Soutenance mémoire
Etude de la relation dose-effet
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, l’allergie est la quatrième maladie chronique mondiale. Presque un quart de la population française est atteint d’une maladie allergique et il semblerait qu’en 2050, la moitié de la population mondiale soit concernée (1). Quinze à vingt pour cent des enfants souffrent de rhinite et de conjonctivite allergique et 6,3% des enfants se présentant en consultation de dermatologie repartent avec une prescription d’antihistaminiques (2). Les antihistaminiques sont ainsi très prescrits à la population générale et donc souvent présents dans les pharmacies domestiques. Ils sont au 17ème rang des classes médicamenteuses les plus vendues en ville (1,8% de la part du marché en 2013) (3). Les premiers antihistaminiques H1, dits de première génération, ont été utilisés pour la première fois en 1942 et les premiers effets indésirables ont été décrits l’année suivante (4). Ce sont des antagonistes compétitifs réversibles des récepteurs H1. Ils s’opposent aux effets de l’histamine qui est libérée par les mastocytes suite à une réaction allergique ou à une histaminolibération non allergique. Ils ont cependant une faible spécificité pour les récepteurs H1 et sont par ailleurs des antagonistes compétitifs des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, entrainant des effets anticholinergiques (5). Cette première génération d’antihistaminique a aussi pour défaut de passer la barrière hémato-encéphalique (BHE), induisant un effet sédatif. En 1981 la seconde génération d’antihistaminiques anti-H1, avec une meilleure sélectivité pour les récepteurs anti-H1 et ne passant plus la BHE donc moins sédative, est arrivée sur le marché. Mais en 1986 la cardiotoxicité de ces nouvelles molécules a commencé à être rapportée. La terfénadine et l’astémizole entrainaient des allongements de l’espace QT sur l’électrocardiogramme (ECG) et des arythmies telles que des torsades de pointes. Elles ont été retirées du marché en 1999. Ce retrait du marché a favorisé le développement de la recherche sur les mécanismes de cardiotoxicité et, par la suite, d’autres antihistaminiques a priori moins cardiotoxiques sont arrivés sur le marché (4,6). A ce jour, ces antihistaminiques de seconde génération sont indiqués en cas de rhinite allergique, de conjonctivite allergique et d’urticaire. L’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) concerne, selon les molécules, les enfants à partir de un, deux, six ou douze ans. Les effets en situation de surdosage et notamment la cardiotoxicité, sont mal connus.
Les neufs Centres Antipoison et de Toxicovigilance (CAPTV) français effectuent des consultations téléphoniques spécialisées en toxicologie auprès du grand public et des professionnels de santé. Les données médicales qu’ils recueillent lors de chaque appel alimentent la Base Nationale des Cas d’Intoxication (BNCI). Les données sont souvent complétées lors d’un suivi téléphonique du patient effectué par le CAPTV. Les appelants des CAPTV sont représentés principalement par le grand public, les médecins généralistes, les urgentistes et les réanimateurs. L’interrogation de cette base permet d’étudier les effets de nombreux toxiques et notamment des médicaments.
Description générale
Caractéristiques de la population de l’étude
L’échantillon initial comportait 7886 cas d’exposition parmi lesquels 1485 ont été exclus. Au final 6401 cas d’exposition répondaient aux critères d’inclusion (3442 garçons, 2935 filles et 24 de sexe inconnu). Le sex ratio est donc de 1,2. Parmi tous les enfants exposés 2111 ont été suivis par téléphone (33% de l’échantillon global) et tous ces dossiers suivis ont pu être classés en guérison.
En ce qui concerne l’âge des patients, 990 enfants avaient entre 0 et 2 ans, 4471 enfants avaient entre 2 et 6 ans et 940 enfants avaient entre 6 et 15 ans. L’augmentation annuelle du nombre de patients exposés aux antihistaminiques inclus dans cette étude a suivi l’augmentation du nombre de cas tous agents confondus recensés par l’ensemble des CAPTV .
Caractéristiques des expositions
Nombre de cas par molécule
La méquitazine à elle seule représente 38,4% des expositions avec 2459 cas. Vient ensuite la desloratadine avec 22,4% des cas pour 1433 expositions. La cétirizine a concerné 1057 cas, c’est à dire 16,5% de tout l’échantillon. La loratadine totalise 682 cas, donc 10,6% des expositions. Puis l’ébastine regroupe 341 cas soit 5,3% des expositions. La lévocétirizine représente 303 cas soit 4,7% du groupe en entier. Puis viennent la mizolastine avec seulement 49 cas et la fexofenadine avec 44 cas. Les molécules les moins représentées étaient celles qui ont été commercialisées peu de temps avant la fin de l’étude : la rupatadine en 2008, 19 cas, et la bilastine en 2011, 14 cas. Ces deux dernières molécules totalisaient 33 cas soit 0,5% de toutes les expositions.
Circonstances d’exposition
Sur les 6401 cas, 4245 étaient liés à une ingestion accidentelle par l’enfant, 1550 étaient liés à une erreur thérapeutique, 127 concernaient une tentative de suicide ou un acte volontaire, 39 concernaient un mésusage. Enfin les circonstances d’exposition des 440 autres cas n’étaient pas renseignées. La figure 3 représente l’âge moyen en fonction de la circonstance d’exposition.
Les cas d’ingestion accidentelle concernaient de jeunes enfants, âgés d’environ 3 ans, n’ayant en effet pas encore de capacité de discernement du risque. Les cas d’ingestion volontaire concernaient plutôt des adolescents principalement avec une moyenne d’âge de 13 ans. Les cas de mésusage (liés à la volonté des parents ou des enfants eux-même d’augmenter l’effet) concernaient une classe d’âge intermédiaire (enfants âgés de 7 ans en moyenne).
Symptômes
Parmi les enfants exposés, 632 étaient symptomatiques soit 9,9% . Les symptômes retrouvés étaient principalement une somnolence (51,8% des enfants symptomatiques), une agitation paradoxale (17,5%), des nausées ou vomissements (8,7%), une tachycardie (5,1%), des hallucinations (3,4%), une mydriase (2,9%), des douleurs digestives (3%) et une sécheresse buccale (2,6%) . Dix-huit cas de symptômes d’hypersensibilité ont été observés avec la plupart des molécules : un érythème cutané était souvent décrit. Des symptômes d’imputabilité douteuse ont également été décrits : 1 cas de galactorrhée avec la cétirizine, 1 cas de cyanose avec l’ébastine, 1 cas d’épistaxis avec la méquitazine, 1 cas de myosis avec la loratadine.
Prise en charge
En ce qui concerne la prise en charge des patients, 715 d’entre-eux ont consulté à l’hôpital (11,2% de tout l’échantillon) ou en cabinet de ville (n=13, 0,2%), 416 enfants ont été hospitalisés (6,5%), et les 5257 autres sont restés à domicile (82,1%). Dans 93 cas un ECG a été réalisé (1,4% soit 8,2% des enfants ayant consulté à l’hôpital ou ayant été hospitalisés) et 244 enfants ont reçu du charbon activé (3,8% soit 21,6% des enfants ayant consulté à l’hôpital ou ayant été hospitalisés).
Evolution clinique
Sur 6401 enfants exposés, 2111 enfants ont pu être classés en guérison grâce au suivi téléphonique (33% de tout l’échantillon). Aucun cas de décès ou de séquelles suite à l’intoxication n’a été recensé.
Etude de la relation dose-effet
Profil de tolérance
Les doses moyennes avec et sans effet ont été calculées et comparées pour chaque molécule. La DSI maximale sans symptômes et enfin le ratio de la DSI maximale sans symptôme sur la dose thérapeutique maximale ont également été évalués et sont présentés dans le tableau X. Les mêmes paramètres ont également été calculés chez les patients pour lesquels un suivi téléphonique a été effectué et donc classés en guérison .
CONCLUSION
La gravité globale des expositions pédiatriques aux antihistaminiques de seconde génération dans cette étude est faible. En effet, seulement 9,9% des enfants étaient symptomatiques et les symptômes présentés étaient dans la grande majorité des cas des symptômes de gravité mineure (94% des enfants symptomatiques). Sept molécules sur dix n’ont pas entrainé de symptômes de gravité modérée (PSS 2) : la desloratadine, la loratadine, l’ébastine, la mizolastine, la fexofénadine, la rupatadine et la bilastine. Il n’a été observé aucun décès ni aucun symptôme de gravité sévère (PSS 3). Des effets ont été rapportés pour de faibles doses, inférieures aux doses thérapeutiques maximales recommandées mais il s’agissait très majoritairement de symptômes bénins. Le ratio de la DSI maximale sans symptôme sur la dose thérapeutique maximale recommandée est très élevé pour la grande majorité des molécules : des enfants ayant ingéré des doses allant, en fonction des molécules, de 3,5 à 40 fois la dose thérapeutique maximale recommandée sont restés asymptomatiques. Le profil de toxicité est donc très rassurant. Si on retire la méquitazine de l’étude, seuls 6,8% des enfants étaient symptomatiques et 0,08% des enfants (n=3) ont présenté des symptômes de gravité modérée. Le profil de sécurité des antihistaminiques de seconde génération en surdosage chez l’enfant apparaît comme très satisfaisant. Ceci a été confirmé dans plusieurs études d’efficacité et de tolérance réalisées chez des enfants, notamment pour la desloratadine, la rupatadine, l’ébastine, la loratadine la féxofénadine, la lévocétirizine (12,20). En revanche ces études n’ont pas été réalisées en situation de surdosage et uniquement sur de faibles échantillons de patients.
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Table des matières
INTRODUCTION
MÉTHODES
RÉSULTATS
1. Description générale
1.1 Caractéristiques de la population de l’étude
1.2 Caractéristiques des expositions
1.2.1 Nombre de cas par molécule
1.2.2 Circonstances d’exposition
1.2.3 Dose supposée ingérée
1.2.4 Symptômes
1.2.5 Gravité
1.2.6 Prise en charge
1.2.7 Evolution clinique
2. Etude de la relation dose-effet
2.1 Doses minimales avec effets
2.2 Profil de tolérance
2.3 Comparaison entre la méquitazine et les autres molécules
DISCUSSION ET CONCLUSION
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