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Du couplage croisé vers le couplage direct catalytique impliquant des liaisons C–H et C–CO2H
La formation de nouvelles liaisons carbone – carbone (C–C) ou carbone – hétéroatome (C– Het) pour la formation de nouveaux composés est un défi constant pour le chimiste organicien. La catalyse par les métaux de transition a permis notamment l’avènement des réactions de couplage croisé qui ont révolutionné les techniques de formation des liaisons C–C et C–Het. Les réactions pionnières dans ce domaine de recherche ont été développées au début des années 1900 avec la mise en évidence d’un produit d’homocouplage 3 du phénylacétylène 1 en présence de cuivre décrit par Glaser en 1869 (Schéma 1). Cette réaction fut par la suite étendue aux carbones sp par Ullman en 1901 sur l’ortho bromonitrobenzene 4 en utilisant un excès de cuivre. Néanmoins, ces premières réactions sont limitées exclusivement à l’obtention du produit d’homocouplage.
À partir du XXème siècle, le développement des réactions de couplage croisé a connu un réel essor. Notamment une grande variété de couplages croisés catalysés généralement par du nickel ou du palladium ont été développés en utilisant des réactifs organométalliques tels que des organoborés, des organozinciques ou encore des espèces organostaniques.
Le cycle catalytique comporte quatre processus . La première étape est une addition oxydante du palladium au degré d’oxydation zéro 12 avec le dérivé halogéné 13. L’alcène complexé subit ensuite une réaction d’insertion migratoire du métal de transition. Une troisième étape d’élimination réductrice impliquant un hydrogène en position β permet la régénération de la double liaison et l’hydrure métallique 19 ainsi généré subit une réaction d’élimination réductrice en présence d’une base. Cette ultime étape ferme ainsi le cycle catalytique. Il convient de dire que la réaction de Heck est l’un des « outils » synthétiques les plus puissants de la synthèse organique.
Le développement des réactions de couplage croisé a permis des avancées majeures dans la synthèse de produits naturels, le développement de produits pharmaceutiques et la formation des polymères, participant à de nombreuses innovations industrielles. Les implications socioéconomiques majeures acquises depuis ces trois dernières décennies ont été reconnues en 2010 par le comité Nobel qui a ainsi accordé le prix Nobel de chimie aux Professeurs Richard Heck, Ei-Ichi Negishi et Akira Suzuki.
Dans ce contexte, les innovations méthodologiques dans ce domaine de recherche majeur sont régies depuis la dernière décennie, par un concept général du « mieux avec moins ». Ce concept a pour soucis l’efficacité, la rapidité, l’économie d’atomes, la réduction des déchets et de la consommation énergétique. L’autre défi majeur est d’accroître l’espace de fonctionnalisation moléculaire, notamment en élargissant le nombre des sites de couplage croisé. Ainsi la combinaison de ces deux enjeux méthodologiques a vu, au cours de la dernière décennie, le développement des couplages directs catalytiques dont le principe est la génération des espèces organométalliques au sein de la sphère catalytique du métal de transition. Cette technique permet de pallier aux problèmes de préparation et d’instabilité de certains hétéroaryles métaux.
Dans ce contexte, les couplages directs métallo-catalysés impliquant les liaisons C–H et C–CO2H sont particulièrement privilégiés et permettent :
➤ une économie totale d’étapes de préfonctionnalisation, une réduction des déchets, et engendrent une alternative synthétique lors de l’impossibilité de générer des hétéroarylmétaux. De plus, les liaisons C–H sont généralement les plus prépondérantes dans les molécules.
➤ les dérivés acides sont nombreux et les fonctions carboxy sont parfois localisées sur des positions autres que celles privilégiées lors des réactions d’halogénation électrophile pour la synthèse de précurseurs halogénés récurrents dans les couplages croisés standard.
D’un point de vue historique, les efforts ont tout d’abord porté sur le développement de couplages directs catalytiques substitutifs des liaisons C–H ou C–CO2H, utilisant un dérivé halogéné comme partenaire de couplage. Plus récemment, des efforts en matière d’économie d’étapes et d’atomes ont permis la mise en œuvre de couplages de type C–H / C–H ou C–CO2H / C–H utilisant ainsi des partenaires de couplage non fonctionnalisés.
Fonctionnalisation directe catalytique impliquant les liaisons C–CO2H et C–H des hétérocycles
Les hétéroaromatiques sont des composés fondamentaux fortement représentés dans les produits naturels et certains participent aux cycles biologiques vitaux. Ce sont actuellement les briques moléculaires les plus employées pour la construction de molécules d’intérêt pharmacologique. Ils sont également très présents en science des matériaux et constituent en particulier la charnière principale de nombreux matériaux organiques fonctionnels tels que les fluorophores, les cellules photovoltaïques, etc…
Dans ce contexte, il n’est pas étonnant qu’une attention toute particulière ait été portée à cette série moléculaire dans le développement de nouvelles méthodologies de couplage croisé catalytique impliquant des liaisons C–H et C–CO2H. Dans le cadre de l’activité principale du laboratoire et du sujet de thèse, nous allons décrire brièvement les grandes classes de couplages croisés catalytiques développées pour la fonctionnalisation d’hétéroaromatiques à l’aide d’une catalyse au palladium et/ou au cuivre offrant actuellement la plus grande diversité réactionnelle.
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Table des matières
Introduction Générale
I. – Du couplage croisé vers le couplage direct catalytique impliquant des liaisons C–H et C–CO2H
II. – Fonctionnalisation directe catalytique impliquant les liaisons C–CO2H et C–H des hétérocycles
II.1. – Principaux contextes de catalyse au palladium et au cuivre pour le couplage direct catalytique d’hétéroaromatiques avec un partenaire de couplage halogéné de type C–H / C–X
II.1.a. – Monocatalyse au palladium
II.1.b. – Réaction catalysée par le palladium et assistée par le cuivre
II.1.c. – Monocatalyse au cuivre
II.2. – Principes généraux de la réaction de couplage croisé déshydrogénant et décarboxylantdéshydrogénant pour la formation de système bis-arylique
II.2.a. – Réaction de couplage croisé de type C–H / C–H dit oxydant
III. – Utilisation des acides pour la formation de nouvelles liaisons C–C via la réaction de couplage croisé décarboxylant
III.1. – Réaction de couplage croisé décarboxylant avec des partenaires de couplage (pseudo)halogénés
III.1.a. – Couplage décarboxylant de carboxy(hétéro)aromatiques
III.1.b. – Couplage décarboxylant d’acides cinnamiques et d’acides hétéroaryles éthanoïques
III.2.c. – Réaction de couplage croisé décarboxylant de carboxy(hétéro)aryles avec des partenaires de couplage non préfonctionnalisés de type C–CO2H / C–H
IV. – Projet de thèse
Etude de la réaction de couplage croisé de carboxyazines N-oxydées avec des halogénures d’aryles catalysée par le palladium et assistée par le cuivre ou l’argent
I. – Introduction
I.1. – Etat de l’art des réactions d’arylation pallado-catalysées des azines
1.1.a. – Couplage croisé pallado-catalysé des azin-2-yl métaux
I.1.b. – Fonctionnalisation directe de la liaison C–H palladocatalysée en série pyridinique
II. – Etude du couplage croisé décarboxylant de carboxyazines N-oxydées
II.1. – Evaluation de la réaction des carboxyazines N-oxydées dans le processus de décarboxylation – métallation
II.1.a. – Etude bibliographique du processus de décarboxylation – métallation
II.1.b. – Réactions de décarboxymétallation catalysées par le mercure
II.1.c. – Réactions de protodécarboxylation catalysées par le cuivre
II.2. – Etude de la pertinence de l’activation des azines par oxydation pour favoriser l’étape de décarboxy-métallation
II.2.a. – Evaluation de l’étape de décarboxylation – métallation sous catalyse au cuivre de l’acide picolinique et picolinique N-oxydé
III. – Etude du couplage croisé décarboxylant de carboxyazines N-oxydées sous catalyse coopérative Pd (0) / Cu (I) avec des dérivés halogénés
III.1. – Synthèse des dérivés carboxyazines N-oxydés
III.2. – Etude du couplage croisé décarboxylant d’acides quinaldiques N-oxydés avec des halogénoarènes
III.2.a. – Étude préliminaire de la réaction
III.2.b. – Évaluation de la réaction de couplage croisé décarboxylant en série acide quinaldique N-oxydé en présence de différents partenaires de couplage halogénés
III.2.c. – Étude du couplage d’acides picoliniques N-oxydés
IV. – Étude du couplage croisé décarboxylant d’acides quinaldiques N-oxydés catalyse coopérative Pd(0) / Ag(I) avec des halogénoarènes
IV.1. – Étude avec l’acide quinaldique N-oxydé
IV.1.a. – Étude préliminaire des conditions de réaction
IV.1.b. – Généralisation de la réaction de couplage croisé direct décarboxylant sous catalyse coopérative Pd(0) / Ag(I)
IV.2. – Étude avec l’acide picolinique N-oxydé
IV.2.a. – Généralisation de la réaction sous catalyse coopérative Pd(0) / Ag(I)
IV.2.b. – Étude de la compétition du couplage croisé direct décarboxylant et de la réaction d’arylation directe de la liaison C–H
IV.3. – Etude d’une extension de la méthodologie d’arylation décarboxylation d’acides quinaldique et picolinique à la série 3-carboxyisoquinoléine N-oxydée : Application à la préparation d’un agent antitumoral 1-amino-3-aryle isoquinoléine
IV.3.a – Intérêt des structures isoquinoléines
IV.3.b. – Etude bibliographique des réactions d’arylations des isoquinoléines
IV.3.c. – Etude préliminaire de la réaction de couplage croisé direct décarboxylant de la 3-carboxyisoquinoleine N-oxydé avec des halogénoarènes
IV.3.d. – Etude du couplage croisé décarboxylant de la 3-carboxyisoquinoleine N-oxydée sous catalyse coopérative Pd(0) / Ag(I) avec des halogénoarènes
V. – Etude de la réaction de couplage croisé décarboxylant deshydrogénant d’acides 2-carboxyazines N-oxydés avec les 1,3-diazoles et hétéroaromatiques π-excédentaires catalysée par le palladium et assistée par l’argent
V.1. – Etude préliminaire et détermination des conditions catalytiques optimales
V.1.a. – En série thiophènique
V.1.b. – Couplage du 3,4-diméthyle thiazole
VI. – Conclusion
CONCLUSION
