Soutenance mémoire
Origine du VIH-1
Les premiers arguments relatifs à l’origine du VIH-1 ont été fournis en 1989. Ils sont basés sur les premières souches de SIVcpz isolées au Gabon chez deux chimpanzés captifs nés dans la nature SIVcpz GAB1 et GAB2. L’analyse du génome du SIVcpzGab1révéla la présence du gène accessoire vpu , semblable à celui du génome du VIH-1. Par ailleurs, son analyse phylogénétique a montré qu’il était apparenté au VIH-1 et non aux SIV connus à l’époque (Peeters et coll., 1989). Toutes les souches de SIVcpz isolées par la suite, de même que les souches du Gabon provenaient des chimpanzés de la sous-espèce Pan troglodytes troglodytes (Ptt) à l’exception de celle de SIVcpzANT isolée chez un chimpanzé Pan troglo dytes schweinfurthii (Pts) qui montre une grande divergence vis-à-vis des autres souches de SIVcpz (Vanden Haesevelde et coll., 1996). Cette observation suggéra qu’il existait deux lignées SIVcpz spécifiques de leurs sous-espèces d’origine. D’autre part, toutes les souches VIH-1 s’avéraient plus proches du SIVcpzPtt que du SIVcpzPts (Gao et coll., 1999).
Des études portant sur un grand nombre de chimpanzés vivant dans la nature ont permis la mise en évidence du réservoir de façon définitive. Basées sur des techniques non invasives, elles ont permis la détection et la caractérisation de SIVcpz dans les « fèces ». Ces études ont prouvé, en étudiant des chimpanzés vivant en Tanzanie et en République Démocratique du Congo, appartenant à la sous-espèce Pan troglo dytes schweinfurthii (Pts), que le SIVcpzPts proche du SIVcpzANT forme une lignée bien séparée confirmant que cette dernière n’est pas à l’origine du VIH-1 (Worobey et coll., 2004).
Une autre étude menée dans différentes communautés de chimpanzés de la partie Ouest de l’Afrique Centrale permettant l’identification des souches de SIVcpzPtt sur la totalité de leur génome a montré une grande similitude avec les génomes des VIH-1 des groupes M et N (Keele et coll., 2006; Van Heuverswyn et coll., 2006). Le VIH-1 groupe O, quand à lui a été retrouvé très proche des SIVgor infectant les gorilles (Van Heuverswyn et coll., 2006; Neel et coll., 2010, Liegeois et coll., 2013). Avec l’augmentation de la prévalence du VIH en milieu rural et la consommation de primates comme viande de brousse, la recombinaison entre SIV en circulation nouvellement introduits et les souches de VIH peuvent poser un risque supplémentaire pour le déclenchement d’une nouvelle épidémie de VIH (Van Heuverswyn et Peeters, 2007).
Une nouvelle souche de VIH-1 encore beaucoup plus proche du SIVgor a été mise en évidence. Elle serait la représentante d’une 4ème nouvelle lignée baptisée groupe P (Plantier et coll., 2009). Les analyses phylogénétiques laissent suggérer que les gorilles auraient été infectés à partir du chimpanzé. Ceci laisse supposer que les VIH-1 proviendraient d’une seule et unique lignée de SIVcpz/SIVgor mais par l’intermédiaire d’au moins 4 transmissions indépendantes des virus de cette lignée donnant ainsi les 4 groupes M, N, O et P (Neel et coll., 2010). En effet, les relations phylogénétiques entre SIVcpz , SIVgor et VIH-1 indiquent que les chimpanzés représentent le réservoir originel des SIV qui sont aujourd’hui présents chez les chimpanzés, les gorilles et chez l’homme (Taylor et coll., 2008). Cependant de nombreuses questions restent encore non élucidées, en particulier la manière dont les gorilles ont été contaminés et pourquoi sur environ les 40 SIV contaminant les primates non humains, très peu d’entre eux sont transmissibles à l’Homme (Bieniasz, 2012). La figure 2 illustre la proximité phylogénétique entre les souches de SIVcpz et les VIH-1 des groupes M et N et entre les souches de SIVgor et les VIH-1 des groupe O et P (Peeters et coll., 2013).
L’ancêtre commun des VIH-1 groupes M identifié au Sud Est du Cameroun est apparu à Kinshasa vers les années 1920 grâce à la combinaison de plusieurs facteurs dont le développement des chemins de fer entre le Cameroun et la République Démocratique du Congo. Sa distribution dans le reste du monde s’est faite en faveur des changements dans des attitudes sociales depuis l’indépendance du Congo en 1960 (Faria et coll., 2014).
BIOLOGIE DU VIRUS
Le VIH-1 a été isolé et décrit par Barré-Sinoussi en 1983. Son organisation moléculaire est assez bien connue, mais les fonctions des différents gènes de même que leurs interactions avec les composants cellulaires ne sont pas toutes clairement élucidées.
Morphologie et structure
Au microscope électronique, après coloration négative, les deux virus VIH-1 et VIH-2 sont similaires. Le virion mature se présente sous forme d’une particule sphérique enveloppée de 80-120 nm de diamètre (figure 3). Cette enveloppe est constituée d’une bicouche phospholipidique provenant de la membrane cellulaire d’origine et de glycoprotéines de 2 types: la glycoprotéine externe Gp120SU exposée à la surface et la glycoprotéine transmembranaire Gp41TM. Pour le VIH-2, il s’agit respectivement de la Gp125 et de la Gp36. Cette enveloppe contient également des protéines de membrane d’origine cellulaire incluant les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité, l’actine et l’ibiquitine (Herath et coll., 2014).
La matrice collée sous l’enveloppe, est composée d’environ 2000 copies de la protéine p17 MA codée par le gène gag . Elle sépare ainsi physiquement l’enveloppe de la capside virale. Cette dernière, de symétrie conique, est localisée au centre de la particule virale et est formée d’environ 2000 copies de la protéine p24 CA codée par le gène gag (Turner et coll., 1999). À l’intérieur de la capside virale se trouvent:
– le génome représenté par deux copies identiques d’ARN simple brin, linéaire, de polarité positive et d’environ 9,2 Kb,
– une protéine basique, la p7 NC, dont les 2000 molécules sont intimement liées au génome avec lequel il forme un complexe ribonucléoprotéique,
– trois enzymes: la protéase PR, la transcriptase inverse p66-p51TI et l’intégrase p31IN.
D’autres éléments, notamment la protéine p6 nécessaire au passage dans le noyau de la cellule infectée et la protéase PR qui a servi à la maturité de la particule virale, sont également présents dans la particule virale.
Organisation génomique du VIH-1
Le génome du VIH-1 (figure 4) est caractérisé par une grande variabilité et un polymorphisme d’une souche à une autre. Cependant la structure génétique est toujours similaire, et de l’extrémité 5’-P vers l’extrémité 3’-OH, on retrouve l’organisation suivante,
LTR-gag -pol-vif -vpr-vpu-env -tat -rev-nef-LTR. L’ARN virionique est flanqué de séquences non codantes contenant de nombreux sites potentiels de fixation de protéines cellulaires, ce sont les LTR (Long Terminal Repeat). Neuf cadres de lecture ouverts sont présents, chacun correspondant à un gène. Certains de ces gènes codent pour plusieurs protéines via un précurseur: ce sont les gènes de structure gag , pol et env ; les autres représentent les gènes de régulation. Deux protéines sont codées en deux exons: Tat et Rev.
Les LTR
Les LTR sont composés de trois régions U5, R et U3 (figure 5) intervenant dans la transcription du génome viral et dans son intégration au sein du génome cellulaire. Le LTR 5’ est pour la plupart des rétrovirus, l’équivalent des régions promotrices des gènes cellulaires.
La région U3 comprend des sites de liaison pour des facteurs de transcription cellulaires dont le NFkB (généralement en 2 sites successifs) et le SP1 (3 sites de fixation), mais aussi la boîte TATA qui est le signal de démarrage de la transcription de l’ARN messager. Cependant, le site de démarrage de l’ARNm se trouve à la jonction U3/R. Le NFkB, séquence stimulatrice encore appelée enhancer, est présent dans tous les isolats du VIH-1 mais également dans ceux du VIH-2. Il est intéressant de noter que les souches virales du sous-type C du VIH-1 renferment 3 voire 4 copies de ce facteur (Montano et coll., 1997, Neogi et coll., 2011). Le taux de transcription plus important observé pour le sous-type C serait lié à cette particularité, ce qui expliquerait en partie sa grande représentativité mondiale d’environ 50% (Bachu et coll., 2012).
Les sites de fixation du facteur SP1 (situé entre les bases 377, 388, et 399) ont la propriété de réguler non seulement d’autres facteurs de transcription cellulaire, d’interagir avec la protéine Tat mais aussi avec le NFkB pour induire la transcription (Perkins et coll., 1993).
Les régions R et U5 sont incluses dans le « leader RNA » (figure 6) présentant une structure en épingle à cheveux, constitué de différents éléments (TAR, polyA, PBS, DIS, SD, PSI). Ces éléments interviennent dans la régulation de l’expression des gènes (activation de la transcription, polyadénylation, translation…) et dans les fonctions associées au virion (dimérisation, encapsidation et transcription inverse) (Berkhout 1996; Heng et coll., 2012).
Le « leader RNA » situé en 5’ est la région la plus conservée du génome du VIH-1 (Lu et coll., 2011, Van Bel et coll., 2014).
La transcriptase inverse TI (ou RT pour Reverse Transcriptase)
C’est une ADN polymérase ARN/ADN dépendante dotée d’une activité RnaseH. Elle assure la conversion de l’ARN viral en ADN proviral. C’est une cible majeure de la thérapeutique antirétrovirale. Elle est avec le fort taux de réplication du virus responsable de la grande diversité du VIH du fait de la survenue de nombreuses erreurs pendant les cycles de réplication et de l’absence d’une fonction de correction.
Du point de vue structural, la transcriptase inverse se présente sous forme d’un hétérodimère constitué de 2 sous unités: la P66 et la P51 (di Marzo Veronese et coll., 1986).
La grande sous unité P66 constituée de 560 acides aminés comprend les 2 domaines fonctionnels de la TI que sont la polymérase et le domaine RNase H. La petite sous-unité P51 contient les 440 premiers acides aminés de la P66.
Le domaine polymérase de la P66 (ressemblant à une main droite) est lui-même divisé en 4 sous-domaines dénommés « doigts », « pouce », « paume » et sous-domaine de connexion liant les domaines polymérase et Rnase H (figure 10). Bien que la sous-unité P51 contienne les mêmes 4 sous-domaines retrouvés dans le domaine polymérase de la P66, lesSite actif :
Positions 25-27. relations physiques entre les sous-domaines sont différentes. La P51 ne possède pas d’activité enzymatique et ne joue pas de rôle direct dans le processus de polymérisation (Kohlstaedt et coll., 1992). En effet, malgré la présence dans le P51 des 3 acides aminés (Asp 110, Asp 185 et Asp 186) du site catalytique du domaine polymérase (au niveau de la paume), il n’y a pas d’activité de polymérase fonctionnelle au niveau de la petite sous-unité.
La fonction primaire de la P51 serait donc de maintenir la structure active de la P66 (Hostomsky et coll., 1992; Mulky et coll., 2005).
La Rnase H représente la partie C-terminale de la P66. D’une longueur de 120 acides aminés, cette endonucléase a pour rôle d’hydrolyser le brin d’ARN à partir de l’hybrideARN/ADN formé après synthèse du brin d’ADN complémentaire par la transcriptase inverse.
Son activité est modulée par la sous-unité P51 probablement via des interactions avec le domaine catalytique de la Rnase H au niveau de la P66 (Bochner et coll., 2008).
La glycoprotéine de surface, la Gp120
La glycoprotéine de surface Gp120 (figure 13) est composée d’environ 480 acides aminés, 9 ponts disulfures et contient 20 à 24 sites de N-glycosylation qui contribuent à la moitié de sa masse moléculaire. Elle est organisée en cinq régions constantes dont les séquences sont semblables au sein des différentes souches virales (C1-C5) et cinq régions variables qui diffèrent considérablement entre les souches appelées boucles variables (V1-V5). Les régions variables V1-V4 sont ancrées à leur base par des ponts disulfures et masquent les sites de liaison du récepteur CD4 et des corécepteurs CXCR4 ou CCR5 (Pancera et coll., 2005). Le CCR5 est la cible de nouvelles thérapies antirétrovirales (Latinovic et coll., 2009).
Le site de liaison entre la Gp120 et la molécule CD4 est situé entre les domaines conservés C3 et C4. L’interaction Gp120-Gp41 est responsable d’un changement important de conformation au sein de le Gp120 qui déplace les boucles V1/V2 pour faire apparaître le site de liaison du corécepteur CCR5 ou CXCR4. Des éléments de la boucle V3 et certains résidus de la région C4 participent à la formation de ce site (Ashish et coll., 2006). La boucle V3 est également responsable du tropisme du virus car c’est elle qui détermine le choix du récepteur aux chimiokines CCR5 ou CXCR4 (l’augmentation de charges positives favorise la liaison au récepteur CXCR4 par rapport à CCR5) (Basmaciogullari et coll., 2002). Les boucles variables V1/V2 qui sont probablement aussi des points de contact pour le site du récepteur CD4 ne sont pas indispensables pour l’infection virale des cellules cibles (Kolchinsky et coll., 2001).
D’un point de vue antigénique, la Gp120 induit la synthèse d’anticorps dirigés contre les sites conservés de liaison du récepteur et des corécepteurs qui sont des cibles évidentes pour les anticorps neutralisants. Cependant, les boucles variables peuvent aussi induire efficacement des anticorps neutralisants. Ils sont généralement spécifiques de souches mais deviennent inefficaces lorsque le virus mute pour échapper aux pressions du système immunitaire de l’hôte (Yang et coll., 2004).
La Gp41TM ou transmembranaire
La glycoprotéine Gp41TM (figure 13) contient un domaine N-terminal fusogenic, promoteur de la fusion membranaire entre le virus et la cellule hôte. Elle est liée aux régions hydrophobes des extrémités N-terminal de la Gp120SU par des liaisons non covalentes (Pancera et coll., 2005). Sa structure se présente sous forme d’un trimère composé de 340 acides aminés comprenant 4 domaines :
– un ectodomaine N-terminal d’environ 180 acides aminés qui contient quatre sites de N-glycosylation,
– un pont disulfure qui intervient dans la formation des complexes trimériques,
– une ancre transmembranaire
– un long domaine intra cytoplasmique contenant des motifs variés qui contribuent à la réplication virale (Chan et coll., 1997; Center et coll., 2002).
L’ectodomaine comprend une vingtaine d’acides aminés hydrophobes appelée peptide fusion en position N-terminale et deux régions de répétitions d’heptapeptides contigues HR1 (responsable de la trimérisation de la protéine) et HR2. La fusion membranaire est sous la dépendance de ce peptide de fusion qui va s’insérer dans la membrane cellulaire après la liaison de la Gp120 avec les récepteurs. En même temps s’opère un changement conformationnel au niveau des régions HR1 et HR2, ce qui permet de rapprocher les membranes virales et cellulaires (Este et coll., 2007). Les inhibiteurs de fusion s’opposent à ce changement en se liant à la région HR1 (Liu et coll., 2007).
Au plan antigénique, la Gp41 induit la formation de deux types d’anticorps: des anticorps neutralisants dirigés contre la région de l’ectodomaine proche de la membrane (Montero et coll.,2008) et des anticorps non neutralisants au niveau de la boucle immunodominante de l’extrémité N-terminale de la région HR2 (Gorny et coll., 2000).
Les gènes de régulation tat et rev et les gènes auxiliaires vif , vpr , vpu et nef
Ils codent pour des protéines virales dont tous les rôles ne sont pas encore tout à fait élucidés. Les protéines de régulation Tat et Rev sont nécessaires pour la réplication virale.
Les protéines vif, vpr, vpu et nef (encore appelées accessoires) ne sont pas indispensables à la réplication virale in vitro mais leur implication dans le cycle réplicatif du virus a été prouvée. Elles sont souvent nécessaires à la réplication virale et participent à l’infectiosité du virus, à sa pathogénicité et sa persistance en modifiant l’expression de gènes cellulaires.
Le gène tat (trans-activator of transcription)
C’est un petit gène codant pour une protéine de 86 à 101 acides aminés (aa) qui a comme fonction essentielle d’activé la transcription des ARNm viraux. Il est formé de deux exons qui codent pour les protéines P16Tat et P14Tat, toutes deux fonctionnelles. Il s’agit d’une protéine nucléaire hautement basique contenant un signal de localisation nucléaire (RKKRRQRRR) et qui peut être divisée en 5 domaines fonctionnels (figure 14) (Liang et coll., 2002).
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : DEFINITION- CLASSIFICATION- ORIGINE DES VIH
1-Définition et classification
2-Origine du VIH
2.1- Origine du VIH-2
2.2- Origine du VIH-1
3- Le VIH dans le monde
CHAPITRE 2 : BIOLOGIE DU VIRUS
1-Morphologie et structure
2- Organisation génomique du VIH-1
2.1- Les LTR
2.2- Le gène gag (gène des antigènes de groupe)
2.3- Le gène pol (gène codant pour les enzymes virales)
2.3.1- La protéase virale PR
2.3.2- La transcriptase inverse TI (ou RT pour Reverse Transcriptase)
2.3.3- L’intégrase IN
2.4- Le gène env
2.4.1- La glycoprotéine de surface, la Gp120
2.4.2- La Gp41TM ou transmembranaire
2.5- Les gènes de régulation tat et rev et les gènes auxiliaires vif , vpr, vpu et nef
2.5.1-Le gène tat (trans-activator of transcription)
2.5.2- Le gène rev (regulator of expression virus)
2.5.3- Le gène vif (viron infectivity factor)
2.5.4- Le gène vpr (viral protein R)
2.5.5- Le gène vpu (viral protein U)
2.5.6- Le gène nef (negative expression factor)
3- TROPISME ET REPLICATION DU VIH
3.1- Tropisme
3.2- Réplication virale du VIH
3.2.1- Phase précoce: attachement – entrée – décapsidation – transcription inverse intégration de l’ADN viral dans l’ADN de la cellule hôte
3.2.1.1- L’attachement des particules virales
3.2.1.2- L’entrée
3.2.1.3- Décapsidation et transcription inverse
3.2.1.4 – L’intégration de l’ADN viral
3.2.2- Phase tardive: Transcription-assemblage-bourgeonnement et maturation
3.2.2.1- La transcription
3.2.2.2- L’assemblage
3.2.2.3- Bourgeonnement et maturation
CHAPITRE 3 : LA DIVERSITE GENETIQUE DU VIH-1
1- ORIGINE DE LA VARIABILITE GENETIQUE
1.1- Mutations aléatoires fréquentes
1.2- Les recombinaisons génétiques
1.3- Les pressions de sélection
1.4- Origines multiples
2- DIVERSITE GENETIQUE DU VIH-1 DU GROUPE M
2.1- Les sous-types du VIH-1
2.2- Les formes recombinantes (CRFs)
3- REPARTITION GLOBALE DES SOUS-TYPES/CRFS DU VIH-1 DANS LE MONDE
3.1- Formes pures
3.2- Formes recombinantes circulantes
3.2.1- En Asie
3.2.2- En Europe et Russie
3.2.3- En Amérique
3.2.4- En Australie et Océanie
3.2.5- En Afrique
4- CONSEQUENCES DE LA DIVERSITE GENETIQUE
4.1- Conséquences biologiques (tropisme cellulaire, transmission et progression de la maladie)
4.1.1- Tropisme cellulaire et l’usage des co-récepteurs
4.1.2- Transmission du virus
4.1.3- La progression de la maladie
4.2- Impact sur le diagnostic et le monitoring
4.3- Impact sur la réponse au traitement ARV
4.4- Impact sur la recherche vaccinale
5- METHODES DE DETERMINATION DES SOUS TYPES DU VIH-1
5.1- Détermination du génotype par analyse phylogénétique
5.1.1- Séquençage nucléotidique
5.1.1.1- Séquençage haut-débit de première génération
5.1.1.2- Nouvelles générations de techniques de séquençage à haut débit ou nextgeneration sequencing (NGS)
5.1.2- Notions de phylogénie moléculaire
5.1.3- Méthodes de reconstruction phylogénétique
5.1.3.1- Méthodes basées sur le calcul des distances génétiques
5.1.3.2- Méthodes fondées sur les caractères
5.1.3.3- Supports statistiques de calcul de la robustesse
5.1.4- Analyse des recombinaisons
5.2- Génotypage par MHA (« Multi-region Hybridation Assay »)
5.3- Single Genome Amplification (SGA)
5.4- PCR en temps réel allèle spécifique
5.5- Détermination des sous types par sérotypage
CHAPITRE 4: LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL ET LA RESISTANCE AUX ARV
1- Les Différentes classes de molécules antirétrovirales
1.1- Les classes existantes
1.1.1- Les inhibiteurs d’entrée et de fusion
1.1.1.1- Les antagonistes du co-recepteur CCR5
1.1.1.2- Les inhibiteurs de fusion (IF)
1.1.2- Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
1.1.2.1- Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse
1.1.2.2- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
1.1.3- Les inhibiteurs de l’intégrase (IN)
1.1.4 – Les inhibiteurs de protéase
1.1.5 – Le traitement antirétroviral comme moyen de prévention de l’infection à VIH
1.2- Nouvelles molécules ARV en développement
1.2.1- Molécules antirétrovirales en développement: classes existantes
1.2.2- Nouveaux concepts thérapeutiques
1.2.2.1- Les inhibiteurs d’entrée
1.2.2.2- Les inhibiteurs de l’intégration du génome viral dans le génome cellulaire
1.2.2.3- Les inhibiteurs de maturation
2- LA RESISTANCE AUX ARV
2.1- Définition
2.2- Les mutations associées à la résistance aux ARV
2.2.1- Mutations associées aux INTI
2.2.2- Mutations associées aux INNTI
2.2.3- Mutations associées aux inhibiteurs de protéase
2.2.4- Mutations associées aux inhibiteurs de l’intégrase
2.2.5- Mutations associées aux inhibiteurs de fusion (IF)
2.3- Surveillance de la transmission de la résistance aux ARV
3- METHODES D’ETUDE DE LA RESISTANCE AUX ARV
3.1- Les tests génotypiques
3.1.1- Le séquençage nucléotidique
3.1.2- Les techniques alternatives
3.2- Les tests phénotypiques
3.2.1- Les tests phénotypiques classiques
3.2.2- Les tests recombinants
3.3- Capacité de réplication
3.4- Phénotype virtuel
3.5- Tests de tropisme
3.6- Détermination du quotient d’inhibition génotypique (QIG)
3.7- Détermination des variants minoritaires porteurs des mutations de résistance archivées
I-TRAVAIL EXPÈRIMENTAL
1- CONTEXTE
1.1- Informations générales
1.1.1- Situation géographique et population du Sénégal
1.1.2- Situation sanitaire du Sénégal
1.1.3- Situation géographique et population de la Mauritanie
1.1.4- Situation épidémiologique du VIH/SIDA au Sénégal et en Mauritanie
2- CADRE DE L’ETUDE ET JUSTIFICATIFS
II-MÈTHODOLOGIE
1- Population d’étude
2-Quantification de la charge virale
2.1- Quantification de la charge virale par Cobas® TaqMan® 48/Cobas® Ampliprep®
2.2- Quantification de la charge virale par Nuclisens EasyQ HIV-1 v1.2
2.3- Quantification de la charge virale par Abbott Real Time HIV-1 m2000rt
3- EXTRACTION DE L’ADN PROVIRAL ET DE L’ARN VIRAL PLASMATIQUE
3.1-Extraction de l’ADN proviral
3.2-Extraction de l’ARN viral
3.2.1-Extraction de l’ARN viral par QIamp viral RNA
3.2.2-Extraction de l’ARN viral par Nuclisens EasyHIV-1 v1.2 quantitative assay
3.2.3-Extraction de l’ARN viral par ViroSeq HIV-1 Genotyping System v2.0
3.2.4-Extraction de l’ARN viral par Cobas® TaqMan® 48/Cobas® Ampliprep®
4- AMPLIFICATIONS
4.1- Amplification de l’ADN proviral
4.2- Amplification de l’ARN viral plasmatique
5- REVELATION, PURIFICATION ET QUANTIFICATION DES PRODUITS DE PCR
5.1- Révélation des produits de PCR
6- Le séquençage des gènes du virus
7-La correction et l’analyse des séquences
8-L’alignement des séquences et la phylogénie
9-L’analyse des mutations de résistance
III- RÈSULTATS ET DISCUSSION
1- LE VIH-1 SOUS TYPE C DEMEURE LA SOUCHE PREDOMINANTE DANS LE GROUPE DES MSM AU SENEGAL
1.1- Résultats
1.1.1- Caractéristiques socio démographiques
1.1.2- L’analyse phylogénétique
1.1.3- Prévalence des mutations de résistance aux antirétroviraux
1.1.4- Identification des doubles infections
1.1.5- Discussion
2-ETUDE DE LA RESISTANCE AUX ANTIRETROVIRAUX ET LA DIVERSITE GENETIQUE DU VIH-1 CHEZ LES PATIENTS SUIVIS AU CTA DE MAURITANIE
2.1- Résultats
2.1.1- Caractéristiques globales des patients
2.1.2- Prévalence des mutations de résistances aux antirétroviraux
2.1.3- Prédiction de future schéma thérapeutique
2.1.4- Analyse phylogénétique
2.1.5- Discussion
3-ÈVALUATION DES GOUTTES DE SANG SECHEES SUR DU PAPIER BUVARD DANS LE GENOTYPAGE DU VIH-1 EN MILIEU DECENTRALISE AU SENEGAL
3.1- Résultats
3.1.1- Caractéristiques globales des patients
3.1.2-Prévalence des mutations de résistances aux antirétroviraux
3.1.3- Analyse phylogénétique
3.1.4- Discussion
4-ÈTUDE DE LA PREDICTION DE L’EFFICACITE DES INHIBITEURS DE L’INTEGRASE DANS UN REGIME THERAPEUTIQUE DE TROISIEME LIGNE CHEZ LES PATIENTS SENEGALAIS EN ECHEC DE PREMIERE ET DEUXIEME LIGNE DE TARV
4.1- Résultats
4.1.1- Caractéristiques globales des patients
4.1.2-Prévalence des mutations de résistance aux antirétroviraux
4.1.3- Prévalence des mutations de résistances associée aux inhibiteurs de l’intégrase (IN) et la future prédiction possible de régime de troisième ligne
4.1.4-Analyse phylogénétique
4.1.5- Discussion
IV-DISCUSSION GÈNÈRALE
V- CONCLUSION GÈNÈRALE
VI-RECOMMANDATIONS ET PERSPECTIVES
VII-REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VIII- ANNEXES
