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Etude bibliographique sur les pyridopyrazolopyrimidines
Les tricycles azotés présentent un fort potentiel pour la formation de molécules bioactives . Ils sont essentiels car ils permettent de générer une large gamme de chimiothèques. Celles-ci, engagées dans des campagnes de screening à haut débit viseront à identifier des substances possédant une activité thérapeutique et pharmacologique.
Dans ce contexte, il apparait que les dérivés hétéroaromatiques tricycliques contenant un pyrazole et un enchaînement de trois cycles fusionnés de type [6, 5, 6] aient été moins examinés que les autres systèmes. De ce fait, dans cette partie, nous résumerons les différentes voies d’accès aux pyridopyrazolopyrimidines et à leurs dérivés puis nous évoquerons leurs propriétés biologiques et/ou thérapeutiques.
Les pyridopyrazolopyrimidines existent sous plusieurs formes, isomères les unes par rapport aux autres telles que : les pyrido[2′,3′:3,4]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyrido[4′,3′:3,4]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyrido[3,2-c]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyrido[1′, 2′:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines et pyrido[1′, 2′:1,5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidines. L’isomère [3,4-d] étant déjà en cours d’étude dans notre laboratoire, nous avons choisi de nous intéresser dans ce chapitre à l’isomère pyrido[1′,2′:1,5]pyrazolo[4,3-d] pyrimidines I pour évaluer s’il pouvait générer des différences de réactivité et compléter l’espace chimique associé.
Les principales voies d’accès aux pyrido[1′, 2′:1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines I
Les pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines sont représentées dans la littérature depuis les années 80. Cet hétérocycle peut logiquement se construire à partir de deux voies de synthèse :
– À partir de 2-aminopyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile.
– À partir de l’iodure d’aminopyridinium, méthode développée au sein de notre équipe.
A partir de 2-amino-5,7-diphénylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
La première méthode décrite en 1981 par Arques et coll. fait intervenir, lors de la première étape, la formation du squelette pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4 d]pyrimidinique correspondant. Pour ce faire, la cyclisation de la 2-amino-5,7-diphénylpyrazolo[1,5-a] pyridine-3-carbonitrile L1a avec des nitriles aliphatiques et aromatiques dans le dioxane, en présence du chlorure d’hydrogène, a permis d’obtenir les produits de cyclisation L2 et L3 avec des rendements corrects. Cette même cyclisation au départ de L1b, a également été effectuée dans le benzène avec le DMA-DMF, conduisant au tricycle souhaité L4 .
Ensuite, dans la continuité de leurs travaux de synthèse sur ce type de tricycles, les membres de cette même équipe ont réalisé plusieurs réactions au départ du 2-amino-5,7- diphénylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile .
La première méthode qu’ils ont mis en place permet d’accéder à des dérivés pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidiniques monosubstitués en position C-4. En effet, en plaçant L1a et du diméthylformamide-diméthylacétal au reflux du benzène pendant 24 h, le dérivé intermédiaire L5 est isolé avec un rendement de 82%. Ce dernier réagit avec du sulfure d’hydrogène dans l’acétone pour générer le dérivé L6.
La thioformylamine L6 est traitée dans un premier temps avec un mélange Et3N/pyridine puis subit un réarrangement en présence d’hydroxyde de sodium afin de générer la pyrimidine-4-thione correspondante L7 avec un rendement de 95% qui, par une méthylation en présence d’iodométhane et de méthanolate de sodium dans le méthanol, fournit le dérivé souhaité L8 avec un excellent rendement .
La pyrimidine-1,3-dithione L9, obtenue via la condensation de l’aminonitrile L1a avec du disulfure de carbone au reflux de la pyridine, subit à son tour une double S-méthylation dans les mêmes conditions que celles citées précédemment, pour conduire au dérivé 2,4- disubstitué L10 avec un bon rendement de 80% .
A remarquer que d’autres dérivés de pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidiniques ont été obtenus à partir de L1a. Lors de cette approche, le dérivé L1a mis en réaction avec de l’hydroxylamineconduit au produit L11 qui, à son tour, subit une cyclisation en présence de la N,N-diméthylformamide-diméthylacétcoll. Cette annélation a permis d’obtenir le composé L12 .
A partir d’iodure d’aminopyridinium
Inspirée de ces travaux, notre équipe a développé une autre stratégie de synthèse des pyrido[1’,2’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. La méthodologie de synthèse choisie s’articule autour du schéma 8. L’étape clef de cette voie de synthèse, consiste à synthétiser les hémiesters L17a-b, en faisant réagir les diesters correspondants L16a-b avec 1,0 éq. d’hydroxyde de sodium (2N) dans du méthanol pendant 12 heures, avec d’excellents rendements. La sélectivité de la réaction a été prouvée par analyse aux rayons X d’un monocristal du monoester L17a. La saponification a bien eu lieu régiosélectivement en position C-2. L’activation de la fonction acide des hémiesters L17a-b est achevée par condensation du chloroformiate d’éthyle (1,5 éq.) sur le groupement carboxylique dans le tétrahydrofurane anhydre, en présence de triéthylamine (1,3 éq.) à -10 °C, pendant 1 h 30, ce qui conduit à l’anhydride mixte correspondant. Ce dernier subit ensuite in situ une attaque nucléophile par addition d’une solution aqueuse d’azoture de sodium (1,7 éq.). Le traitement de l’azoture d’acyle obtenu avec du tert-butanol pendant 6 heures, permet d’isoler les aminoesters protégés L18a-b, avec des bons rendements.
Par la suite les amines libres L19a-b ont été préparées par coupure du groupement protecteur de type Boc porté par les dérivés L18a-b après traitement avec un excès d’acide trifluoroacétique. L’étape suivante consiste en la condensation des amines L19a-b sur l’isothiocyanate de benzoyle à température ambiante dans le chloroforme, générant ainsi les benzoylthiourées L20a-b correspondantes avec des bons rendements. Les thiourées L20a-b, traitées au reflux de l’éthanol en présence d’éthanolate de sodium pendant 12 heures, donnent naissance aux thioxopyrimidinones L21a-b avec d’excellents rendements .
Voie d’accès aux pyrido[1′, 2′:1,5]pyrazolo[4,3 -d]pyrimidines II
Les pyrido[1′, 2′:1,5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidines II sont peu décrites dans la littérature. Le premier exemple de construction de cet hétérocycle a été rapporté par l’équipe de Shen et ses coll. La voie d’accès à ces dérivés est rapportée à partir de l’acide pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylique L22. La synthèse est représentée dans le schéma 9.L’acide pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylique L22, subit une estérification au reflux du méthanol en présence d’une quantité catalytique d’acide sulfurique pour donner l’ester L23 avec un bon rendement de 81%. L’aminoester L24 a été préparé par une nitrosation de L23 utilisant le nitrite de sodium dans l’acide acétique, l’intermédiaire 3-nitroso est réduit par une hydrogénation catalytique sur Nickel de Raney. L’amide L25 est ensuite isolé avec un bon rendement de 87% après aminolyse de l’aminoester dans l’ammoniac.
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
1. LA DIVERSITE MOLECULAIRE
1.1 LA SYNTHESE CIBLEE OU TOS (TARGET-ORIENTED SYNTHESIS)
1.2 LA CHIMIE COMBINATOIRE
1.3 LA SYNTHESE VERS LA DIVERSITE, OU DOS (DIVERSITY-ORIENTED SYNTHESIS)
2. OBJECTIFS DE LA THESE
CHAPITRE I : SYNTHESE ET REACTIVITE DES PYRIDOPYRAZOLOPYRIMIDINES
1. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES PYRIDOPYRAZOLOPYRIMIDINES
1.1 LES PRINCIPALES VOIES D’ACCES AUX PYRIDO[1′, 2′:1,5]PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINES I
1.1.1 A partir de 2-amino-5,7-diphénylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile
1.1.2 A partir d’iodure d’aminopyridinium
1.2 VOIE D’ACCES AUX PYRIDO[1′, 2′:1,5]PYRAZOLO[4,3 -D]PYRIMIDINES II
2. SYNTHESE ET REACTIVITE DE LA 2-(METHYLTHIO)PYRIDO[1′,2′:1,5]PYRAZOLO[4,3-D] PYRIMIDIN4(3H)-ONE
2.1 OBJECTIF DE RECHERCHE
2.2 APPROCHE RETROSYNTHETIQUE
2.3 SYNTHESE DU NOYAU PYRIDO[1′,2′:1,5]PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINE-4-ONE
2.3.1 Aaccès à l’acide 2-(méthoxycarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylique
2.3.2 Synthèse de la 2-thioxo-2,3-dihydropyrido[1′,2′:1,5]pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-4(1H)-one
2.3.3 Conclusion
3. ETUDE DE LA REACTIVITE DE LA 2-(METHYLTHIO)PYRIDO[1′,2′:1,5]PYRAZOLO[4,3-D] PYRIMIDIN4(3H)-ONE
3.1 REACTIVITE VIS-A-VIS D’ARYLATION DIRECTE DU DERIVE 7
3.1.1 Rappels bibliographiques
3.1.2 Premières applications des principaux réactifs d’activation
3.1.3 Application des méthodes d’activation à la formation directe des liaisons C–N, C–O, C–S et C–C
3.2 ARYLATION DIRECTE DE LA POSITION C-4 DE COMPOSE 7 AU MOYEN DU PYBROP
4. REACTIVITE DE LA POSITION C-2 DES COMPOSES 8, 9, ET 12 VIS-A-VIS DU COUPLAGE DE LIEBESKINDSROGL
4.1 RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR LE COUPLAGE DE LIEBESKIND-SROGL
4.1.1 Tentatives de couplage de Liebeskind-Srogl
5. CONCLUSION
CHAPITRE II : LES PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLES
1. INTRODUCTION
2. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR LES PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE-4,6-(2H,5H)-DIONES
2.1. APPLICATIONS BIOLOGIQUES DES DERIVES PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE-4,6-(2H,5H)-DIONES
2.1.1 Les pyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,6-(2H,5H)-diones en tant qu’inhibiteurs potentiels du VIH-1
2.1.2 Les pyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,6-(2H,5H)-diones en tant qu’inhibiteurs potentiels de phosphatases CDC25
2.2. PRINCIPALES VOIES D’ACCES AUX PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE-4,6-(2H,5H)-DIONES
2.2.1 Voie A : Accès via la préparation d’un dérivé pyrazole
2.2.2 Voie B : Accès via l’élaboration des dérivées maléimides
3. SYNTHESE DU NOYAU PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE
3.1 OBJECTIFS ET STRATEGIE
3.2 CONSTRUCTION DU SCAFFOLD
4. REACTIVITE DU BICYCLE PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE VIS-A-VIS DE COUPLAGE DE SUZUKI-MIYAURA
4.1 RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR LA REACTION DE COUPLAGE DE SUZUKI-MIYAURA
4.2 OPTIMISATION DES CONDITIONS DE COUPLAGE DE SUZUKI-MIYAURA
4.3 EXEMPLIFICATION
5. REACTIVITE DU BICYCLE PYRROLO[3,4-C]PYRAZOLE VIS-A-VIS DE LA REACTION DE BUCHWALDHARTWIG
5.1 Rappels bibliographiques sur la réaction de couplage de Buchwald-Hartwig
5.2 Optimisation des conditions de couplage de Buchwald-Hartwig
5.3 Exemplification
6. CONCLUSION
CHAPITRE III : SYNTHESE ET REACTIVITE EN SERIE PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLE
INTRODUCTION
PARTIE I : RAPPEL BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLES
1. INTERET ET SYNTHESE DES PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLES
1.1. INTERETS BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES
1.1.1. Antagoniste de CRF1 (Corticotropin-Releasing Factor)
1.1.2. Inhibiteur potentiel de la Mycobacterium tuberculosis
1.2. PRINCIPALES VOIES DE SYNTHESE AUX PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLES
1.2.1 Synthèse à partir du noyau pyrazole
1.2.2 Synthèse à partir du noyau thiazole
PARTIE II: SYNTHESE ET FONCTIONNALISATION DE PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLES DISUBSTITUES
1. INTRODUCTION ET OBJECTIFS
2. SYNTHESE DE PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLE 6, 7-DISUBSTITUES
3. REACTIVITE DE 6,7-DIPHENYL-PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLE
3.1 VIA COUPLAGE DE C-H ARYLATION
3.1.1. La substitution électrophile aromatique SEAr
3.1.2. La carbométallation de type Heck
3.1.3. La séquence déprotonation-transmétallation
3.1.4. La séquence métallation-déprotonation concertée (CMD)
3.2 ETUDE DE L’INCORPORATION DE DEUTERIUM DANS LE COMPOSE 81
3.3 TENTATIVES DE C-H ARYLATION
3.4 PREDICTION DE PKA DU PRODUIT 81
3.5 EXEMPLIFICATION DE LA DOUBLE C-H ARYLATION
3.6 FONCTIONNALISATION PAR COUPLAGE DE SUZUKI-MIYAURA
3.6.1 Synthèse du précurseur halogéné
3.6.2 Mise au point des conditions de la réaction de Suzuki-Miyaura
3.6.3 Caractérisation par diffraction de rayons X du composé 94
3.6.4 Exemplification de la réaction de Suzuki-Miyaura
PARTIE III : SYNTHESE ET FONCTIONNALISATION DE PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLE TRISUBSTITUES
1. SYNTHESE DE PYRAZOLO[5,1-B]THIAZOLE TRISUBSTITUES
2. REACTIVITES DES THIAZOLES VIA DES REACTIONS DE C-H ARYLATION
3. CONCLUSION
CONCLUSION GENERALE
