ETUDE DE LA FABRICATION DES COMPRIMES PAR COMPRESSION DIRECTE

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Capacité lubrifiante du stéarate de magnésium

C’est la capacité du stéarate de magnésium à réaliser la lubrification lors de la compression de poudre.

Pouvoir glissant

Il s’agit de l’amélioration de la fluidité des poudres; donc du remplissage de la chambre de compression. Ceci est essentiel pour la régularité de poids. Le stéarate de magnésium facilite l’écoulement des poudres.
Dans une étude comparative entre plusieurs lubrifiants [15], ce matériau a montré un meilleur pouvoir glissant que certains autres lubrifiants tels que le stéaryle fumarate de sodium (PruvR), le palmito stéarate de glycérol (PrécirolR), et le dibéhenate de glycérol (compritolR).

Pouvoir antiadhérent

Pendant la phase de compression, en vue de l’obtention de comprimés, le stéarate de magnésium réduit considérablement l’adhérence des grains aux pièces métalliques de la machine à comprimer (les poinçons et la matrice).

Pouvoir anti-friction

Lors de la compression, on note des frictions entre particules composant la poudre à comprimer, mais aussi entre ces particules de poudre et la matrice. Le stéarate de magnésium présente un bon pouvoir anti-friction.

Mécanisme d’action de la lubrification

Le lubrifiant se répartit sur le diluant pendant l’opération de mélange. Certains auteurs (Shah et Mlodozeniec, 1977) rapportent que les particules de lubrifiant sont d’abord adsorbées sur la surface du substrat, puis distribuées uniformément au dessus de celle-ci ; une phase de rupture de ces particules lubrifiantes par désagrégation survient après.
D’autres auteurs (Szalay, 2004) [2] rapportent que la distribution se fait non seulement à la surface, mais aussi à l’intérieur des comprimés. En outre, ils affirment qu’il n’existe pratiquement aucune différence dans la répartition du stéarate de magnésium sur les surfaces supérieure et inférieure des comprimés.

Influence de la variabilité physico-chimique du stéarate de magnésium sur ses propriétés lubrifiantes

Les caractéristiques physico-chimiques du stéarate de magnésium varient d’un producteur à un autre, et même d’un lot à un autre d’un même producteur. Plusieurs paramètres, comme la structure cristalline, la taille des particules, la surface spécifique ou la teneur eu eau, ont une influence sur sa capacité lubrifiante. Mais d’autres paramètres comme l’opération de mélange, la concentration en lubrifiant et la nature hydrophobe du stéarate de magnésium peuvent aussi influer sur cette capacité.

Corrélation entre propriétés physico -chimiques du stéarate de magnésium et sa capacité lubrifiante

” Influence de la structure chimique et de la teneur en eau.
Le stéarate de magnésium peut présenter différentes formes structurales :
la forme amorphe (mal cristallisée) ou la forme cristalline.
La structure cristalline présente1 un polymorphisme : elle existe soit sous forme anhydre, soit monohydrate (une molécule d’eau), soit dihydrate (deux molécules d’eau), soit trihydrate (trois molécules d’eau). Les cristaux ont une forme définie selon les systèmes établis (monoclinique, triclinique, orthorhombique, etc). Par contre, le stéarate de magnésium amorphe ne possède pas de structure définie. Il présente donc une irrégularité dans les trois dimensions.
Généralement, il est assez difficile d’identifier le système cristallin des poudres à usage pharmaceutique si elles ont été pulvérisées finement. Il est important de connaître avec précision la structure cristalline ou amorphe du stéarate de magnésium, car on peut observer entre ces deux types de structures, des différences de propriétés physiques notables qui pourront se répercuter sur l’activité pharmacologique du principe actif aussi bien que sur sa stabilité chimique. Généralement, les substances amorphes sont plus solubles que les cristaux. En effet, il faut plus d’énergie pour arracher une molécule à un réseau organisé d’un arrangement cristallin, que pour l’arracher à l’assemblage inorganisé d’un état amorphe.
Barra et Somma (1996), dans une étude réalisée sur 13 lots commerciaux de stéarate de magnésium de trois fabricants différents, confirment l’existence de formes polymorphiques et hydrates variables [9].
Certains auteurs (Ikonen et al., 1989 ; Leinonen et al., 1992) rapportent que la forme amorphe du stéarate de magnésium est meilleure lubrifiante que sa forme cristalline [23] ; tandis que d’autres auteurs (Wada et Matsubara, 1994) tirent une conclusion opposée.
La capacité lubrifiante est corrélée à la teneur en eau. A cet effet, certains auteurs comme Muller et Steffens rapportent que les échantillons de stéarate de magnésium ayant une teneur en eau élevée sont de meilleurs lubrifiants.
” Influence de la taille des particules et de la surface spécifique.
Certains auteurs mettent uniquement l’accent sur la taille des particules [9]. D’après eux, la réduction de la taille des particules (donc une augmentation de la surface spécifique) permet une amélioration des propriétés lubrifiantes (par une meilleure formation de film au dessus du principe actif et du diluant). Tandis que d’autres auteurs (Colombo et Carli, 1984) rapportent que la capacité lubrifiante est corrélée inversement à la surface spécifique. Leinonen et al., 1992 [23] en concluent que les stéarates de magnésium de petites particules et de surface spécifique large ont considérablement de meilleures propriétés lubrifiantes.

Influence de l’opération du mélange

La durée de mélange et la vitesse de mélange influencent la capacité lubrifiante du stéarate de magnésium.
Certains auteurs (Leinonen et al., 1992) déclarent que le mélange réduit la taille des particules et augmente la surface spécifique. D’autres auteurs (Kikuta et Kitamori, 1994) pensent qu’un temps de mélange relativement court (environ une à cinq minutes) est suffisant pour avoir une répartition uniforme du stéarate de magnésium. Un temps long peut engendrer un démélange.

Influence de la concentration en stéarate de magnésium

L’efficacité de la lubrification dépend aussi de la concentration en lubrifiant (Delattre et al., 1976 ; Roblot et al., 1985 ; Ertel et al., 1988 b ; Leinonen et al. ,1992). Pour avoir une bonne lubrification, un intervalle de concentrations de 0,1 à 2 % de lubrifiant est suffisant.
5.4. Influence de la nature hydrophobe du stéarate de magnésium sur la biodisponibilité des comprimés
Le caractère hydrophob

e du stéarate de magnésium influence sa capacité de formation de film au dessus du substrat, et est susceptible de ralentir la dissolution du principe actif ; ce qui peut affecter la biodisponibilité.

Caractères physico-chimiques généraux du paracétamol

Le paracétamol inscrit à la Pharmacopée Européenne 4e édition est décrite comme une poudre cristalline blanche, assez soluble dans l’eau, facilement soluble dans l’alcool, très soluble dans le chlorure de méthylène et l’éther.
Sa teneur est de 99,0% à 101,0% (substance desséchée). La perte à la dessiccation est au maximum de 0,5%. Son point de fusion est situé entre 168°c et 172°c.
Le taux de cendres sulfuriques est au maximum de 0,1%; celui des métaux lourds n’est pas supérieur à 20 ppm.

2. Excipients :

2.1. Lactose

Le lactose est utilisé comme diluant dans les formulations pharmaceutiques.
C’est un excipient de compression ; il est dit fragmentaire. En effet, pendant la densification du lit de poudre, il se fragmente et génère des frictions entre particules et entre particules et pièces métalliques de la machine à comprimer (matrice, poinçons).

Définition

Le lactose est un disaccharide constitué par une unité de galactose et une unité de glucose. Le lactose inscrit à la Pharmacopée Européenne 4e édition existe sous deux formes : la forme anhydre et la forme monohydrate. Ce matériau présente donc un polymorphisme.
Le lactose monohydraté est le monohydrate de O-β-D-galactopyranosyl-(1 4)- α-D-glucopyranose. Le lactose monohydraté peut être modifié en ce qui concerne ses caractéristiques physiques, et peut contenir une quantité variable de lactose amorphe.
n étant le nombre de molécules d’eau présentes.
Si n = 0, cela correspond au lactose anhydre (sans eau)
Si n = 1, cela correspond au lactose monohydrate (avec une molécule d’eau)
Ces deux formes présentent des teneurs en eau différentes : elle n’est pas supérieure à 1% pour le lactose anhydre, et se situe entre 4,5 et 5,5 % pour le lactose monohydrate.

Caractères physico -chimiques généraux du lactose

Le lactose inscrit à la Pharmacopée Européenne 4e édition, sous sa forme anhydre comme monohydrate, est décrite comme une poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche. Il est facilement mais lentement soluble dans l’eau, pratiquement insoluble dans l’alcool.
Certains caractères sont identiques aux deux formes :
Le pouvoir rotatoire spécifique est de + 54,4 à +55,9.
Le taux de métaux lourds est à 5 ppm; celui des cendres sulfuriques n’est pas supérieur à 0,1%. L’absorbance de la solution préparée conformément à la Pharmacopée et mesurée à 400 nm n’est pas supérieure à 0,04 ; celle mesurée de 210 à 220 nm n’est pas supérieure à 0,25. L’absorbance mesurée de 270 à 300 nm n’est pas supérieure à 0,07
Le lactose présente deux isomères : α-lactose et β-lactose. L’α-lactose existe sous soit monohydrate, soit anhydre; tandis que le β-lactose n’existe que sous forme anhydre.
Par ailleurs, l’α-lactose anhydre et l’α-lactose monohydrate présentent des caractères mécaniques et de déformation différentes pendant la compression. Le lactose obtenu par atomisation (spray-dried lactose), excipient très utilisé en compression directe, est partiellement amorphe. Ce lactose peut, sous l’effet combiné de l’humidité (captée par ce produit) et de la compression, générer des problèmes de dureté au niveau des comprimés. La transition de phase amorphe / forme cristalline en est la raison.

Caractères physico-chimiques généraux de l’amidon

Selon la Pharmacopée Européenne 4e édition, l’amidon de blé est une poudre blanche, très fine, qui crisse sous la pression des doigts. Il est pratiquement insoluble dans l’eau froide et dans l’alcool.
L’amidon de blé ne doit pas contenir de grains d’amidon d’origine étrangère. Il peut contenir quelques fragments tissulaires provenant de la plante d’origine, mais seulement en quantité infime.
Le pH de la solution préparée conformément à la Pharmacopée est de 5,0 à 8,0.
L’amidon satisfait à l’essai limite de fer (10 ppm).
La teneur en protéines totales n’est pas supérieure à 0,3 %.
Cette substance ne doit pas contenir plus de 50 ppm de dioxyde de soufre.
La perte à la dessiccation n’est pas supérieure à 15,0 %; et le taux de cendres sulfuriques n’est pas supérieur à 0,6 %.

Interaction Principe Actif-Excipient

Les excipients sont, par définition, des substances inertes vis-à-vis du principe actif. Ils sont sélectionnés pour leur compatibilité avec le principe actif.
Cependant, on peut avoir des incompatibilités chimiques avec certains excipients par dégradation du principe actif lors de la fabrication ou au cours du stockage. Cette dégradation peut être consécutive à des réactions covalentes avec les excipients, ou n’être favorisée par les excipients que par des réactions d’hydrolyse et d’oxydation.
Des interactions entre les deux types de matières premières peuvent aussi survenir par modification de l’état physique du principe actif :
o pendant la fabrication et au cours du stockage, o par complexation
o par modification de la structure cristalline; ce qui peut entraîner la modification de la dissolution, puis de la biodisponibilité, et avoir un impact sur la stabilité chimique.
Dans le cas spécifique du paracétamol, plusieurs impuretés ou produits de dégradation sont susceptibles d’apparaître pendant le stockage ou lors de l’épreuve de vieillissement accéléré. Ce sont : N-(2-hydroxyphényl) acétamide, N-(4-hydroxyphényl) propanamide, N-(3-chloro-4-hydroxyphényl) acétamide, N-phénylacétamide, N-(4-chlorophényl) acétamide, acétate de 4-(acétylamino) phényle, 1-(4-hydroxyphényl) éthanone, 1-(4-hydroxyphényl) éthanone oxime, 1-(2-hydroxyphényl) éthanone, 4-nitrophénol et 4-aminophénol. Ces produits de dégradation sont identifiés par chromatographie liquide ou chromatographie sur couche mince. Mais on recherche essentiellement le 4- aminophénol.

ETUDE DE LA FABRICATION DES COMPRIMES PAR COMPRESSION DIRECTE

Définition de la compression

La technique de compression directe suggère de supprimer la phase intermédiaire de granulation retrouvée dans la fabrication classique des comprimés. Elle consiste à fabriquer des comprimés par compression, directement à partir de matériaux pulvérulents (principe actif, lubrifiant, diluant, etc.).

Machine à comprimer

Plus généralement, l’industrie pharmaceutique utilise deux types de machines à comprimer. En production, elle privilégie les machines à comprimer rotatives en raison de leur forte cadence de production (200 000 comprimés à plus d’un million de comprimés par heure selon les machines). De telles cadences de production exigent que les formules pour compression se rapprochent de la perfection en matière d’aptitude technologique. Malheureusement la complexité mécanique de ces machines rotatives constitue un inconvénient majeur. Pour ces raisons, les services de recherche et développement de l’industrie pharmaceutique préfèrent utiliser les machines à comprimer alternatives. En dépit du fait que ces machines sont moins productives (de l’ordre de 1500 à 10 000 comprimés par heure selon les machines et ce, avec un seul poinçon), elles sont de conception plus simple et peuvent être aisément instrumentées (installation de capteurs de forces). Pour augmenter le rendement des machines alternatives, la matrice peut comporter plusieurs trous verticaux et autant de paires de poinçons. Le rendement est ensuite multiplié par le nombre de jeux de poinçons.
La machine à comprimer alternative permet aussi de suivre les paramètres physiques lors de la compression. Dans ce cas, elle est utilisée comme outil d’analyse de compression.

Description de la machine à comprimer alternative

A titre illustratif, nous retiendrons la machine à comprimer alternative EKO (Korsch Berlin). Cette machine, instrumentée, peut être un véritable outil analytique de caractérisation des aptitudes fondamentales des formules avant de réussir la production à grande échelle de comprimés sur machine rotative. Cette caractérisation se fait sur de faibles volumes de matières premières. Cette machine peut donc servir à l’évaluation de la comprimabilité et de la compressibilité d’un mélange de poudres en vue de la fabrication de comprimés.
La machine à comprimer alternative ci-dessous est un exemple de celles retrouvées sur le marché. Ces machines sont réglables pour le poids des comprimés, leurs diamètres et duretés.
Photographie d’une machine à comprimer alternative
Les machines à comprimer alternatives sont constituées de différentes
parties:
ƒ La trémie et le sabot qui assurent l’alimentation en poudre de la chambre de compression. La trémie est un réservoir en forme d’entonnoir.
Le sabot qui est le prolongement de la trémie alimente entre chaque compression la chambre.
ƒ Deux poinçons mobiles : le poinçon inférieur, qui règle le volume, et le poinçon supérieur, qui règle la force de compression et dont l’amplitude des déplacements verticaux est parfaitement réglée par un système de disques et de vis. Ce sont ces pièces mécaniques qui interviennent principalement pendant les phases du cycle de compression.
ƒ La matrice percée d’un trou cylindrique vertical (cas le plus simple). Cette pièce est fixe et délimite latéralement la chambre de compression.

Fonctionnement d’une machine à comprimer alternative

Les principales phases d’un cycle de compression sont au nombre de cinq :

Phase d’alimentation

C’est la phase de remplissage de la chambre de compression par la poudre. Au cours de cette phase, le poinçon supérieur est relevé et le poinçon inférieur est en position basse (position réglée avec précision par un système de vis pour laisser libre un volume déterminé ou chambre de compression). Le sabot se trouve au dessus de la chambre de compression qui est donc remplie de grain par simple écoulement. Il s’agit donc d’un remplissage à volume constant, volume défini par la géométrie de la chambre de compression ainsi que celle des deux poinçons.

Phase d’élimination de l’excès de grain par arasage

Les poinçons sont dans la même position. Le sabot se déplace horizontalement en arasant la poudre au niveau supérieur de la matrice.

Phase de compression proprement dite

Après l’alimentation de la matrice, c’est la phase de densification du lit de poudre. En réalité, c’est une phase de diminution de volume du lit de poudre sous l’effet du déplacement du poinçon supérieur vers le poinçon inférieur. En effet, le poinçon inférieur reste fixe, et le poinçon supérieur descend brutalement et comprime avec force la masse de poudre. Le lit de poudre tend naturellement à s’opposer à sa propre déformation en créant des forces axiales dirigées vers les Deux poinçons. Ces forces, ainsi que la masse volumique du lit de poudre, sont à tout instant caractéristiques des propriétés mécaniques du matériau.

Phase de décompression

Le poinçon supérieur se soulève, il revient à sa position initiale. Cela entraîne une perte de contact entre ce poinçon et le matériau ; et conduit à une décompression. La force exercée sur ce poinçon s’annule complètement.

Phase d’éjection du comprimé

Le poinçon inférieur s’élève et amène le comprimé au niveau supérieur de la matrice. Le sabot revient à sa position de départ en déplaçant le comprimé vers une goulotte d’évacuation (non représenté sur le schéma) et remplit simultanément la matrice pour l’opération suivante.

Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
PARTIE THEORIQUE
CHAPITRE I :REVUE DE LA LITTERATURE SUR LE STEARATE DE MAGNESIUM
1. Définition du stéaratede magnésium
2. Caractères physico-chimiques généraux
3. Production du stéaratede magnésium
4. Capacité lubrifiante du stéaratede magnésium
5. Influence de lavariabilité physico-chimique du stéarate de magnésium sur ses propriétés lubrifiantes
CHAPITRE II : MATIERES PREMIERES SUSCEPTIBLES D’ETRE ASSOCIEES AU STEARATE DE MAGNESIUM DANS UNE FORMULATION
1. Substance Active : Paracétamol
2. Excipients
3. Interaction Principe Actif-Excipient
CHAPITRE III : ETUDE DE LA FABRICATION DES COMPRIMES PAR COMPRESSION DIRECTE
1. Définition de la compression directe
2. Machine à comprimer
CHAPITRE IV : LE COMPRIME
1. Définitions
2. Etude de la stabilité physico-chimique des comprimés
PREMIERE PARTIE : Caractérisation physico-chimique des Matières
Premières. Excipients : stéarate de magnésium et lactose
CHAPITRE I : ETUDE DE LA REACTIVITE DES EXCIPIENTS EN ATMOSPHERE HUMIDE
1. Etude du stéarate de magnésium
2. Etude du lactose
DEUXIEME PARTIE : Fabrication Des Comprimés
CHAPITRE I : FABRICATION DES COMPRIMES PAR COMPRESSION DIRECTE
1. Essais préliminaires sur la rhéologie des mélanges
2. Fabrication des comprimés
TROISIEME PARTIE Etude de la stabilité sur les Produits finis (Comprimés de Paracétamol 500 mg)
CHAPITRE I : PROTOCOLE D’EXPERIMENTAL
1. But de l’étude
2. Domaine d’application
3. Plan d’étude
CHAPITRE II : RESULTATS
1. Résultats du stéarate de magnésium brut de Sanofi Aventis Dakar
2. Résultats de Doliprane 500 mg de Sanofi Aventis Dakar
3. Résultats de Regamol 500 mg vendus en officine
4. Résultats de Paracétamol 500 mg vendus dans le marché parallèle
CHAPITRE III : DISCUSSIONS
CONCLUSION GENERALE
BIBLIOGRAPHIE

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