plus ou moins long et rigide. L’acide nucléique, un ARN, est enroulé en spirale dans une gouttière présente sur chaque capsomère. Pour chaque segment génomique, l’ensemble ARN + capside forme une ribonucléoprotéine tubulaire (RNP). Pour les virus infectant les vertébrés, cette dernière est systématiquement pelotonnée et contenue dans une enveloppe. Ces capsides sont caractérisées par leur longueur, leur diamètre et le nombre de capsomères par tour d’hélice (Figure 4).
Symétrie icosaédrique (ou cubique)
Les capsomères s’assemblent pour former une structure polyédrique symétrique régulière composée de 12 sommets, 20 faces triangulaires et 30 arêtes, appelée icosaèdre. Les capsomères constitutifs peuvent contenir 5 (pentamère ou penton) 12 ou 6 (hexamère ou hexon) sous–unités protéiques. Contrairement aux capsides de symétrie hélicoïdale, les capsomères s’auto-assemblent même en l’absence d’acides nucléiques viraux. Les pentons sont localisés au niveau des sommets car ils sont convexes et les hexons sur les faces et les arêtes de l’icosaèdre. Ainsi par exemple, les Herpesviridae ont une capside constituée de 162 capsomères (150 hexons et 12 pentons) et les Adenoviridae de 252 capsomères (240 hexons et 12 pentons). Ce type de capside concerne aussi bien les virus à ADN qu’à ARN et les virus enveloppés ou non. (Figure 5)
Symétries complexes
Certains virus ont des structures associant les symétries cubiques et hélicoïdales ; c’est par exemple le cas de certains bactériophages (Figure 6) qui possèdent une tête icosaédrique et une queue hélicoïdale plus ou moins longue et contractile (ordre des Caudovirales). Les bactériophages sont très pléiomorphes : forme de bouteille (Acidianus Bottle-Shaped virus, Ampullaviridae), de fuseau (Acidianus two-tailed virus), de poire, de filament…D’autres virus ont des capsides dont la symétrie n’est pas clairement définie, c’est le cas des Poxviridae. Ils ont, en microscopie électronique à balayage, un aspect en brique arrondie avec une surface type peau d’ananas (Figure 6).
Les virus géants de type Mimivirus ont des capsides d’aspect icosaédrique couverte de fibrilles et possédant, à l’un des sommets de l’icosaèdre, un orifice permettant la libération du génome viral dans le cytosol cellulaire (Figure 7) [2].
Enveloppe
Cette couche, qui recouvre la capside, est formée d’une combinaison de protéines, lipides et glucides [4]. Elle provient soit de la membrane plasmique de la cellule hôte, soit de membranes intracellulaires, essentiellement de l’appareil de Golgi ou du réticulum endoplasmique (Figure 8) L’enveloppe porte des glycoprotéines virales qui, lors de l’infection, sont sélectivement incorporées dans les membranes cellulaires correspondantes et qui sont responsables, par la suite, de l’amarrage du virus à sa cellule cible et de la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire de l’hôte (Figure 9).
Les glycoprotéines membranaires de l’enveloppe virale servent de point d’attaque aux anticorps neutralisants et sont soumises à une forte pression de sélection de la part du système immunitaire. Les lipides et les sucres qui peuvent être retrouvés dans l’enveloppe proviennent généralement des membranes de la cellule hôte [5]. Les virus enveloppés sont sensibles aux influences extérieures comme la dessiccation et la chaleur. Ceci a une influence sur les voies de transmissions [6]. Le fait d’avoir une enveloppe rend le virus fragile. L’enveloppe virale présente, en effet, la fragilité des membranes cellulaires dont elle dérive. Or, un virus, quel qu’il soit, doit être entier pour être infectieux. En particulier, il y’a deux endroits où les virus enveloppés vont avoir leur enveloppe rapidement dégradée et du même coup perdre leur pouvoir infectieux alors que les virus nus y résistent beaucoup plus longtemps : le milieu extérieur et le tube digestif. Dans le milieu extérieur, les virus enveloppés sont inactivés par la température, même la température ordinaire, et la dessiccation ; dans le tube digestif, par le pH acide et les enzymes digestives. Les virus enveloppés, comme les virus de la grippe et les virus de la famille des Herpesviridae, sont absents des selles. A l’inverse, les poliovirus qui sont des virus nus sont trouvés dans les selles qui sont le moyen essentiel de dissémination de l’infection (contamination fécale-orale). En ce qui concerne la transmission des infections virales d’un individu à un autre, on peut donc opposer nettement la transmission de la grippe à celle de la poliomyélite et mettre en correspondance ces différences avec les propriétés des virus en cause [1].
Classification des virus
La classification des virus suit certaines règles, servant à une meilleure compréhension des relations entre virus [7]. Elle repose désormais sur la structure des virus et non plus sur leur pouvoir pathogène ou leur taille. Les trois premiers critères de la classification sont, dans l’ordre, la nature de l’acide nucléique du génome (ADN ou ARN), la conformation de la capside (tubulaire ou icosaédrique), et enfin la présence ou l’absence d’enveloppe. Dans le Tableau I est présenté une classification très simplifiée des principaux virus prenant seulement en compte la nature du génome et la présence de l’enveloppe [1 ; 20, 21].
Epidémiologie
Les infections à HSV sont largement répandues dans le monde entier. L’homme en est le seul réservoir, ce qui implique que la transmission soit exclusivement interhumaine. La transmission a lieu par contact direct avec un sujet excrétant le virus lors d’une primo-infection, d’une récurrence ou d’une excrétion virale asymptomatique.
En France, la prévalence de HSV-1 et HSV-2 serait respectivement chez l’adulte de 67% et 17% [72]. 10 à 30 % aux États-Unis, au Maroc, en Asie du SE et en Afrique de l’ouest [26].
Il y aurait plus de 36 000 nouveaux cas d’herpès génital et plus de 270 000 personnes souffrant de récurrences génitales chaque année. Classiquement, HSV-1 infecte plutôt la partie supérieure du corps et HSV-2 est responsable de l’herpès de la région génitale, infection sexuellement transmise (IST) et de l’herpès du nouveau-né contaminé au passage de la filière génitale. Néanmoins, avec l’évolution des pratiques sexuelles, on retrouve de plus en plus souvent HSV-1 responsable de lésions génitales (20% des récurrences et près de 50% dans les primo-infections). Si la séroprévalence est environ équivalente chez l’homme et la femme pour HSV-1 (respectivement 66,4% et 65%), elle est plus élevée chez la femme pour HSV-2 (17,9% contre 13,7% chez l’homme). La transmission d’HSV-2 se fait plus facilement de l’homme à la femme qu’inversement. La prévalence des infections à HSV-2 est en constante augmentation depuis une quinzaine d’années, pouvant atteindre 15 à 30% de la population générale, 50% chez les hétérosexuels ayant une IST, 70% chez les homosexuels. L’herpès génital est actuellement la première cause d’ulcération génitale dans les pays développés. La contamination survient surtout dans les deux premières décennies de la vie sexuelle. Les facteurs de risque d’infection à HSV-2 sont le sexe féminin, la précocité du premier rapport sexuel, le nombre de partenaires sexuels, les antécédents d’IST, l’infection à VIH (la co-infection HSV-2/VIH est fréquente : 70 à 90 % des sujets infectés par le VIH sont séropositifs pour le HSV-2, une sérologie VIH doit être systématiquement proposée à un patient consultant pour herpès génital), un niveau socio-économique bas. L’impact de l’herpès génital est majeur sur la vie affective, sexuelle et sociale des sujets atteints [27 ; 28].
Classification
Selon l’International Committee on Taxonomy of Viruses [73], le virus Herpès Simplex (HSV) appartient à l’ordre des Herpesvirales qui compte non loin d’une centaine d’espèces d’ Herpesvirus largement disséminés dans la nature. Seules neuf d’entre elles sont responsables d’infections herpétiques chez l’humain. Même si ces neuf virus partagent un certain nombre de similitudes (structure, génome, cycle de réplication, capacité à établir une latence), quelques critères permettent néanmoins de les différencier et donc de le répartir en trois sous familles différentes [20, 21] (Figure 11) :
Les Alphaherpesvirinae : ils renferment le genre Simplexvirus (HSV-1 et HSV-2), et le Varicellovirus (virus Varicelle Zona ou HHV-3 ou VZV). Ils ont été regroupés ainsi en raison de la variabilité des cellules qu’ils sont capables d’infecter, de leur cycle de réplication court, de leur rapidité de multiplication en culture cellulaire, de leur capacité à détruire les cellules qu’ils infectent et de leur faculté à établir une latence dans les ganglions sensitifs [9 ; 20, 21].
De façon schématique, HSV-1 est responsable des infections herpétiques de la partie supérieure du corps et HSV-2 des infections herpétiques de la partie inférieure du corps. Quant au VZV, il est responsable de la varicelle et de ses réactivations sous forme de zona.
Les Betaherpesvirinae : ils renferment le genre Cytomegalovirus (CMV ou HHV et le genre Roseolovirus (HHV-6A, HHV-6B et HHV-7). Le nombre de cellules qu’ils sont capables d’infecter est restreint, leur cycle de réplication est plus long et leur propagation en culture est lente. Les virus de ce groupe entrainent de manière caractéristique un élargissement des cellules infectées (cytomégalie). Ils établissent leur latence dans les glandes sécrétoires, les cellules lymphoréticulaires, rénales et d’autres tissus [9]. Le CMV est une cause majeure de mortalité chez les personnes immunodéprimées, notamment les patients transplantés d’organes ou de moelle osseuse [10]. De plus, l’infection à CMV chez la femme enceinte constitue la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental et de surdité. HHV-6 et HHV-7 sont, quant à eux, responsables de la sixième maladie infantile, la roséole ou exanthème subit.
Les gammaherpesvirinae : ils représentent le genre Lymphocryptovirus (HHV-4 ou EBV) et le genre Rhadinovirus 5HHV-8 ou virus du sarcome de Kaposi). Les virus de cette dernière famille infectent surtout les lymphocytes B et les lymphocytes T et établissent leur latence dans les tissus lymphoïdes [9]. Le virus Epstein Barr (EBV) est l’agent causal de la mononucléose infectieuse ou « maladie du baiser » et est impliqué dans des proliférations malignes comme le lymphome de Burkitt ou encore le carcinome du nasopharynx. HHV-8 quant à lui est responsable du sarcome de Kaposi, cancer observé chez les personnes infectées par le VIH.
Structure des virus HSV
Il existe deux HSV : le type 1 (HSV-1) et le type 2 (HSV-2). Les virions mesurent entre 150 et 200 nm de diamètre. La capside du virus comprend 162 capsomères et est de structure cubique. Elle mesure 100nm environ et renferme un long brin d’ADN bicaténaire linéaire de 152 kpb pour HSV-1 et 154 kpb pour HSV-2 [13 ; 23] et contient également l’information génétique pour coder 84 protéines différentes [14]. Les deux types d’HSV partagent 50% d’homologie nucléotidique]. Leur génome contient une forte proportion de Guanines + Cytosines (68 à 69%). L’ADN est enroulé autour d’un bâtonnet constitué de protéines basiques. L’ensemble forme le core qui mesure environ 77,5 nm. Cet ensemble core et capside forme une unité fonctionnelle : la nucléocapside [15]. L’enveloppe externe du virus dérivant des membranes cellulaires (nucléaire ou cytoplasmique) est un double feuillet lipidique qui dérive de la cellule infectée, contenant de très nombreux spicules (mesurant environ 8nm) de glycoprotéines virales à sa face externe. Les protéines et les glycoprotéines structurales portent des épitopes soit communs aux 2 types d’HSV (comme la glycoprotéine gD) soit spécifiques (par exemple, la glycoprotéine gG1 pour HSV-1 et gG2 pour HSV-2). Ces glycoprotéines virales conditionnent l’infectiosité des virus dans les premières étapes de l’infection (adsorption/fusion/pénétration) et sont variées (11 glycoprotéines de surface sont identifiées pour HSV-1 et 2) (Figure 12).
Cette enveloppe externe est, comme pour la majorité des autres virus enveloppés, l’élément de fragilité du virus et non une structure de protection. Sensible aux détergents, aux solvants et à la chaleur, toute altération de l’enveloppe atténue l’infectiosité du virus. Ceci détermine le mode de transmission des virus qui se fait par contacts humains très étroits, le passage trans-placentaire et la transfusion ou la greffe de tissus et d’organes. Les herpesvirus sont des virus fragiles : ils résistent très peu de temps dans le milieu extérieur.
Cycle de réplication virale
Le HSV utilise la cellule hôte afin d’exprimer les protéines virales nécessaires à sa réplication et à sa propagation. Le cycle de réplication est le cycle classique d’un virus à ADN (Figure 13)
Phase d’adsorption et de pénétration (Phase 1)
Le virus entre dans la cellule hôte grâce à de nombreuses protéines d’enveloppe, notamment la gB, la gC, la gD et l’hétérodimère gH/gL. Il se produit d’abord une interaction entre les protéines gB et gC et des fragments d’héparane sulfate présents sur la cellule hôte. La gD se lie ensuite à des récepteurs spécifiques appartenant à trois familles distinctes : la famille des TNF (Timor Necrosis Factor) dans laquelle on trouve HveA (Herpes virus entry mediator A), la superfamille des immunoglobulines avec les nectines et enfin le 3-O heparane sulfate protéoglycane. Ce dernier est capable de médier l’entrée d’HSV-1 mais pas celle d’HSV-2. L’interaction entre la gD et son récepteur cellulaire déclenche la fusion de l’enveloppe virale et de la membrane cellulaire [17]. La nucléocapside et le tégument sont libérés dans le cytoplasme de la cellule hôte. Certaines protéines du tégument comme la VP16 (Virion Protein 16) et la nucléocapside sont transportées dans le noyau via des microtubules tandis que les autres protéines du tégument restent dans le cytoplasme [18 ; 20 ; 22 ; 25].
Phase de réplication
Après son entrée dans le noyau, l’ADN viral se circularise. Le virus utilise la machinerie cellulaire pour sa multiplication : l’ARN polymérase II de la cellule hôte est utilisé pour la synthèse des ARNm viraux. Les gènes vont s’exprimer en trois temps : les gènes alpha ou très précoces ou IE (Immediately Early) codent pour les protéines alpha. La transcription de ces gènes est initiée par la VP 16. Les ARNm alpha, produits dans le noyau, sont transférés dans le cytoplasme pour y être traduits en protéines alpha. Elles induisent l’expression des gènes beta précoces ou E (Early) en protéines beta. Ces dernières sont impliquées dans la réplication de l’ADN viral, comme l’ADN polymérase codée par le gène UL30, ou encore dans le métabolisme des nucléotides comme la thymidine kinase (TK) codée par le gène UL23. Les protéines beta induisent enfin l’expression des gènes gamma ou tardifs ou L (Late) en protéines gamma qui sont des protéines structurales, des protéines de la nucléocapside et des glycoprotéines de l’enveloppe. L’assemblage des virions à partir des copies d’ADN viral et des protéines de structure a lieu dans le noyau cellulaire (Voir Figure 13) [13 ; 20 ; 25].
Phase d’enveloppement et de libération des virions
Le mécanisme de sortie évoqué est celui du double enveloppement. Une fois l’ADN viral incorporé dans la capside, elle bourgeonne à travers la membrane nucléaire interne (INM), ceci donne naissance à une particule virale enveloppée dans l’espace périnucléaire. C’est l’enveloppement primaire. Puis l’enveloppe de la particule fusionne avec la membrane nucléaire externe (ENM), libérant ainsi la capside dans le cytoplasme. La capside se fixe alors sur des membranes plasmiques (comme le Golgi, le trans-Golgi et des endosomes) et bourgeonne à l’intérieur. C’est l’enveloppement secondaire. En effet, la nucléocapside acquiert son enveloppe comportant un double feuillet phospholipidique d’origine cellulaire dans lequel sont incluses des glycoprotéines virales. Les virions enveloppés sont enfin transportés jusqu’à la surface cellulaire où ils sont libérés par fusion avec la membrane plasmique [19]. L’effet cytopathogène accompagnant le cycle aboutit à la destruction de la cellule hôte (lyse passive ou bien apoptose) [25].
Physiopathologie
Primo-infection
La primo-infection herpétique est le premier contact infectant muqueux ou cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec le virus HSV-1 ou HSV-2. L’excrétion virale asymptomatique se définit comme la détection d’HSV-1 ou HSV-2 en l’absence de signes fonctionnels ou de lésions visibles par le patient ou le médecin. Une infection initiale non primaire est, quant à elle, le premier contact infectant symptomatique ou asymptomatique avec le virus HSV-1 ou HSV-2 chez un sujet préalablement infecté par l’autre type viral [29]. L’HSV se transmet par contact direct muqueux ou cutanéo-muqueux avec un sujet excrétant du virus à l’occasion d’une primo-infection, d’une récurrence clinique ou d’une excrétion virale asymptomatique. Cette transmission est d’autant plus favorisée qu’il existe une altération du revêtement épithélial, une brèche cutanéomuqueuse. C’est au niveau de cette porte d’entrée cutanéomuqueuse que le virus va se multiplier et entrainer la lyse des cellules et la formation de vésicules. Ces vésicules sont remplies d’un liquide clair, riche en virions.
Dans la primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20 jours [29]. La primo-infection, souvent inapparente et bénigne, est suivie d’une infection latente.
Infection latente
La capacité du virus à établir une infection latente qui dure toute la vie de l’hôte est une des caractéristiques communes à toutes les infections à Herpes virus [11]. Après sa multiplication au niveau cutanéomuqueux, le virus disparait pour atteindre les ganglions sensitifs, après cheminement via le nerf sensitif correspondant à la région cutanée ou muqueuse concernée. Le virus reste latent dans le ganglion de Gasser (situé à la base du crâne) pour HSV-1 ou du ganglion lombo-sacré pour HSV-2, le virus persiste dans l’organisme sans pour autant s’exprimer [18]. Cette phase de latence virale dans son repère ganglionnaire permet au virus herpétique d’échapper aux réactions du système immunitaire et aux thérapeutiques qui n’agissent que sur la réplication [11].
Réactivation virale
A tout moment, sous des influences diverses, l’état de latence peut être rompu, c’est la réactivation virale. Celle-ci peut être provoquée par divers stimuli d’ordre psychologique (fatigue, stress, surcharge émotionnelle), physique (exposition aux UV), hormonal (herpès cataménial), immunitaire (immunodéficience), ou encore sous l’influence d’une fièvre [30 ; 31]. Lors de sa réactivation, le virus vient par voie axonale centrifuge, recoloniser le territoire cutanéomuqueux où avait eu lieu la primo-infection. Il y provoque des lésions plus limitées (récurrences) mais récidivantes. Il y a alors production de nouveaux virions qui se répliquent dans les cellules et entrainent la formation de vésicules au niveau du site d’infection initial. La durée de l’excrétion virale est moins longue que lors de la primo infection (de 2 à 7 jours) [29].
La fréquence des récurrences dépend de la qualité des défenses immunitaires, cellulaires surtout, et semblerait diminuer avec l’âge. Les UV, en inhibant les fonctions immunitaires cutanées favorisent les récurrences herpétiques lors d’expositions solaires.
Tableaux cliniques
Herpes oro-facial
Primo infection
Le plus souvent, cette infection est due à HSV-1 et a lieu durant l’enfance (à partir de six mois, lorsque les anticorps maternels ont disparu) lors d’un contact étroit (un baiser par exemple) avec des personnes plus âgées excrétant le virus de façon symptomatique ou non. Le HSV-2 peut être responsable d’herpès oro-facial chez l’adulte (rapports oro-génitaux).
La primo-infection est asymptomatique la plupart du temps (70 % des cas), ainsi, la plupart des adultes sont porteurs d’anticorps sans avoir aucun souvenir de l’herpès initial. Mais cette primo-infection peut se manifester par une gingivo-stomatite aigüe (10% des cas) [32]. Après une incubation de 6 jours en moyenne, elle apparait dans un contexte de malaise général avec une fièvre élevée, des adénopathies sous maxillaires, une dysphagie très douloureuse, rendant toute alimentation impossible, accompagnée d’ulcérations atteignant les muqueuses buccales et pouvant déborder sur les lèvres et le menton. La principale complication est la déshydratation due aux difficultés d’alimentation, il peut survenir aussi une surinfection bactérienne. La guérison est spontanée en 10 à 15 jours en général mais peut nécessiter un traitement antiviral ou symptomatique (bains de bouche avec une solution antiseptique diluée) [33]. L’excrétion virale, quant à elle, est prolongée de 11 jours à 3 semaines.
Réactivation
La fréquence des récurrences est variable d’un sujet à l’autre et tend à diminuer avec le temps. Les réactivations peuvent à leur tour être asymptomatiques, avec une simple excrétion salivaire du virus. Mais celles-ci peuvent être symptomatiques avec apparition d’un herpès labial sur le bord des lèvres plus communément appelé « bouton de fièvre ». Ces lésions surviennent à la suite d’un facteur déclenchant et sont précédées par la manifestation de prodromes : douleurs, démangeaisons, picotements, sensations de brûlure localisée [34].
L’herpès siège avec prédilection sur le bord externe d’une lèvre à la jonction cutanéomuqueuse ou dans la bouche, la région narinaire, le menton ou sur les joues. La région est érythémateuse et se couvre rapidement de vésicules, riches en virus pouvant confluer en bouquet herpétique à contenu liquide initialement clair, translucide puis trouble, pouvant confluer pour former une phlyctène à contour polycyclique caractéristique. Les vésicules s’érodent, deviennent croûteuses, puis disparaissent en 7 à 10 jours sans cicatrice. Plusieurs poussées successives peuvent se produire avant que ne survienne la guérison.
On observe donc 6 phases :
Les prodromes, ou signes avant-coureurs : picotements, brûlures, démangeaisons.
Les prémices des cloques avec la peau rouge, parfois un peu boursouflée
La papule.
Les pustules et vésicules gonflées de liquide clair.
L’ulcération lorsque les pustules et vésicules éclatent.
Les croûtes [33, 34].
Herpès génital
La primo-infection est due à HSV-2 la plupart du temps, même si HSV-1 est de plus en plus souvent mis en cause. Elle a lieu à l’âge des premiers rapports sexuels, et est dans 80% des cas asymptomatique [35]. Dans 20% des cas, elle se manifeste chez la femme après une incubation de 7 jours en moyenne, par une vulvo-vaginite aigüe, extrêmement douloureuse et brutale, accompagnée d’une fièvre, d’un malaise général. Les symptômes peuvent être précédés de prodromes comme des douleurs locales et des picotements. Chez la femme, l’efflorescence des vésicules sur la muqueuse vulvaire tuméfiée est éphémère et l’on constate surtout des érosions arrondies à contours polycycliques, parfois aphtoïdes, s’étendant aussi vers l’anus. Les lésions s’observent au niveau des lèvres, de la vulve, du vagin, du périnée et peuvent s’étendre à la face interne des cuisses. Des lésions herpétiques coexistent souvent sur les parois vaginales et le col, mais les douleurs rendent l’examen gynécologique quasi impossible [36].
Les adénopathies inguinales sensibles sont constantes, la rétention d’urine fréquente, l’exacerbation des douleurs par la miction très pénible. Dans le cas d’une infection initiale non primaire, les signes généraux sont beaucoup plus discrets et les durées d’excrétion virale et des lésions sont plus courtes que lors d’une primo-infection.
La cicatrisation spontanée demande 2 à 3 semaines [36]. Chez l’homme, les vésicules siègent au niveau du pénis, du gland, ou de l’urètre et cette primo-infection est moins intense et souvent confondue avec un herpès récurrent.
Remarque : Une atteinte anale isolée ou une ano-rectite érosive sont possibles dans les deux sexes, elle est fréquente chez l’homosexuel masculin. L’herpès génital est particulièrement récidivant lorsqu’il est dû à HSV-2 (nombre de récurrences estimé à 4/an), les récurrences sont moins sévères et moins fréquentes avec HSV-1. Cette fréquence a tendance à diminuer avec le temps. Les symptômes sont beaucoup moins sévères et de plus courte durée que lors d’une infection initiale, et comme pour une infection primaire, ils peuvent être totalement absents. Ceci explique que 70% des contagions ont lieu pendant une période d’excrétion virale totalement asymptomatique, on parle alors de transmission « innocente » [37].
Chez l’enfant, une vulvo-vaginite herpétique doit impérativement faire penser à un abus sexuel. Si cette cause est écartée, il faudra penser à une auto-inoculation à partir de lésions orales [38].
Infection cutané
Les primo-infections cutanées touchent essentiellement le personnel soignant tel que les infirmières, les dentistes ou encore les anesthésistes qui peuvent développer un herpès au niveau de la main, plus connu sous le nom de panaris herpétique.
Les formes cliniques sont très variables : on peut rencontrer des vésicules uniques ou multiples, des péri-onyxis, des œdèmes d’un doigt et des signes associés tels que douleur, fièvre, lymphangite et adénopathies. La contamination se fait à partir de porteurs de lésions herpétiques actives ou de patients en période d’excrétion virale asymptomatique. Ceci est favorisé par une lésion cutanée parfois minime au niveau de la main. Le plus souvent, c’est HSV-1 qui est en cause, mais HSV-2 est de plus en plus souvent incriminé. Ceci peut être prévenu par le port de gants. L’évolution est spontanément favorable en 2 à 3 semaines [33 ; 36].
Formes compliquées
Herpes chez le sujet immunodéprimé
Chez les personnes ayant des défenses immunitaires compromises dues à une greffe d’organe ou de moelle, ou au SIDA par exemple, les infections herpétiques sont beaucoup plus graves que chez les personnes immunocompétentes. Les réactivations sont particulièrement fréquentes et se présentent sous des formes atypiques, sévères et chroniques. La mucite herpétique est souvent sévère, marquée par des ulcérations nécrotiques douloureuses des lèvres, de la région péribuccale pouvant s’étendre à la face et à la cavité buccale, rendant toute alimentation impossible. L’évolution des lésions cutanéo-muqueuses est possible vers une dissémination aigüe cutanéo-muqueuse voire viscérale. L’œsophagite est la plus fréquente des atteintes viscérales, révélée par une dysphagie, des douleurs thoraciques, des vomissements, une hémorragie, de la fièvre avec présence d’ulcérations pseudomembraneuses et de lésions vésiculeuses visibles à la fibroscopie. Une pneumopathie bilatérale peut aussi s’observer dans le cadre d’une atteinte multi-viscérale (reins, foie, surrénales) ou méningo-encéphalique mais ces cas sont devenus exceptionnels [35 ; 37 ; 39].
Encéphalite et méningite herpétique
La méningite herpétique se traduit par l’apparition brutale d’un syndrome méningé fébrile non spécifique avec raideur de la nuque, céphalées, nausées, vomissements et photophobie. Elle se manifeste par une encéphalite aigüe nécrosante et hémorragique à localisation temporale ou temporo-frontale, expliquant l’apparition de troubles du comportement, troubles sensoriels et troubles du langage. Des crises convulsives peuvent apparaître et le tableau évolue vers le coma. Elle touche plus fréquemment les femmes que les hommes. Elle peut représenter une complication de l’herpès génital. En effet, elle est associée à une primo-infection génitale dans 36% des cas chez la femme et dans 13% des cas chez l’homme [40]. L’évolution est en général spontanément favorable et sans séquelles neurologiques. L’encéphalite herpétique est la cause la plus fréquente des encéphalites virales, avec décès chez 70% des patients sans traitement, et séquelles neurologiques sévères chez la plupart des survivants [39]. C’est le HSV-1 qui en est le principal responsable.
Syndrome de Kaposi-Juliusberg
Cette urgence diagnostique et thérapeutique est une complication redoutable de l’eczéma du nourrisson. Elle touche l’enfant de moins de 2ans, après contact avec un adulte présentant un herpès labial récidivant le plus souvent. En moins de 24h, la dermatite atopique se transforme, prenant un aspect vésiculeux qui diffuse sur la peau normale voisine. Les vésicules siègent surtout sur le visage et sur le cuir chevelu et s’étendent à la cavité buccale, au thorax, aux membres. Les vésicules confluent et donnent des pustules s’accompagnant d’œdèmes et de suintement abondant. Une fièvre à 40°c, des adénopathies et une altération de l’état général complètent le tableau. L’évolution peut être mortelle par collapsus, surinfection et dissémination viral, avec complications neurologiques graves ou viscérales ou septicémiques possibles [39-40].
Atteintes oculaires
Dans la majorité des cas, ces infections oculaires sont dues à HSV-1 et sont transmises par auto-contamination, puisque dans 72% des cas, il est associé à une atteinte cutanée ou labiale. HSV-2 est beaucoup moins fréquent mais peut provoquer une infection oculaire chez le nouveau-né lors d’une contamination à la naissance [39].
Erythème polymorphe récurrent
La récurrence herpétique peut être suivie d’un érythème polymorphe avec des lésions cutanées maculo-papuleuses souvent associées à des ulcérations muqueuses très douloureuses (lèvres, bouche). L’érythème apparait 7 à 21 jours après la poussée d’herpès, et guérit en 1 à 4 semaines. Celle-ci est susceptible de récidiver à chaque poussée et justifie alors une prophylaxie virale au long cours. L’herpès est la cause la plus fréquent de l’érythème polymorphe récidivant [33 ; 39-40].
Paralysie des dilatateurs de la glotte (PDG)
La PDG ou syndrome de Gerhardt se caractérise par une dyspnée intense uniquement à l’inspiration, associée à une voix non ou peu modifiée. Un cas de PDG a été décrit chez un patient ayant présenté 15 jours plus tôt une primo-infection herpétique. Une sérologie herpétique était en faveur d’une infection récente et une ponction lombaire retrouvait dans le liquide céphalo-rachidien ou LCR la présence d’HSV-1 [41].
Infections herpétiques chez la femme enceinte
L’herpès génital est un problème fréquent, mais heureusement le plus souvent bénin. Chez la femme enceinte, il doit cependant être abordé avec beaucoup d’attention, compte tenu des conséquences éventuelles chez le nouveau-né [37].
Remarque : Cas particulier de l’hépatite herpétique
L’hépatite herpétique est une affection rare avec un taux de mortalité de 74% [42]. Entre 1960 et 2007, seuls 32 cas d’hépatite herpétique en cours de grossesse ont été rapportés avec plus de 50% des diagnostics posés en post mortem. Cette affection touche principalement les sujets immunodéprimés et les femmes durant le 3ème trimestre de la grossesse. Approximativement 2% des femmes sont susceptibles de faire une séroconversion en cours de grossesse [42]. L’hépatite herpétique peut être causée par HSV-1 ou HSV-2 soit lors d’une primo-infection, soit lors d’une réactivation virale. Le taux de mortalité élevé résulte souvent d’un retard dans l’initiation du traitement du fait de l’absence fréquente de lésions caractéristiques et de la clinique peu spécifique de l’affection. Sur le plan clinique, les symptômes sont peu spécifiques, les patientes présentent de la fièvre (98%), une anorexie avec nausées et vomissements (18%), des douleurs abdominales (33%), une leucopénie (43%), et une coagulopathie (20%). Les transaminases sont plus de 100 fois supérieures à la norme [42].
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LES VIRUS
I.1 Rappels sur le virus
I.1.1 Définition
I.1.2 Structure du virus
I.1.2.1 Génome
I.1.2.2 Capside
I.1.2.2.1 Symétrie hélicoïdale
I.1.2.2.2 Symétrie icosaédrique (ou cubique)
I.1.2.2.3 Symétries complexes
I.1.2.3 Enveloppe
I.1.3 Classification des virus
I.1.4 Multiplication des virus
I.1.4.1 Attachement
I.1.4.2 Pénétration
I.1.4.3 Décapsidation
I.1.4.4 Réplication
I.1.2.5 Assemblage
I.1.4.6 Libération
CHAPITRE II : LE VIRUS HERPES SIMPLEX
II.1 Epidémiologie
II.2 Classification
II.3 Structure des virus HSV
II.4 Cycle de réplication virale
II.4.1 Phase d’adsorption et de pénétration (Phase 1)
II.4.2 Phase de réplication (Phase 2)
II.4.3 Phase d’enveloppement et de libération des virions (Phase 3)
II.5 Physiopathologie
II.5.1 Primo-infection
II.5.2 Infection latente
II.5.3 Réactivation virale
II.6 Tableaux cliniques
II.6.1 Herpes oro-facial
II.6.1.1 Primo infection
II.6.1.2 Réactivation
II.6.2 Herpès génital
II.6.3 Infection cutané
II.6.4 Formes compliquées
II.6.4.1 Herpes chez le sujet immunodéprimé
II.6.4.2 Encéphalite et méningite herpétique
II.6.4.3 Syndrome de Kaposi-Juliusberg
II.6.4.4 Atteintes oculaires
II.6.4.5 Erythème polymorphe récurrent
II.6.4.6 Paralysie des dilatateurs de la glotte (PDG)
II.6.5 Infections herpétiques chez la femme enceinte
Remarque : Cas particulier de l’hépatite herpétique
II.6.6 Herpes néo-natal
II.6.6.1 Contamination
II.6.6.2 Les différentes formes d’herpès néonatal
II.7 Diagnostic biologique
II.7.1 Prélèvement
II.7.2 Diagnostic direct
II.7.2.1 Détection d’antigène
II.7.2.1.1 Immunofluorescence
II.7.2.1.2 ELISA
II.7.2.2 Détection du génome virale (PCR)
II.7.2.3 Culture cellulaire
II.7.2.4 Cytodiagnostique de Tzanck
II.7.3 Technique de diagnostic indirect : Séroconversion, détection d’anticorps
CHAPITRE III : TRAITEMENT ET INNOVATIONS THERAPEUTIQUES
III.1 Traitement de l’herpès
III.1.1 Acyclovir
III.1.1.1 Structure chimique
III.1.1.2 Mécanisme d’action
III.1.1.3 Spectre d’action
III.1.1.4 Pharmacocinétique
III.1.1.5 Indications
III.1.1.6 Effets indésirables
III.1.1.7 Résistances virales
III.1.2 Molécules dérivées de l’ACV
III.1.2.1 Famciclovir
III.1.2.2 Ganciclovir
III.1.3 Traitements alternatifs à une résistance à l’ACV
III.1.3.1 Le foscarnet
III.1.3.2 Le cidofovir
III.1.4 phytothérapie
III.1.5 Homéopathie
III.2 Innovations thérapeutiques, vers une nouvelle classe d’antiviraux :
Les inhibiteurs de l’hélicase primase (HPI)
III.2.1 Présentation
III.2.1.1 Structure
III.2.1.2 Mécanisme d’action
III.2.2 étude de l’amenamevir (ASP2151)
III.2.2.1 Etudes d’efficacité
Effet dose-dépendant du traitement topique par ASP2151 :
III.2.2.2 Etude pharmacocinétique de l’amenamevir
III.2.2.3 Caractérisation des résistances virales de l’herpès à l’amenamevir
III.2.2.4 Etude de la synergie d’activité amenamevir + analogue nucléotidique chez HSV-1, HSV-2 et VZV
III.2.2.5 Etudes sur des virus résistants à l’acyclovir
III.2.3 Etudes du pritelivir
III.2.3.1 Sensibilité d’HSV-1 et HSV-2 isolés d’infections au pritelivir
III.2.3.2 Etude du pritelivir dans l’infection à HSV-2
III.3 Commentaires
CONCLUSION
REFERENCES
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