Soutenance mémoire
Les glucides, communément appelés « sucres », font partie des molécules les plus abondantes parmi les quatre classes essentielles de biomolécules, qui comprennent également les acides nucléiques, les lipides et les protéines . Les rôles des glucides ont été négligés à bien des égards dans le passé, bien que l’on sache depuis longtemps, qu’ils sont impliqués dans divers processus biologiques et physiologiques de grande importance, tels que le transport biologique, la reconnaissance cellule cellule, l’activation de facteurs de croissance ainsi que la modulation du système immunitaire .
L’importance accrue de ces molécules pour la santé humaine a engendré au cours de ces trois dernières décennies, un domaine spécialisé et autonome appelé la glycoscience. Autrement appelé la chimie des glucides, son usage a été propulsé au centre de la recherche fondamentale, découlant de l’impact des glucides sur de nombreuses disciplines: biochimie, immunologie, chimie médicinale, sciences de l’alimentation et nanomatériaux .
Les hétérosides (glycosides) sont formés de deux parties, une partie osidique constituée d’un ou de plusieurs oses (glycone), liée par sa fonction réductrice à une molécule non-osidique dite aglycone (génine) non protéique ou lipidique.
La présence d’un fragment glycosidique dans une substance est parfois cruciale pour son activité, dans d’autres cas, la glycosylation n’améliore que les paramètres pharmacocinétiques des composés respectifs par exemple la circulation, l’élimination et les concentrations dans les fluides corporels . Actuellement, de nombreux médicaments connus possèdent dans leurs structures une partie glycosidique. Tels que : zanamivir (antiviral), Acarbose (antidiabétique), Héparine (Anticoagulant), ou encore, Topiramate (Antiépileptique).
Synthèses des esters glycosidiques
La glycosylation est une réaction de couplage qui a lieu à la position anomère d’un saccharide, appelé donneur, et d’une autre molécule, appelée accepteur, avec le produit de la réaction appelé glycoside . L’accepteur de glycosyle (nucléophile) attaque le centre anomérique d’un donneur de glycosyle (électrophile) pour former une liaison glycosidique. Dans une synthèse type de glycosylation, un donneur comporte un substituant électronégatif en position anomérique qui est généralement transformé en bon groupement partant par l’action d’un promoteur. Deux formes anomères peuvent se former lors de la reaction de glycosylation : leurs appellations s’établissent en fonction de la configuration du carbone anomérique, cela implique que dans la conformation chaise la plus stable, le groupement porté par le carbone C1 peut être :
❖ En position axiale : anomère α (1,2 Cis).
❖ En position équatoriale : anomère β (1,2 Trans) .
Les paramètres influençant la stéréosélectivité de la réaction de glycosylation sont nombreux : la température, la nature du solvant, la pression, l’utilisation d’un type particulier de promoteur ou encore le choix des groupements protecteurs.
Les glycosides esters
Intérêts
Les esters glycosidiques, qui forment une famille importantes des glycosides sont présents dans divers produits naturels bioactifs tels que le phyllanthoside A , connu pour ses propriétés antitumorales, le (-)-strictinin 1 possédant des activités antiallergiques et immunostimulantes, ou encore le QS-21A, adjuvant très prometteur dans l’augmentation de la réponse immunitaire pour le traitement de divers maladies (HIV-1, cancer du sein et du poumon, paludisme). Ils sont aussi reconnus pour leur effet antioxydant, d’agent édulcorant ou encore de surfactant. De plus, il a été démontré qu’un certain nombre de médicaments contenant des acides carboxyliques étaient principalement métabolisés par les β-1-acyl glucuronides. Plusieurs β-1-acyl glucuronides et glucosides ont également été identifiés comme métabolites des acides biliaires et marqueurs biologiques importants pour les patients atteints de maladies hépatiques . Plus récemment encore, des esters lipidiques mannosamine (Ac4ManNAz) ont démontré une bonne efficacité de marquage de cellules métaboliques .
Méthodes de synthèses des glycosides esters
Bien que de nombreux types d’esters glycosidiques soient présents dans la nature, leur synthèse chimique a été problématique, car ces composés sont beaucoup plus labiles que les éthers glycosidiques . Ainsi, malgré les effets diversifiés dont font preuve les esters glycosidiques, il n’existe malheureusement pas à ce jour, de méthode d’acylation stéréosélective générale de ces composés. Les méthodes utilisées pour la formation des glycosides esters sont habituellement basées sur des réactions entre des dérivés d’acides benzoïques et des sucres lactols via des réactions d’estérification.
On retrouve dans la littérature, quelques procédures permettant la formation des glycosyles esters. Certains de ces exemples seront cités dans la section qui suit :
❖ La réaction de Schmidt, basée sur le couplage des trichloroacétimidate à des acides carboxyliques, permet la formation des glycosides esters correspondants. Comme décrit par l’équipe de Spring en 2008 ou encore par Shepartz en 2013 (Schéma 10, voie A).
❖ La méthode de Mitsunobu est aussi utilisée dans la synthèse des esters glycosidiques, par activation du groupe acide carboxylique (Schéma 10, voie B).
❖ Une réaction d’acylation d’allyl glucuronate avec des acides carboxyliques catalysés par HATU permet la synthèse d’acyl-glucurononides45. Une déprotection catalitique avec Pd (PPh3)4 en présence de morpholine est nécessaire à la génération des produits souhaités (Schéma 10, voie C).
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Table des matières
Introduction générale
I. Chapitre I : Synthèse des esters glycosidiques
I. 1. Introduction
I. 2. Les glycosides esters
I. 2.1. Intérêts
I. 2.2. Méthodes de synthèses des glycosides esters
I. 2.3. Découverte d’une nouvelle réaction de O-glycosylation métallocatalysée
I. 3. Synthèse des substrats de départ
I. 4. Mise au point des conditions réactionnelles
I. 5. Champ d’application de la méthode de glycosylation
I. 5.1. Application à divers acides carboxyliques
I. 5.2 Application à divers thiosucres
I. 5.3 Application à des molécules complexes
I. 6. Etudes du mécanisme réactionnel
I. 7. Conclusion
I. 8. Partie expérimentale
I. 8.1. Procédures expérimentales
I. 8.2. Donnés caractéristiques des composés synthétisés
II. Chapitre II : Synthèses de composés S-glycosylés par couplage aux sulfoximines
II. 1. Introduction
II. 2. Méthodes de synthèse des thioglycosides
II. 2.1. Couplage croisé de Buckwald-Hartwig-Migita
II. 2.2. Couplages métallocatalysés développés par le laboratoire
II. 3. Sulfoximines perfluorées
II. 3.1. Rappel bibliographique sur les sufloximines
II. 3.1.1. Définition et intérêt
II. 3.1.2. Sulfoximines perfluorées
II. 3.2. Synthèse des sulfoximines perfluorées
II. 3.3. Synthèse des sulfoximines perfluorées énantiopures
II. 4. Objectif du projet
II. 5. Mise au point des conditions réactionnelles et de séparation
II. 5.1. Conditions réactionnelles de synthèse des thioglycosides
II. 5.2. Conditions de séparation des énatiomères de la sulfoximine perfluorée chirale glycosylée
II. 6. Champ d’application de la méthode
II. 7. Séparation des diastéréoisomères des sulfoximines perfluorées glycosylées
II. 8. S-glycosylation des sufloximines perfluorées énantiopures
II. 9. Conclusion
II. 10. Partie expérimentale
II. 10.1. Procédure expérimentale
II. 10.2. Données caractéristiques des composés synthétisés
II. 10.2.1 Composés issus de la sulfoximine perfluorée chirale
II. 10.2.2 Composés formés à partir des sulfoximines perfluorées énantiopures
III. Chapitre III : Synthèses de composés S-glycosylés par couplage aux azobenzènes
III. 1. Introduction
III. 2. Intérêt des azobenzènes
III. 3. Azobenzènes glycosylés
III. 4. Contexte et objectif de l’étude
III. 5. Synthèses
III. 5.1. Méthodes de Synthèse des azobenzènes (littérature)
III. 5.2. Méthodes de synthèse de iodo-azobenzène (littérature)
III. 5.3. Synthèse des composés iodo-benzènes (Equipe de D. Joseph)
III. 5.4. Synthèse d’azobenzènes thioglycosylés
III. 6.1. Photostabilité de l’isomère Cis du composé 24
III. 6.2. Mesure du temps de demi-vie du composé 24
III. 6.3 Résultats des temps de demi-vies des composés restants
III. 6.4. Evaluation de l’hydrosolubilité
III. 7. Conclusion
III. 8. Partie expérimentale
III. 8.1. Synthèse des azobenzènes glycosylés par couplage de thioscures et d’azobenzènes iodés
III. 8.2. Donnés caractéristiques des composés synthétisés
Conclusions générales
