Etude bibliographique sur les benzodiazepines

Les benzodiazรฉpines (BZD) constituent une classe thรฉrapeutique dรฉcouverte fortuitement ร  partir des annรฉes 1957 par STERNBACH qui travaillait sur les produits de la sรฉrie des quinazolines. Elles sont caractรฉrisรฉes sur le plan chimique par un noyau benzรฉnique accolรฉ ร  un hรฉtรฉrocycle gรฉant ร  sept sommets (cycle heptagonal ayant deux azotes comme hรฉtรฉroatomes). Les benzodiazรฉpines sont les psychotropes les plus frรฉquemment prescrits, en particulier en mรฉdecine de premier recours. La prescription des BZD en France reste la plus importante du monde, reprรฉsentant deux milliards sept cent cinquante deux millions de comprimรฉs dโ€™anxiolytiques vendus au cours de lโ€™annรฉe 1992 [28].

Leur succรจs sโ€™explique par leur simplicitรฉ dโ€™emploi, leur efficacitรฉ et le faible risque lรฉtal en cas dโ€™abus suicidaire. Cependant, les BZD administrรฉes ร  fortes doses et pendant une pรฉriode prolongรฉe, peuvent induire une dรฉpendance physique et psychique. La prudence sโ€™impose dans leur prescription surtout chez les patients ร  personnalitรฉ instable. Lโ€™รฉtude de la prescription des BZD sโ€™avรจre trรจs utile en matiรจre de politique pharmaceutique. Cependant, peu de travaux ont รฉtรฉ faits dans notre pays sur la prescription et lโ€™usage des BZD.

HISTORIQUE

Le bromure et le chloral reprรฉsentent les premiรจres molรฉcules utilisรฉes ร  visรฉe anxiolytique. En 1954, BERGER dรฉcrit les propriรฉtรฉs du Mรฉprobamate (EQUANILยฎ), carbamate synthรฉtisรฉ en 1950, en insistant notamment sur ses effets tranquillisants. Quelques annรฉes plus tard, STERNBACH met en รฉvidence chez la souris les effets sรฉdatifs, hypnotiques et anti-strychnique du chlordiazรฉpoxide (LIBRIUMยฎ), molรฉcule dรฉrivant des benzodiazรฉpines isolรฉes dรจs 1935. Son effet, proche des carbamates mais ayant plus de spรฉcificitรฉs, permet de dรฉfinir une nouvelle classe de tranquillisants : les benzodiazรฉpines.

Les BZD sont des anxiolytiques relativement rรฉcents, leur premiรจre commercialisation date de 1960 et elles ne reprรฉsentent pas lโ€™intรฉgralitรฉ des tranquillisants. De fait, les termes de sรฉdatifs, tranquillisants ou anxiolytiques sont retrouvรฉs frรฉquemment dans la littรฉrature, sans forcรฉment reprรฉsenter des entitรฉs distinctes. Selon Jean DELAY, Mรฉdecin psychiatre, ยซ les tranquillisants ou anxiolytiques sont des mรฉdicaments provoquant une action sรฉdative sur la tension รฉmotionnelle et sur lโ€™anxiรฉtรฉ ยป. Les tranquillisants ont รฉvoluรฉ en amรฉliorant sans cesse leur spรฉcificitรฉ dโ€™action. La classe thรฉrapeutique des BZD est en perpรฉtuelle รฉvolution ; de nouvelles molรฉcules dont les imidazopiridines arrivent rรฉguliรจrement sur le marchรฉ avec des spรฉcificitรฉs toujours plus grandes pour les rรฉcepteurs Omรฉga qui provoque lโ€™anxiolyse sans gรฉnรฉrer dโ€™effets indรฉsirables. Ces molรฉcules de 2รจme gรฉnรฉration se proposent comme des tranquillisants non benzodiazรฉpiniques. Les รฉtudes rรฉalisรฉes ร  lโ€™heure actuelle ne permettent pourtant pas encore de savoir si lโ€™on peut les distinguer de maniรจre formelle des benzodiazรฉpines.

Quoiquโ€™il en soit, les BZD reprรฉsentent actuellement la classe dโ€™anxiolytique la plus prescrite dans le monde. Elles possรจdent des caractรฉristiques pharmacologiques qui doivent รชtre connues par les prescripteurs pour optimiser leur usage. Aujourdโ€™hui, lโ€™arsenal thรฉrapeutique comprend environ 50 dรฉrivรฉs qui sont classรฉs en fonction de leur structure chimique.

CLASSIFICATION DES BENZODIAZEPINES Dโ€™APRES LEUR STRUCTURE CHIMIQUEย 

Structure gรฉnรฉraleย 

Les benzodiazรฉpines possรจdent une structure bicyclique comportant : un hรฉtรฉrocycle azotรฉ hepta-atomique, porteur le plus souvent dโ€™un noyau phรฉnyle et un cycle hexagonal. Selon la position des atomes dโ€™azote sur lโ€™hรฉtรฉrocycle hepta-atomique, on distingue : les 1,4-benzodiazรฉpines ; les 1,5 benzodiazรฉpines et les 2,3 benzodiazรฉpines. Les molรฉcules rรฉcentes sont classรฉes dans diffรฉrentes familles : celles des triazolo-benzodiazรฉpines, des diazolo-benzodiazรฉpines et des benzoxazines 1,4.

Famille des 1,4 benzodiazรฉpines (N en 1 et 4)
Cette famille comporte :
– les benzodiazรฉpines non carbonylรฉes en C2 ;
– les benzodiazรฉpines carbonylรฉes en C2 ;
– la sous-classe des 1,4 benzodiazรฉpines nitrรฉes en 7.

Benzodiazรฉpines carbonylรฉes en C2
Ce groupe renferme deux principales molรฉcules qui sont :
– le chlordiazรฉpoxide : LIBRIUMยฎ
– le Mรฉdazรฉpam : NOBRIUMยฎ.

RELATION STRUCTURE – ACTIVITE

Lโ€™activitรฉ pharmacologique des benzodiazรฉpines est gouvernรฉe par la substitution des diffรฉrents cycles. La nature et la position du substituant conditionnent cette activitรฉ.

Substitution du cycle benzรฉnique (cycle A)

Pratiquement toutes les benzodiazรฉpines mises ร  la disposition des prescripteurs sont substituรฉes en 7. Ces substituants possรจdent un caractรจre รฉlectro-attracteur dont les puissances relatives sont les suivantes :

NO2 = CF3 > Br > Cl > CH3 > F > H.

La substitution sur dโ€™autres sommets diminue ou supprime lโ€™activitรฉ [42]. Le cycle A benzรฉnique peut รชtre remplacรฉ par un hรฉtรฉrocycle thiophรจne (Clotiazรฉpam). Le substituant NO2 en position 7 exalte lโ€™activitรฉ hypnotique (Nitrazรฉpam) ou antiรฉpileptique (Clonazรฉpam), alors que le substituant Cl en position 7 exalte lโ€™activitรฉ anxiolytique (Diazรฉpam, Lorazรฉpam).

Substitution de lโ€™hรฉtรฉrocycle B
Lโ€™alkylation en position 1 accroรฎt lโ€™activitรฉ [42]. Lโ€™atome en position 1 peut รชtre substituรฉ par un radical mรฉthyle (Diazรฉpam). Les benzodiazรฉpines peuvent prรฉsenter des atomes dโ€™azote sur dโ€™autres sommets du cycle B, tout en conservant leur activitรฉ :
– Clobazam ;
– Chlordiazรฉpoxide ;
– Tofisopam.

Substitution du cycle benzรฉnique en 5 (cycle C)ย 

La substitution du cycle benzรฉnique en 2โ€™ en ortho par un halogรจne augmente lโ€™activitรฉ dans lโ€™ordre F > Cl. Le noyau exocyclique en position 5 peut รชtre remplacรฉ par un hรฉtรฉrocycle isoster 2-pyridyle (Bromazรฉpam) ou par un reste cyclohexรฉnyle (Tรฉtrazรฉpam).

Introduction de cycles supplรฉmentairesย 

Certaines 1,4-benzodiazรฉpines prรฉsentent un cycle supplรฉmentaire accolรฉ au cycle B sur les sommets 1 et 2 :

– cycle triazole (triazolo-benzodiazรฉpine) : Triazolam;
– cycle imidazole (imidazo-benzodiazรฉpine) : Loprazolam.

Lโ€™augmentation dโ€™activitรฉ de ces molรฉcules (oxazolo, triazolo et imidazobenzodiazรฉpines) a pu รชtre expliquรฉe par lโ€™analogie structurale avec certaines bases puriques comme lโ€™inosine qui peut se lier au site rรฉcepteur des BZD. La suppression du noyau aromatique en position 5 comme dans le cas dโ€™une imidazo-benzodiazรฉpine (Flumazรฉnil : ANEXATEยฎ) entraรฎne une forte affinitรฉ pour les sites de liaison des BZD tout en supprimant les effets agonistes. Ainsi, le Flumazรฉnil est utilisรฉ comme antidote lors dโ€™absorption importante de BZD. Il permet รฉgalement de faire le diagnostic diffรฉrentiel entre un coma dรป aux BZD et un autre coma (morphinique ou barbiturique). Malgrรฉ le fait que la substitution des diffรฉrents cycles joue un rรดle important dans le dรฉveloppement de leurs activitรฉs, les BZD conservent pratiquement les mรชmes propriรฉtรฉs pharmacologiques .

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZD

Un nombre trรจs important de travaux ont rapportรฉ et dรฉcrit les propriรฉtรฉs pharmacologiques des BZD et de leurs mรฉtabolites. Quelles que soient leur structure chimique et leur utilisation thรฉrapeutique principale, les BZD actuellement employรฉes semblent exercer, du moins jusquโ€™ร  un certain point, un effet anxiolytique, anticonvulsivant, hypnotique, sรฉdatif et myorexalant. Certaines benzodiazรฉpines prรฉsentent parfois des effets amnรฉsiants.

Action anxiolytique

Il a รฉtรฉ dรฉmontrรฉ que les BZD rรฉduisaient lโ€™anxiรฉtรฉ plus que ne le faisait un placebo. Lโ€™activitรฉ ยซ anxiolytique ยป a aussi รฉtรฉ dรฉmontrรฉe chez lโ€™animal par des tests mettent en รฉvidence le comportement en situation conflictuelle ou face ร  une punition. Le modรจle le plus communรฉment utilisรฉ est le test de conflit de GELLER et SEIFTER, dans lequel des rats cessent dโ€™appuyer sur un levier permettant dโ€™obtenir de la nourriture dรจs lors que cette obtention est couplรฉe ร  lโ€™apparition dโ€™un choc รฉlectrique [13]. Les animaux sont conditionnรฉs ร  pratiquer une tรขche dรฉterminรฉe, par exemple appuyer un nombre de fois donnรฉ, ou ร  des intervalles de temps fixes sur un levier afin de recevoir une rรฉcompense sous forme de nourriture. Pour calmer leur faim, les animaux apprennent rapidement, pendant la session expรฉrimentale, le programme dรฉfini par lโ€™expรฉrimentateur. En langage de psychologue, la rรฉcompense constituรฉe par la nourriture a une action de renforcement positif sur lโ€™appui du levier. Lorsque lโ€™animal sโ€™est pliรฉ au comportement conditionnรฉ, on introduit dans la session expรฉrimentale des pรฉriodes, en sรฉquences rรฉguliรจres ou irrรฉguliรจres pendant lesquelles chaque appui sur le levier est ร  la fois rรฉcompensรฉ par la nourriture et puni par un bref choc รฉlectrique au niveau de la grille sur laquelle se trouve lโ€™animal. Ces pรฉriodes avec punition sont annoncรฉes par un signal lumineux ou sonore (donc un signal qui indique un danger imminent). Pendant ces pรฉriodes, lโ€™animal se trouve dans une situation de conflit (conflit approche โ€“ รฉvitement) ; il peut choisir dโ€™obtenir la nourriture souhaitรฉe au prix dโ€™une punition dรฉsagrรฉable, ou dโ€™y renoncer. Les animaux de contrรดle rรฉduisent nettement voire complรจtement le nombre dโ€™appuis lors des pรฉriodes avec punition, cโ€™est-ร -dire que leur activitรฉ appรฉtitive est inhibรฉe ou affaiblie.

Cependant, lorsque les benzodiazรฉpines sont administrรฉes avant la session test, et cela dans une gamme large de doses, le nombre dโ€™appuis avec punition augmente souvent jusquโ€™ร  la frรฉquence mรชme exรฉcutรฉe pendant la pรฉriode sans punition. Cette action des benzodiazรฉpines est dรฉsignรฉe comme une action anticonflit ou comme une dรฉsinhibition des comportements de punition.

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Table des matiรจres

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES BENZODIAZEPINES
I ยญ HISTORIQUE
II โ€“ CLASSIFICATION DES BZD Dโ€™APRES LEUR STRUCTURE CHIMIQUE
II.1. โ€“ Structure gรฉnรฉrale
II.2. โ€“ Famille des 1,4 benzodiazรฉpines
II.3. โ€“ Famille des 1,5 benzodiazรฉpines
II.4. โ€“ Famille des 2,3 benzodiazรฉpines
II.5. โ€“ Famille des Triazoloโ€ benzodiazรฉpines
II.6. โ€“ Famille des Diazoloโ€ benzodiazรฉpines
II.7. โ€“ Famille des 1,3 benzoxazines
II.8. โ€“ Famille des Thiรฉnodiazรฉpines
III โ€“ RELATION STRUCTUREยญACTIVITE
III.1. โ€“ Substitution du cycle benzรฉnique
III.2. โ€“ Substitution de lโ€™hรฉtรฉrocycle B
III.3. โ€“ Substitution du cycle benzรฉnique en 5
III.4. โ€“ Introduction de cycles supplรฉmentaires
IV โ€“ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZD
IV.1. โ€“ Action anxiolytique
IV.2. โ€“ Action anticonvulsivante
IV.3. โ€“ Action sรฉdative et hypnotique
IV.3.1. โ€“ Action sรฉdative
IV.3.2. โ€“ Action hypnotique
IV.4. โ€“ Action myorelaxante
IV.5. โ€“ Action amnรฉsiante
V โ€“ MECANISME Dโ€™ACTION DES BZD
V.1. โ€“ Rรฉcepteurs des BZD
V.1.1. โ€“ Mise en รฉvidence des rรฉcepteurs
V.1.2. โ€“ Distribution des rรฉcepteurs dans le cerveau
V.1.2.1. โ€“ Localisation anatomique
V.1.2.2. โ€“ Localisation cellulaire
V.1.2.3. โ€ Localisation intracellulaire
V.2. โ€“ Systรจme GABA
V.2.1. โ€“ Rรฉcepteurs GABAโ€A
V.2.2. โ€“ Rรฉcepteurs GABAโ€B
V.2.3. โ€“ Comparaison des sites rรฉcepteurs GABAโ€A et GABAโ€B
V.3. โ€“ Mรฉcanisme dโ€™action proprement dit
V.4. โ€“ Action des BZD sur les autres transmissions
VI โ€“ PHARMACOCINETIQUE DES BZD
VI.1. โ€“ Absorption
VI.1.1. โ€“ Voie orale
VI.1.2. โ€“ Voie intramusculaire
VI.1.3. โ€“ Voie intraveineuse
VI.1.4. โ€“ Voie rectale
VI.2. โ€“ Distribution
VI.3. โ€“ Mรฉtabolisme
VI.4. โ€“ Elimination
VII โ€“ INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES BZD
VIII โ€“EFFETS SECONDAIRES ET CONTREยญINDICATIONS
VIII.1. โ€“ Effets secondaires
VIII.2. โ€“ Contreโ€indications
IX โ€“ POSOLOGIE ET MODE Dโ€™ADMINISTRATION
X โ€“ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
XI โ€“ PRESCRIPTION DES BZD
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I โ€“ INTRODUCTION
II โ€“ MATERIEL ET METHODES
II.1. โ€“ Cadre dโ€™รฉtude
II.2. โ€“ Matรฉriel
II.2. โ€“ Mรฉthode
III ยญ RESULTATS
III.1. โ€“ Rรฉsultats globaux selon les 52 mรฉdecins enquรชtรฉs
III.1.1. โ€ Indications des BZD
III.1.2. โ€“ Les BZD prescrites en premiรจre intention
III.1.3. โ€“ Le nombre de prise des mรฉdicaments par unitรฉ de temps
III.1.4. โ€“ Durรฉe du traitement
III.1.5. โ€“ Rรฉpartition des prescriptions selon le moment des prises des BZD
III.1.6. โ€“ Raisons du choix des mรฉdicaments prescrits
III.1.7. โ€“ Propriรฉtรฉs pharmacologiques des BZD citรฉes par les mรฉdecins
III.1.8. โ€“ Craintes lors de la prescription des BZD
III.1.9. โ€“ Existence ou non dโ€™une durรฉe limite dโ€™utilisation des BZD
III.1.10. โ€“ Problรจmes rapportรฉs par les patients dans la prescription des BZD
III.1.11. โ€“ Connaissance de la part des mรฉdecins sur les BZD utilisรฉes pour se droguer
III.1.12. โ€“ Niveau des formation des prescripteurs sur les BZD
III.1.13. โ€“ Suggestions des prescripteurs sur la formation
III.1.14. โ€“ Disponibilitรฉ gรฉographique des BZD selon les prescripteurs
III.1.15. โ€“ Nombre de ruptures des BZD citรฉes par les mรฉdecins
III.1.16. โ€“ Moyenne des ruptures
III.1.17. โ€“ Degrรฉ de satisfaction aprรจs entretien des prescripteurs avec les autoritรฉs sanitaires devant ces ruptures
III.1.18. โ€“ Degrรฉ de satisfaction aprรจs entretien des prescripteurs avec leur chef hiรฉrarchique devant ces ruptures
III.1.19. โ€“ Avis des mรฉdecins sur lโ€™existence ou non dโ€™une politique pharmaceutique nationale
III.1.20. โ€“ Degrรฉ de satisfaction par rapport ร  cette politique
III.1.21. โ€“ Disposition de procรฉdure commune de prescription
III.1.22. โ€“ Collaboration entre les pharmaciens et les prescripteurs De BZD de la mรชme structure de travail
III.1.23. โ€“ Degrรฉ de satisfaction des mรฉdecins dans leur collaboration avec les pharmaciens
III.1.24. โ€“ La raison du manque de collaboration entre mรฉdecins et pharmaciens
III.2. โ€“ Croisement des variables entre gรฉnรฉralistes et spรฉcialistes
III.2.1. โ€ Indications des BZD
III.2.2. โ€“ BZD utilisรฉes en premiรจre intention
III.2.3. โ€“ Raison du choix dans la prescription des BZD
III.2.4. โ€“ Propriรฉtรฉs pharmacologiques des BZD citรฉes par les spรฉcialistes et les gรฉnรฉralistes
III.2.5. โ€“ Craintes dans la prescription des BZD
III.2.6. โ€“ Problรจmes rapportรฉs par les patients
III.2.7. โ€“ Connaissance des BZD utilisรฉes pour se droguer
III.2.8. โ€“ Niveau de formation des spรฉcialistes et gรฉnรฉralistes
III.2.9. โ€“ Suggestions pour la formation sur les BZD de la part des spรฉcialistes et gรฉnรฉralistes
III.1.10. โ€“ Politique pharmaceutique nationale
III.1.11. โ€“ Existence de procรฉdure commune de prescription
III.1.12. โ€“ Collaboration entre prescripteurs et pharmaciens
IV ยญ DISCUSSION
CONCLUSION GENERALE

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