ETAT DES LIEUX ET PERSPECTIVES D’EVOLUTION DE LA RECHERCHE SUR LES MALADIES RARES

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Médicaments orphelins et mise en place d’essais cliniques

Règlementation des médicaments orphelins en Europe

Selon l’AFMPS, les médicaments orphelins sont des médicaments à usage humain destinés au traitement des maladies graves et rares. Les médicaments sont désignés « orphelins » dès lors qu’ils sont utilisés dans le traitement de maladies qui ont un seuil de 5 personnes sur 10 000 atteintes dans l’UE et mettant en péril la vie des patients.
Aujourd’hui, le statut de médicament orphelin est accordé par la Commission européenne avec le Comité pour les Médicaments Orphelins (COMP) qui est chargé de faire une évaluation scientifique des demandes de désignation au statut orphelin (41). Les médicaments orphelins sont règlementés au niveau européen par des textes de loi, dont le règlement 141/2000 est le texte fondateur.
Le qualificatif « orphelins » provient de la réticence de l’industrie pharmaceutique à développer et commercialiser des médicaments consacrés au traitement d’un faible nombre de patients.

Les plans nationaux pour les maladies rares

En France :
La France est le premier pays européen à avoir élaboré et mis en place un plan national pour les maladies rares avec la parution du 1er Plan National Maladies Rares (2005-2008).
Il s’agissait d’une initiative de santé publique majeure et ayant comme but précis d’améliorer la prise en charge des malades. Sa réalisation a nécessité la somme de 46 255 000 euros. Les équipes françaises dont les projets ont été retenus à la suite du premier appel d’offres transnational à l’initiative de E-rare et financé par la CE ont reçu un soutien de 2 500 000 d’Euros de l’ANR, ce qui nous amène à un total de 48 755 000 d’euros utilisés dans le financement du 1er plan national maladies rares.
En 1995, la ministre Simone Veil avait créé la mission des médicaments orphelins, puis en 2003, le ministre Jean-François Mattei a annoncé dans le cadre de la loi de santé publique, la création du 1er PNMR (42).
Ce premier plan a permis d’évoluer sur plusieurs aspects dans l’identification et le traitement des maladies rares. On remarque notamment la mobilisation des acteurs de santé spécialisés dans les maladies rares pour permettre la mise en évidence des centres de référence et la mise à disposition des médicaments orphelins disponibles pour les patients.
Le 1er plan national maladies rares (2005-2008) est un plan s’organisant autour de 10 axes stratégiques qui sont les suivants :
– Mieux connaître l’épidémiologie des maladies rares .
– Reconnaître la spécificité des maladies rares .
– Développer l’information pour les malades, les professionnels de la santé et le grand public concernant les maladies rares .
– Former les professionnels à mieux les identifier .
– Organiser le dépistage et l’accès aux tests diagnostiques .
– Améliorer l’accès aux soins et la qualité de la prise en charge des malades .
– Poursuivre l’effort en faveur des médicaments orphelins .
– Répondre aux besoins d’accompagnement spécifiques des personnes atteintes de maladies rares et développer le soutien aux associations de malades .
– Promouvoir la recherche et l’innovation sur les maladies rares, notamment pour les traitements .
– Développer des partenariats nationaux et européens dans le domaine des maladies rares.
Ce plan a aussi été le point de départ de la création de 131 centres de références maladies rares (CRMR) réparties sur l’ensemble du territoire.
2011 a vu la parution du 2ème Plan national Maladies Rares (2011-2014) qui s’inscrit dans la continuité du 1er PNMR avec cette fois-ci une articulation autour de 3 axes principaux. Le budget alloué pour ce 2ème plan sur la période 2011-2014 était de 186 millions d’euros (43). L’ambition de ce 2ème PNMR est de renforcer et améliorer la qualité de la prise en charge du patient, développer la recherche sur les maladies rares et amplifier les coopérations européennes et internationales. Les différents axes qui constituent ce 2ème plan sont pour la plupart issus des recommandations de l’évaluation faite par le Haut Conseil de Santé Publique (HCSP), avec la participation des associations de patients et d’autres acteurs spécialisés dans la recherche sur les maladies rares. En janvier 2015, le ministère chargé de la santé a annoncé la prolongation du 2ème PNMR jusqu’en 2016. Par conséquent, le PNMR (2011-2014) est devenu le PNMR (2011-2016).
L’extension de ce plan a servi à poursuivre les objectifs énoncés dans celui-ci avec quelques nouveautés. On retrouve notamment le renouvellement de la labellisation des CRMR et des CCMR et une augmentation du pouvoir des filières de santé maladies rares. Les missions des différents centres de référence et de compétences des maladies rares ont été redéfinies dans ce plan. L’Axe A portant sur l’amélioration de la qualité de la prise en charge des patients se subdivise en plusieurs sous-parties tout comme les deux autres axes. Les 8 mesures qui forment ce premier axe laissent place à des pistes d’amélioration sous forme d’actions pour atteindre les objectifs fixés dans le 2ème PNMR :
– A-1 : Améliorer l’accès au diagnostic et à la prise en charge des patients atteints de maladie rare .
– A-2 : Optimiser les modalités d’évaluation et de financement des centres de référence maladies rares .
– A‐3 : Intensifier la rédaction de protocoles nationaux de diagnostic et de soins .
– A-4 : Garantir la qualité de prise en charge médicamenteuse adaptée à chaque patient atteint de maladie rare .
– A‐5 : Développer les liens entre les acteurs de la prise en charge et l’accompagnement .
– A‐6 : Améliorer les pratiques des professionnels de la santé .
– A‐7 : Rendre accessible l’information et la diffuser .
– A-8 : Orphanet : outil pour l’information et la recherche.
L’axe B porte sur le développement de la recherche clinique sur les maladies rares et comprend 4 mesures :
– B-1 : Créer une structure nationale d’impulsion de la recherche en interface avec les acteurs publics et privés .
– B‐2 : Promouvoir les outils permettant d’augmenter les connaissances sur les maladies rares et inscrire dans les programmes de l’ANR un montant minimum dédié à la recherche des maladies rares .
– B‐3 : Promouvoir le développement des essais thérapeutiques .
– B‐4 : Favoriser la recherche clinique et thérapeutique translationnelle.
L’axe C qui clôture ce 2ème PNMR et qui porte quant à lui sur l’amplification des coopérations européennes et internationales, avec 3 mesures :
– C-1 : Promouvoir le partage de l’expertise au niveau international via les réseaux européens de référence .
– C-2 : Améliorer la capacité à conduire des essais cliniques multinationaux, l’accès aux tests diagnostiques disponibles au niveau européen et le contrôle de qualité des tests .
– C-3 : Améliorer l’accès au diagnostic, aux soins et à la prise en charge, la recherche et l’information sur les maladies rares en structurant les coopérations européennes et internationales.
La DGOS assure le suivi de ce projet en collaboration avec le ministère chargé de la recherche. Le COSPRO dirigé par le ministère de la santé a quant à lui veillé à la bonne exécution du 2ème PNMR. La réalisation de ce 2ème plan est le fruit de la collaboration de tous ces acteurs.
Le 3ème Plan National Maladie Rares (2018-2022) a été lancé en France le 4 juillet 2018 lors des 2èmes rencontres des maladies rares à l’initiative de la ministre des solidarités et de la santé Agnès Buzyn, codirigé par son époux Yves Levy et le ministre de l’enseignement supérieur de la recherche et de l’innovation, Frédérique Vidal. Il était attendu depuis trois ans et vient s’inscrire dans la continuité du 1er et du 2ème PNMR en consolidant les acquis de ces derniers.
Le 3ème PNMR a été mis en oeuvre pour la période 2018-2022 et est surtout axé sur le partage des connaissances sur les maladies rares, le dépistage précoce et un accès facilité aux traitements disponibles sur le marché (44).
Il est décliné en 11 axes :
– Axe 1 : Réduire l’errance et l’impasse diagnostique .
– Axe 2 : Faire évoluer le dépistage néonatal et les diagnostics prénataux et préimplantatoires pour permettre des diagnostics plus précoces .
– Axe 3 : Partager les données pour favoriser le diagnostic et le développement de nouveaux traitements .
– Axe 4 : Promouvoir l’accès aux traitements dans les maladies rares .
– Axe 5 : Impulser un nouvel élan à la recherche sur les maladies rares .
– Axe 6 : Favoriser l’émergence et l’accès à l’innovation .
– Axe 7 : Améliorer le parcours de soins .
– Axe 8 : Faciliter l’inclusion des personnes atteintes de maladies rares et de leurs aidants .
– Axe 9 : Former les professionnels de la santé à mieux identifier et prendre en charge les maladies rares .
– Axe 10 : Renforcer le rôle des FSMR dans les enjeux du soin et de la recherche .
– Axe 11 : Préciser le positionnement et les missions d’autres acteurs nationaux des maladies rares (44).
Le budget de lancement du 3ème PNMR est de plus de 777 millions d’euros pour la période 2018-2022, un budget presque 4 fois supérieur à celui qui a été décidé pour le 2ème PNMR et qui permettra de mener à bien et durablement toutes les actions associées à cette nouvelle initiative.
Au Luxembourg :
Le Luxembourg a développé son plan pour les maladies rares en se basant sur les préconisations du programme gouvernemental 2013 et sur les directives du conseil de l’UE qui a eu lieu en 2009. Le plan national Maladies Rares 2018-2022 mis en place par le Luxembourg partage plusieurs similarités avec le 3ème PNMR (2018-2022) qui a été lancé en France le 4 juillet 2018.
L’objectif de ce plan est de permettre aux patients atteints de maladies rares de bénéficier d’un diagnostic précoce de leur maladie, une notion qui rejoint une de celles qui ont été évoquées précédemment dans le cadre des PNMR français. On y retrouve également une notion d’adaptation de la prise en charge par les organismes payeurs et d’amélioration de la qualité de vie des patients pour qu’ils puissent mener une vie plus ou moins normale selon leur pathologie.
Il a été développé autour de 5 axes stratégiques :
– Un axe général, qui vise à réaliser les objectifs d’encadrement du malade dans sa globalité et de sensibilisation aux maladies rares .
– L’axe A : Amélioration du système de soins et de prise en charge des maladies rares .
– L’axe B : Faciliter l’accès à l’information sur les maladies rares à travers la création d’une plateforme nationale .
– L’axe C : Mieux connaître la spécificité des maladies rares et en promouvoir la recherche .
– L’axe D : Répondre aux besoins d’accompagnement psycho-social des patients et de leur entourage.
La gestion de ce plan national au Luxembourg se fait par le Comité National Maladies Rares qui a été établi au ministère de la santé par un règlement de Gouvernement en conseil signé le 16 mars 2018 (45).
En Belgique :
En février 2009, la chambre des représentants a décidé à l’unanimité de mettre en oeuvre un plan d’action pour les maladies rares et les médicaments orphelins. L’élaboration de ce plan a nécessité plusieurs étapes avant que le projet ne puisse aboutir et être présenté officiellement au grand public.
Le fonds pour les maladies rares et les médicaments orphelins (Fondation Roi Baudouin) a publié un rapport en 2011 à la demande de la ministre des Affaires sociales et de la santé. Ce rapport contient les préconisations pour la rédaction d’un plan belge pour les maladies rares.
C’est en février 2014 que la Belgique a lancé le premier « plan belge pour les maladies rares » dans l’optique de suivre l’action collective européenne dans la lutte contre les maladies rares et les problèmes qui y sont liés. Le projet a été présenté par la ministre de la santé et des affaires sociales Laurette Onkelinx qui occupait ce poste à cette période.
Le plan belge pour les maladies rares est un document qui met en évidence 4 domaines réunissant un total de 20 actions principales. Les objectifs qui y sont développés sont en relation étroite avec les points retrouvés dans d’autres plans maladies rares au niveau européen.
Le contenu succinct du plan est le suivant :
– Domaine 1 : Diagnostic et information au patient.
Il Regroupe les 6 premières actions du plan et se concentre sur le remboursement des tests nécessaires au diagnostic et au suivi des patients, le conseil génétique et la communication centrés sur le patient.
On y retrouve également l’Europlan 2011-2015 (ou European Project for Rare Diseases National Plans Development), un projet de 3 ans cofinancé par la CE et les EM depuis 2009.
L’objectif de l’Europlan est de mettre en avant les différents plans nationaux de lutte contre les maladies rares et d’apporter une aide pour permettre leur aboutissement.
– Domaine 2 : Optimalisation des soins.
Il introduit les 9 actions suivantes (action 7 → action 15) et se concentre sur l’optimisation des soins en passant par le renforcement des centres de référence, la création de centres d’expertise pour l’hémophilie et l’utilisation de dossiers de patients informatisés pour permettre une communication rapide des besoins médicaux.
– Domaine 3 : Connaissances et information.
Ce domaine regroupe 4 actions (action 16 → action 19) et a pour but principal de permettre le développement des connaissances des professionnels de la santé et du grand public en matière de maladies rares, en passant par des sources d’informations exhaustives tel que le registre central des maladies rares et la base de données Orphanet.
Une collaboration avec Orphanet devait être mise en place pour permettre la codification des maladies rares et par conséquent d’augmenter la visibilité des patients atteints de ces maladies. On y retrouve également des pistes pour la formation des prestataires de soins en vue d’améliorer le diagnostic en réduisant les délais, ainsi que la prise en charge au sein de structures spécialisées pour les maladies rares.
Domaine 4 : Gouvernance et durabilite.
Le dernier domaine forme la dernière action de ce plan, c’est à dire l’action 20 qui porte sur l’évaluation et le monitoring du plan (46).
D’autres plans nationaux pour les maladies rares ont été mis en place dans certains pays européens, tel que le Portugal, avec l’adoption de son premier plan national pour les maladies rares approuvé par la ministre de la santé portugaise le 12 novembre 2008 (43). Les objectifs de ces plans rejoignent ceux énoncés dans les principaux PNMR développés ci-dessus.

Réglementation européenne des médicaments orphelins

Les maladies rares représentent une partie conséquente sur l’ensemble des pathologies existant actuellement et posent continuellement un problème de santé publique. De nouvelles maladies entrant dans cette catégorie sont régulièrement découvertes et certaines données deviennent alarmantes.
Voici quelques chiffres extraits de la conférence IRDiRC qui s’est tenue à Paris en février 2017 ; ces chiffres ont été recensés dans le 3ème plan national maladies rares français.
Depuis le 22 janvier 2000, un règlement applicable en Europe a été mis en place concernant les médicaments orphelins. Il s’agit du règlement (CE) n°141/2000 du Parlement européen et du conseil de l’UE du 16 décembre 1999. Son règlement d’application est le règlement (CE) n°847/2000. Celui-ci établit les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définit les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique ».
Ce règlement d’application pose des conditions pour l’application de l’article 3 du règlement (CE) n°141/2000, qui permet l’application de l’article 8 de ce même règlement. L’objectif de ce règlement est de faciliter l’interprétation du règlement (CE) n°141/2000 (47).
Le règlement (CE) n°141/2000 met en avant 11 considérations à prendre en compte dans l’application des 10 articles qui le constituent. Les préoccupations principales qui en ressortent concernant les médicaments orphelins sont les suivantes :
1. La notion de « médicaments orphelins » et la réticence des industriels à investir pour leur développement, par peur que les coûts ne soient pas amortis par les ventes.
2. L’importance d’inciter l’industrie pharmaceutique à faire des recherches, développer et commercialiser ces médicaments pour permettre aux patients souffrant de maladies rares de bénéficier de la même qualité de soin que les autres.
3. Le manque de mesures au niveau de l’UE et la nécessité de mettre en place une action pour des mesures communautaires entre les EM, dans le but de faciliter les échanges intracommunautaires et stimuler le développement des médicaments orphelins.
4. L’intérêt d’une procédure communautaire de désignation de certains médicaments potentiels comme étant des médicaments orphelins.
5. La mise en place de critères « objectifs » de désignation des médicaments au statut orphelin en se basant sur un seuil de prévalence (5 cas sur 10000). Ce seuil pouvant être dépassé si la pathologie est à caractère grave, invalidante et chronique.
6. La création d’un comité d’experts ayant été nommés par les EM et composé de représentants des associations de patients et de 3 autres personnes désignées par la CE sur recommandation de l’agence européenne.
7. L’accès pour les patients à des médicaments dont la qualité, la sécurité et l’efficacité sont équivalentes à celles des médicaments utilisés pour soigner les autres types d’affections. De ce fait, il y a l’introduction du fait que les promoteurs de médicaments orphelins doivent obtenir une autorisation communautaire et une exonération partielle ou totale de la redevance due à l’agence. Les pertes engendrées par la recherche sont potentiellement dédommagées à l’aide du budget communautaire.
8. La mise en place d’une exclusivité commerciale plus étendue à l’échelle communautaire pour éviter de contrecarrer la directive 65/65/CEE relative au rapprochement des dispositions législatives, règlementaires et administratives sur les médicaments. Un problème de distorsion de la concurrence et de trouble du marché public peut également intervenir dans le cas où les EM agiraient séparément.
9. La nécessité pour les promoteurs de médicaments orphelins de bénéficier de toutes les mesures d’incitations mises en place à l’échelle communautaire ou par les EM pour permettre la recherche et le développement de médicaments destinés au diagnostic ou au traitement des maladies rares.
10. Une mise en place rapide et efficace des résultats du 5ème programme cadre de recherche et développement technologique (1998-2002) à l’aide de ce règlement.
11. Les maladies étant définies en tant que priorité de santé publique pour une action communautaire, le présent règlement fait droit à l’une des priorités énoncées dans la décision n° 1295/1999/CE du 29 avril 1999 portant sur le programme d’action communautaire relatif aux maladies rares et à une action dans le domaine de la santé publique (1999-2003).
La suite du règlement (CE) n°141/2000 est un enchaînement de dix articles énonçant les bases de la règlementation sur les médicaments orphelins à l’échelle européenne :
– Article 2 : Définitions.
– Article 3 : Critères de désignation.
– Article 4 : Comité des médicaments orphelins.
– Article 5 : Procédure de désignation et de radiation du registre.
– Article 6 : Assistance à l’élaboration de protocoles.
– Article 7 : Autorisation communautaire de mise sur le marché.
– Article 8 : Exclusivité commerciale.
– Article 9 : Autres mesures d’incitation.
– Article 10 : Rapport général.
– Article 11 : Entrée en vigueur.
Nous allons nous concentrer sur les articles 3,6,7,8 et 9 qui sont les plus importants à développer dans le but de comprendre de quelles façons les institutions européennes comptent procéder pour motiver et inciter l’industrie pharmaceutique à se pencher sur la question des médicaments orphelins.
L’article 3 de ce règlement énonce les critères de désignation des médicaments au statut orphelins, ces critères sont les suivants :
o Le promoteur doit pouvoir établir que le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans la communauté au moment où la demande est introduite, ou qu’il est destiné au traitement d’une maladie très dangereuse, invalidante ou d’une affection chronique grave qu’il est peu probable qu’en l’absence de mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire.
o Le promoteur doit pouvoir établir qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic ou de traitement de l’affection ayant été autorisée dans la communauté, ou s’il en existe, que le médicament en question procurera un bénéfice réel aux personnes atteintes.
L’article 6 porte sur une aide apportée au promoteur dans l’élaboration du protocole de recherche. L’agence de l’UE peut donner un avis sur les tests et essais à réaliser pour démontrer la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament. Elle peut également mettre en place une procédure relative au développement des médicaments orphelins prévoyant une assistance règlementaire pour la définition du contenu de la demande d’autorisation de mise sur le marché au sens de l’article 6 du règlement (CEE) n°2309/93.
L’article 7 est axé sur trois points pour permettre une autorisation communautaire de mise sur le marché spécifique aux médicaments orphelins :
1. La personne responsable de la mise sur le marché peut demander que l’AMM soit délivrée par la communauté conformément au règlement (CEE) n°2309/93, sans apporter de preuves tel qu’énoncé dans la partie B de l’annexe de ce règlement.
2. La communauté accorde annuellement à l’agence de l’UE une contribution destinée à compenser le non-recouvrement, total ou partiel, des redevances dues à l’application des règles communautaires.
3. L’AMM accordée pour un médicament orphelin n’est valable que pour les indications répondant aux critères de l’article 3. Autrement, il est possible d’introduire une demande d’AMM distincte pour d’autres indications non soumises à ce règlement.
L’article 8 octroie une exclusivité commerciale de 10 ans pour les médicaments orphelins, celle-ci pouvant toutefois être ramenée à 6 ans si les conditions de l’article 3 relatives à la désignation d’un médicament en tant que « médicament orphelin » ne sont plus remplies. Il en est de même si la rentabilité du produit est insuffisante en se basant sur les données disponibles.
L’article stipule également qu’un médicament similaire peut se voir accorder une autorisation de mise sur le marché pour la même indication thérapeutique dans l’un des cas suivants :
– Le titulaire de l’AMM du médicament orphelin a donné son consentement au 2ème demandeur .
– Le titulaire de l’AMM du médicament orphelin n’est pas en mesure de fournir le médicament d’intérêt en quantité suffisante .
– Le 2ème demandeur peut établir que le médicament, dans le cas où il est similaire au médicament orphelin déjà autorisé, est plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur sous d’autres aspects.
L’article 9 introduit 3 autres mesures d’incitation pour les industriels :
1. L’autorisation de bénéficier des mesures incitatives prises par la CE et les États membres afin de promouvoir la recherche et surtout des mesures d’aide en faveur des PME telles que prévues par les programmes-cadres de recherche et développement technologique.
2. La communication des informations précises sur toutes mesures arrêtées par les EM à la CE dans le but de favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments orphelins. Les informations communiquées sont mises à jour régulièrement.
3. La publication par la CE d’un inventaire détaillé de toutes les mesures d’incitation mises en place par la communauté et les EM, toujours dans le but de favoriser la recherche et le développement de médicaments orphelins. Cet inventaire est également régulièrement mis à jour (48).
Ce règlement a été adopté dans le but de mettre en place dans l’UE des critères de désignation des médicaments au statut orphelin et de proposer des mesures incitatives pour encourager les industriels à entamer des recherches sur de potentielles molécules destinées à devenir des médicaments pour le traitement des patients atteints de maladies rares.
La réglementation est complétée par un autre règlement qui impose une demande d’AMM par procédure centralisée pour tous les médicaments admis au statut orphelin. Il s’agit du règlement (CE) n°726/2004 et la preuve de l’éligibilité du produit à cette procédure n’est pas nécessaire pour faire cette demande.
Le fait d’essayer d’obtenir la désignation au statut orphelin pour un médicament et une autorisation de mise sur le marché est conditionné par des procédures règlementaires différentes et distinctes. C’est pour cela que lorsque le promoteur fait une demande d’AMM par procédure centralisée pour son médicament, il n’a pas l’obligation d’apporter la preuve de la désignation du produit en tant que médicament orphelin.

Règlementation des médicaments orphelins au niveau mondial

L’Amérique et le Japon

Les États-Unis, le Japon et l’UE forment les 3 régions ICH et sont en relation étroite pour coordonner leurs actions lors de conférences internationales mises en place dans une optique d’harmonisation des critères d’homologation des produits pharmaceutiques et de cohésion des procédés règlementaires pour leurs pays et d’autres pays membres observateurs.
Les États-Unis.
Le premier pays à avoir facilité la mise sur le marché des médicaments orphelins est les États-Unis avec l’Orphan Drug Act (ODA), datant du 4 janvier 1983. Il s’agit d’une loi qui est passée à cette époque pour encourager le développement de médicaments orphelins et qui détermine la règlementation en matière de médicaments orphelins aux États-Unis.
Orphan Drug Act de 1983 :
L’Orphan Drug Act donne une définition aux médicaments orphelins en se basant sur la prévalence des maladies rares qui sont traitées par ces médicaments. La notion de médicaments orphelins revêt une autre dimension aux États-Unis car elle englobe aussi les dispositifs médicaux et les produits diététiques utilisés dans le cadre d’un régime.
Un bureau des médicaments orphelins a été créé au sein de la FDA (Food and Drug Administration). Il s’agit de l’OOPD (Office of Orphan Products Development). L’objectif de l’OOPD est d’évaluer les demandes de désignation au statut orphelin et donner une décision définitive, ainsi que de permettre aux patients atteints de maladies rares de pouvoir disposer de traitements sûrs et efficaces pour traiter leur maladie dans les meilleures dispositions.
Le statut « orphelin » accordé à ces médicaments donne aux promoteurs l’accès à des mesures incitatives pour faciliter le développement de leurs produits à tous les stades de développement. Ces mesures incitatives comprennent entre autres des crédits d’impôts sur la recherche clinique, une assistance technique à la réalisation du dossier d’enregistrement et une exclusivité commerciale de 7 ans garantie après la date d’obtention de l’AMM.
Il y a eu l’apport de plusieurs amendements à l’ODA pour préciser la définition du médicament orphelin. Ceux-ci ont vu le jour respectivement en 1984, 1985,1988, 1990 et 1992.
L’amendement de 1984 donne le seuil de prévalence qui permet de considérer une maladie comme étant rare aux États-Unis ; la maladie doit affecter moins de 200 000 individus sur le territoire ou plus de 200 000 individus mais seulement si la recherche ne permet pas d’amortir les coûts de développement et de distribution au niveau national. Le seuil de prévalence est fixé à 7,5 cas sur 10 000.
L’amendement de 1985 et de 1990 étend la définition des médicaments orphelins aux matériels biologiques, aux dispositifs médicaux, aux produits nutritionnels médicaux et d’autres produits encore qui ne sont pas des médicaments.
L’amendement de 1988 spécifie que le fabricant doit solliciter le statut de médicament orphelin avant toute demande d’AMM. Le produit en question ne peut pas avoir fait l’objet précédemment d’une demande de nouveau médicament (New Drug Application – NDA) ou de licence de produit (Product Licence Application) pour la pathologie traitée par ce produit.
L’amendement de 1992 dit que le demandeur doit être capable de prouver la supériorité clinique de son médicament si celui-ci est identique en apparence à un produit déjà mis sur le marché. Le demandeur doit également démontrer l’efficacité de son médicament en termes de prévention, de diagnostic, ou de traitement de la maladie rare concernée.
Cet amendement énonce également la possibilité d’une exclusivité commerciale de 7 ans post-AMM pour les médicaments entrant dans cette catégorie.
L’obtention du statut « orphelin » nécessite le dépôt d’un dossier d’application à l’OOPD. Ce dossier doit comprendre :
– Les éléments administratifs courants (nom et adresse du promoteur et du fabriquant, nom commercial et dénomination commune internationale du médicament etc…).
– Un descriptif de la maladie.
– L’autorisation du promoteur de publier des informations sur le médicament. Celle-ci est donnée à la FDA.
– Une description du médicament.
– L’estimation des coûts de développement et de diffusion du produit, ainsi qu’une prévision des ventes.
Aux États-Unis, les mesures incitatives pour encourager le développement et la commercialisation d’un nouveau médicament orphelin sont les suivantes :
– Un crédit d’impôt pouvant aller jusqu’à 50% des sommes nécessaires pour les essais cliniques sur les médicaments orphelins.
– Une exclusivité commerciale de 7 ans à partir de la date d’autorisation de mise sur le marché
– Des recommandations écrites de la FDA pour le contenu du dossier d’enregistrement.
– Une procédure d’enregistrement accélérée pour l’évaluation des dossiers d’enregistrement par la FDA.
– La mise à disposition de médicaments orphelins avant leur mise sur le marché dans le cadre d’un usage compassionnel et pour des situations particulières (50).
Le Japon.
Le Japon a quant à lui mis en place un Orphan Drug Act le 1er octobre 1993, bien après les États-Unis et suite à la révision de la loi pharmaceutique dans le but de promouvoir la recherche sur les maladies rares.
Le statut de médicament orphelin est accordé si la maladie pour laquelle la demande est faite est une maladie incurable et si le nombre de patients atteints sur le territoire japonais ne dépasse pas 50 000 personnes. On en arrive donc à un seuil de 4 cas sur 10 000 pour la population japonaise.
Malgré les avantages apportés aux médicaments possédant le statut « orphelin » au Japon, les structures de recherche, les universités et les industries sont moins actives au Japon qu’aux États-Unis.
Le demandeur du statut orphelin pour son médicament doit fournir un dossier contenant les informations suivantes :
– La taille estimée de la population cible.
– Le protocole de développement et les résultats des études précliniques et de début d’études cliniques.
– Les informations concernant les traitements déjà présents sur le marché pour la pathologie d’intérêt.
– Un résumé des caractéristiques du produit.
Le statut de médicament orphelin est accordé après obtention d’un avis favorable par la PDMA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) et le PAFSC (Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council) après la réception du dossier complet. Ce statut peut être retiré après avoir été accordé au Japon si les conditions de désignation au statut orphelin ne sont plus remplies, tout comme dans l’Union Européenne. Pour ce qui est des États-Unis, la désignation au statut orphelin pour un médicament est définitive.
Les mesures incitatives au Japon sont d’ordre administratif et financier et permettent d’améliorer les processus de recherche et de développement des médicaments orphelins, y compris la notion de propriété intellectuelle et industrielle. On retrouve également des aides pour faciliter la commercialisation des produits.
Les mesures administratives consistent en une procédure d’autorisation de mise sur le marché accélérée avec une priorité d’examen pour les demandes concernant les médicaments indiqués dans le traitement de maladies rares. L’OPRS (Organisation for Pharmaceutical Safety and Research) procure des conseils aux industriels pour la rédaction des protocoles et des dossiers d’enregistrement.
La durée de validité de l’AMM est étendue à 10 ans pour les médicaments orphelins, contre 4 à 6 ans pour un médicament d’usage classique.
Les mesures financières comprennent la mise à disposition de fonds gouvernementaux pour soutenir la recherche sur les maladies rares au Japon, en couvrant une partie des dépenses qu’elle occasionne. Les autorités japonaises ont mis en place le remboursement de 50% des coûts engagés pour le développement de médicaments orphelins. Le MHLW accorde une exonération fiscale de 6% pour les dépenses de recherche et développement et une limitation des taxes sur les sociétés de 10% (51).
Lorsque l’on souhaite obtenir une AMM pour un médicament au Japon, il faut en faire la demande à la PMDA après avoir obtenu la désignation du médicament au statut orphelin. L’initiateur soumet un dossier d’application à la PMDA qui va en faire l’évaluation. Ce dossier est ensuite transmis au ministère du travail et de la santé (MHLW – Minister of Health, Labour and Welfare) qui sera chargé de la décision d’octroyer ou non une autorisation de mise sur le marché au demandeur pour sa spécialité.

Les pays en voie de développement (PED)

Dans les PED, les difficultés sont rencontrées à plusieurs échelles et pas seulement au niveau des politiques de soins. Il y a également des problèmes de formation des professionnels de la santé et de construction d’infrastructures de soins pour prendre en charge les patients.
Les gouvernements actuellement en place commencent à réfléchir à une harmonisation à l’échelle internationale et à des actions communes pour lutter contre la pauvreté et permettre une amélioration de l’accès à des soins et à des thérapies innovantes pour toutes les populations à travers le monde.
Les PED sont souvent confrontés à des infections rares qui s’inscrivent également dans la définition de maladies rares lorsqu’elles peuvent être mortelles pour les personnes qui sont touchées.
Le développement de vaccins pour le traitement des infections rares dans les pays du tiers-monde engendre des dépenses conséquentes qu’il est difficile de couvrir avec les ventes réalisées par la commercialisation de ceux-ci. De ce fait, l’industrie pharmaceutique est très hésitante quant à la mise en place d’essais cliniques pour cette catégorie de vaccins qui sont dès lors considérés comme des « vaccins orphelins ».
La réticence de l’industrie pharmaceutique à développer ces vaccins provient de plusieurs facteurs.
– Le coût de développement.
– La complexité règlementaire et le contexte législatif des médicaments.
– Le désir des infrastructures et des laboratoires pharmaceutiques d’homogénéiser leur portefeuille de spécialités.
Le prix d’un vaccin dans les pays pauvres est inversement proportionnel au nombre de doses de vaccins produites, donc si le nombre de doses de vaccins produites diminue, on observera une augmentation du coût par dose de vaccin. Cette constatation a conduit l’OMS à mettre en place une politique d’harmonisation des prix des vaccins entre les pays pauvres et les pays riches pour faciliter l’accès aux vaccins concernés. Parmi les maladies visées, on compte le paludisme qui est une infection tropicale très répandue et pour laquelle il n’existe qu’un nombre limité de traitements.
Les industries pharmaceutiques peuvent cependant trouver un intérêt dans le fait de développer des vaccins qui permettront de traiter ces maladies et de renforcer l’image de l’entreprise d’un point de vue éthique. Le fait de développer le portefeuille de spécialités est également un facteur motivant pour certaines infrastructures.
Concernant les Neglected Tropical Diseases (NTD’s) ou « maladies tropicales négligées », il s’agit d’un large groupe de maladies transmissibles qui sévissent dans 149 pays tropicaux et subtropicaux avec une majorité de personnes atteintes au sein des populations pauvres vivant dans des zones sans système d’assainissement adéquat, en contact étroit avec des vecteurs infectieux et des animaux domestiques ou du bétail. Certaines actions ciblées de santé publique parviennent à contenir les épidémies et la feuille de route de l’OMS sur les maladies tropicales négligées prévoit d’éradiquer au moins deux d’entre elles d’ici 2020.
La 66ème assemblée mondiale de la santé de mai 2013 a annoncé la mise en place de plans d’investissements dans les pays touchés pour aider à améliorer la santé et le bien-être des populations. L’OMS souhaite intensifier les mesures de lutte contre les NTD’s avec l’aide des pays membres. Lors de la 69ème assemblée mondiale de la santé en 2016, l’assemblée a demandé à l’OMS de définir un processus systématique et technique pour l’évaluation et l’inclusion potentielle de maladies supplémentaires parmi les NTD’s, par l’intermédiaire du conseil consultatif stratégique et technique sur les maladies tropicales négligées.
La conséquence de cette action a été l’ajout en 2017 de plusieurs autres maladies à la liste des NTD’s (la chromoblastomycose, la gale, des ectoparasites, des morsures de serpent et d’autres mycoses profondes). Les NTD’s touchent plus d’un milliard de personnes à travers le monde et coûtent également plusieurs milliards de dollars aux PED (52).
Afin de faire face à l’urgence sanitaire dans les pays pauvres, des lois commerciales ont été établies en vue de poser un cadre règlementaire dans la lutte contre les infections et les maladies rares. Cette urgence règlementaire dans les pays pauvres a été dévoilée en 1998, lorsque 39 firmes pharmaceutiques ont intenté un procès au gouvernement sud-africain pour dénoncer l’appropriation de certaines spécialités en les substituant alors qu’elles étaient encore protégées par un brevet à ce moment-là.

Essai clinique sur les maladies rares : exemple de la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou encore appelée « maladie de Charcot » ou « maladie de Lou Gehrig » est une maladie neurodégénérative rare qui se traduit par une paralysie musculaire progressive due à une dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, de la voie cortico-spinale, du tronc cérébral et de la moelle épinière.
La prévalence de la SLA est d’environ 1 à 9 cas sur 100 000. C’est une maladie qui survient à l’âge adulte et dans le cas d’une hérédité, elle peut être autosomique dominante ou autosomique récessive ; l’hérédité peut aussi être non applicable dans certains cas pour cette maladie.
Dans la symptomatologie de la SLA, pour la plupart des malades atteints (environ 2/3), la maladie se manifeste sous sa forme spinale avec un début d’atteinte des membres qui se traduit par une faiblesse musculaire et une perte de masse focale par fonte avec un début distal ou proximal au niveau des membres inférieurs et supérieurs.
Les malades qui ont un début de maladie avec des manifestations bulbaires ont des apparitions de dysarthrie et une dysphagie aux solides et aux liquides. Les symptômes au niveau des membres apparaissent parfois au même moment que les symptômes liés à une manifestation bulbaire de la pathologie ou environ 1 à 2 années plus tard.
Le résultat est une paralysie progressive des membres qui entraîne une insuffisance respiratoire dont la conséquence est le décès du malade au bout de :
– 2 à 3 ans (forme bulbaire).
– 3 à 5 ans (forme spinale).
Concernant l’étiologie ou l’origine de la maladie, la plupart des cas sont sporadiques et 5 à 10% sont familiaux et donc d’origine génétique (hérédité). Plusieurs mutations de gènes codant pour des protéines importantes ont été identifiées pour cette pathologie.
Le diagnostic se fait en vérifiant les antécédents cliniques du patient et en effectuant quelques examens permettant de procéder par élimination. On fait également des tests diagnostic utilisés pour identifier des maladies ressemblantes à la SLA telles que la maladie de Kennedy ou encore la neuropathie motrice multifocale.
Les caractéristiques biologiques sont les suivantes : perte de motoneurones avec des inclusions intra-neuronales immuno-réactives à l’ubiquitine dans les motoneurones supérieurs et des inclusions immuno-réactives au TDP-43 dans les motoneurones inférieurs.
Si on remarque l’apparition sans aucune autre explication plausible de lésions des motoneurones supérieurs et inférieurs, cela suggère qu’il s’agit d’une SLA.
La prise en charge de cette maladie est toujours symptomatique ou palliative car la maladie ne possède pas encore de traitement curatif. Le seul médicament qui permet de prolonger la vie des sujets atteints est le Riluzole. On utilise également la ventilation non-invasive pour améliorer la qualité de vie des malades et prolonger leur durée de vie (57).

Données financières et encadrement de l’essai

L’étude clinique que l’on va développer ici est une étude interventionnelle de phase 3, multinationale, en triple aveugle (les participants, les professionnels dispensant les soins et l’investigateur), randomisée et contrôlée par placebo. Il s’agit de « VITALITY-ALS » pour « Ventilatory Investigation of Tirasemtiv and Assessment of Longitudinal Indices After Treatment for a Year », une étude clinique qui a été conçue pour appuyer les conclusions de « BENEFIT-ALS » l’étude qui la précède. Cette étude a été la première effectuée pour tester Tirasemtiv . Il s’agissait d’une étude de 12 semaine qui comparait l’effet de Tirasemtiv par rapport à un placebo. Le résultat de ce 1er essai clinique a été une amélioration des scores de capacité vitale lente (CVL) ou slow vital capacity (CVS).
VITALITY-ALS est une étude avec une couverture géographique globale et dont la source de financement est Cytokinetics Inc. L’essai a été organisé et sponsorisé par cette compagnie qui en est le promoteur. Cytokinetics est une compagnie pharmaceutique basée au sud de San Francisco aux États-Unis et qui est spécialisée sur la découverte, le développement et la commercialisation de thérapies innovantes dans le traitement de pathologies musculaires. Le directeur de l’étude est le vice-président exécutif de Cytokinetics ; il s’agit aussi de l’investigateur (58).
L’objectif de cette nouvelle étude était d’évaluer et de confirmer l’efficacité de Tirasemtiv dans le traitement de la SLA. L’essai a été conçu avec une phase ouverte de 2 semaines contre une semaine dans l’essai BENEFIT-ALS, de façon à résoudre les problèmes de tolérance rencontrés lors du 1er essai avec certains participants. L’allongement de la phase ouverte de l’essai a permis d’effectuer une meilleure sélection des patients parmi ceux qui tolèreraient le mieux un traitement actif durant la phase randomisée de l’étude. Il y a également eu un titrage de dose plus lent (toutes les 2 semaines). Le fait que les doses aient été randomisées spécifiquement et de façon ciblée dans VITALITY-ALS a aidé à mieux appréhender la relation existante entre les différentes doses et l’effet de Tirasemtiv sur la CVL.
La molécule d’intérêt pour cette étude est Tirasemtiv (6-ethyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b] pyrazin-2(3H)-one). C’est un activateur rapide et sélectif de la troponine au niveau du muscle squelettique qui a été étudié par Cytokinetics en tant que traitement potentiel pour les patients atteints de SLA mais aussi pour les patients souffrant d’autres conditions handicapantes pouvant être associées à une faiblesse musculaire, un sentiment de fatigue ou un dysfonctionnement neuromusculaire.
Le placebo est un comprimé pelliculé qui se prend par voie orale. Il y a également eu certains patients qui ont intégré l’essai en étant déjà traités par du Riluzole à 50 mg. L’étude a eu lieu dans plusieurs centres (étude multicentrique) à travers le monde avec 79 sites dans 11 pays différents aux États-Unis, en Europe et au Canada, pour un total de 744 patients. L’étude a débuté en juillet 2015 et s’est clôturée le 27 septembre 2017.
La totalité des participants à l’étude ont fourni par écrit leur consentement éclairé et ont obtenu l’approbation des comités d’examen sur tous les sites d’investigation avant leur inscription. Les principes énoncés dans la déclaration d’Helsinki ont été respectés durant l’étude.
La mesure de la fonction pulmonaire des patients durant l’étude clinique a été faite par spirométrie, une technique qui permet d’explorer la capacité ventilatoire du patient en mesurant les volumes d’air inspirés, expirés et le débit lors d’une action respiratoire. La capacité vitale lente ou Slow Vital Capacity (SVC) est le paramètre qui a été mesuré au cours de l’étude.
La capacité vitale est le paramètre spirométrique qui mesure la quantité d’air expulsée par les poumons après une inspiration maximale. Elle est utilisée pour déterminer la force des muscles squelettiques responsables de la respiration comme le diaphragme par exemple. Elle est souvent exprimée en pourcentage de la valeur normale corrigée en fonction du sexe, de l’âge et de la taille de chaque patient. Le pourcentage prédit de la capacité vitale a prouvé son efficacité en tant qu’indicateur de la progression de la SLA et de la survie lors des essais cliniques qui ont été effectués ultérieurement chez des patients atteints de SLA, mourant généralement d’insuffisance respiratoire.
Le pourcentage prédit de la capacité vitale est la mesure la plus suivie lorsque l’on souhaite déterminer la progression de la SLA ; il diminue en moyenne de 2-3 points de pourcentage par mois chez les patients atteints de SLA (59).
L’étude a été réalisée sur des patients atteints de SLA avec une administration de Tirasemtiv et comprend trois phases :
– Une phase ouverte (2 semaines).
– Une phase à double insu, contrôlée par placebo (48 semaines).
– Une phase de sevrage du Tirasemtiv à double insu, contrôlée par placebo (4 semaines).
Design de l’étude :
La phase de sélection (Screening) est la phase précédant le début de l’étude et lors de laquelle a lieu le choix des participants. Suite à la sélection, les sujets répondant aux critères d’éligibilité ont pu effectuer leur inscription (Enrollment) dans l’essai.
La 1ère phase de l’essai est la phase ouverte (Open-label) qui était une phase de traitement par Tirasemtiv à hauteur de 250 mg/J (125mg deux fois par jour). 600 patients environ ont été inscrits pour la phase de traitement ouvert.
La 2ème phase est la phase à double aveugle contrôlée par placebo, les patients ayant réussi à compléter le traitement durant la phase ouverte ont été randomisés en 3 :2 :2 :2 (4 groupes : 1 groupe recevant le placebo et 3 groupes recevant différentes doses croissantes de Tirasemtiv ). La 3ème et dernière phase de l’étude est la phase de retrait (Withdrawal phase) ou de sevrage qui a nécessité une période de 4 semaines (1 mois), suivie de la phase de suivi (Follow-up) post-traitement.

Réglementation des essais cliniques pédiatriques

En Europe

Lorsque l’on analyse les chiffres de l’AFSSAPS de novembre 2016 relatifs à la recherche clinique en pédiatrie, on remarque que 50 à 90% des médicaments pédiatriques n’ont pas fait l’objet d’études préalables ou d’évaluation (65).
En 2006, il y a eu la mise en place d’un règlement européen pour les médicaments à usage pédiatrique. Le but de ce règlement est de faciliter la recherche clinique dans le domaine des maladies infantiles et de permettre un accès à des médicaments adaptés spécifiquement à la population pédiatrique. L’objectif est aussi d’améliorer la mise à disposition d’informations sur l’utilisation des médicaments chez les enfants pour une prise en charge adaptée à leurs besoins. Les conséquences d’une utilisation de médicaments non homologués chez l’enfant sont souvent à l’origine de surdosages et de sous dosages. Le fait d’utiliser des formulations ou des voies d’administration inadaptées peut entraîner des EIG chez l’enfant. En prenant en considération tous ces facteurs, on s’aperçoit de la nécessité qu’il y a eu de créer un règlement spécifique pour structurer la recherche sur les médicaments à usage pédiatrique en y incluant des récompenses et des mesures incitatives pour les industriels et les chercheurs.
Le règlement (CE) n°1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique est entré en vigueur le 26 janvier 2007. Il ouvre de nouvelles perspectives pour les investigations pédiatriques et apporte des modifications aux règlements (CEE) n°1768/92 et (CE) n°726/2004, ainsi qu’aux directives 2001/20/CE et 2001/83/CE en vigueur pour les médicaments à usage humain. Il s’applique aux médicaments en cours de développement, aux médicaments ayant déjà obtenu une AMM couverts par des droits de propriété intellectuelle (brevets) et aux médicaments qui ont obtenu une AMM sans brevet de protection.
Le Parlement européen et le Conseil de l’UE ont inclus 38 points à prendre en considération lors de l’application du règlement avant d’énoncer les différents articles qui le constituent. Le règlement (CE) n°1901/2006 est composé d’un enchaînement de 7 titres contenant chacun un ou plusieurs chapitres relatifs au sujet du titre associé. Les titres qui le composent sont les suivants : – Titre I : Dispositions introductives – Titre II : Exigences applicables aux autorisations de mise sur le marché – Titre III : Procédures d’autorisation de mise sur le marché – Titre IV : Exigences applicables après l’autorisation – Titre V : Récompenses et incitations – Titre VI : Communication et coordination – Titre VII : Dispositions générales et finales
Un résumé de chacun de ces titres permettra de mieux appréhender et de comprendre la règlementation des essais cliniques pédiatriques, mais aussi de saisir son importance dans le cadre du développement de spécialités adaptées à cette population tout en évitant la redondance des investigations dans la population pédiatrique.

À l’échelle internationale

Les États-Unis

La règlementation des médicaments pédiatriques aux États-Unis s’articule autour de deux législations, le Pediatric Research Equity Act (PREA) et le Best Pharmaceuticals for Childrens Act (BPCA).
Le Pediatric Research Equity Act (PREA):
Le PREA est un acte de loi datant de 2003 qui impose aux industriels et aux chercheurs l’élaboration d’un plan pédiatrique et, dans de nombreuses situations, de rédiger également un accord sur l’évaluation pédiatrique.
Lorsqu’un industriel effectue des recherches sur des molécules destinées à traiter l’adulte, il doit obligatoirement mener une évaluation pédiatrique en vue d’une potentielle utilisation du médicament chez l’enfant si celui-ci peut être atteint de la même maladie et que l’indication du médicament chez l’adulte est la même que chez l’enfant.
Concernant les demandes de dérogations et de reports, il faut que la demande ait été faite et que la dérogation et/ou le report ait été accordés avant de pouvoir soumettre une demande d’AMM à la FDA.
Ce texte s’applique à toutes les tranches d’âge de la population ainsi qu’aux médicaments biologiques et aux maladies orphelines.
L’objectif du PREA et d’instaurer une certaine équité entre les procédures de mise en place d’essais cliniques pour développer des molécules destinées à l’adulte et les essais cliniques axés sur des molécules destinées à traiter une population pédiatrique. Il est donc potentiellement possible de développer une molécule destinée à l’adulte et de faire une évaluation pédiatrique pour se rendre compte si la molécule pourra être utilisée chez l’enfant ou non.
Le Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA):
Le second texte de loi qui pose les bases de la législation aux États-Unis est le PBCA. Il a été mis en place en 2007.
Le PBCA est un texte qui énonce des nouvelles mesures, dont une qui est incitative pour les chercheurs souhaitant mener des études en pédiatrie. Son application n’est pas obligatoire, mais dans le cas où l’on souhaite bénéficier de l’incitation d’exclusivité, il faut satisfaire les exigences en suivant la procédure du PBCA.
Dans ce nouveau texte règlementaire, il y a différents points nouveaux qui sont traités avec la mise en place de mesure destinées à améliorer la recherche clinique en pédiatrie. Le PREA a pour ambition de faciliter les procédures de traitement et de validation des dossiers pédiatriques.
Il énonce également certains points à traiter qui vont permettre d’augmenter le nombre d’investigations pédiatriques, ces points sont les suivants :
– Obligation pour les demandeurs d’ajouter un dossier pédiatrique au dossier soumis à la FDA lorsqu’ils souhaitent obtenir une AMM pour un nouveau médicament,
– La mise en place d’une liste de médicaments qui ont déjà obtenus une autorisation de commercialisation et qui nécessitent une évaluation pédiatrique pour savoir s’ils pourront être investigués et utilisés sur des enfants. Cette liste sera faite avec l’aide de sociétés de spécialistes de différents domaines.
En se conformant à la procédure, il est possible de bénéficier d’une prolongation de 6 mois de l’exclusivité commerciale (aucun générique ne peut être commercialisé durant cette période), il s’agit d’une « exclusivité pédiatrique volontaire ».
La procédure :
L’initiateur de l’étude reçoit une demande écrite de la FDA qui explique de quelle façon l’initiateur devra mener l’étude pédiatrique.
La demande de la FDA doit être acceptée avant le début des investigations pédiatriques. Une fois que la demande est acceptée, l’accord devient contraignant légalement car il exige que l’investigation pédiatrique soit faite selon la demande écrite en vue de pouvoir bénéficier de l’exclusivité pédiatrique volontaire.
La législation aux États-Unis a beaucoup évolué dans le domaine de la recherche clinique pédiatrique notamment grâce à la mise en place d’un cadre règlementaire pour structurer les actions de recherche sur le territoire américain. Cependant, à l’heure actuelle, il y a encore 2/3 des médicaments pédiatriques qui n’ont pas été validés cliniquement après leur commercialisation comme le voudrait la législation en vigueur.
La FDA spécifie que les médicaments utilisés en pédiatrie doivent avoir fait l’objet d’études cliniques pour s’assurer qu’ils seront sans danger pour l’enfant, mais il n’y a que 1/3 des médicaments mis sur le marché aux États-Unis qui sont issus d’une recherche rigoureuse et règlementée et plus de 50% des thérapies qui ont été approuvées par la FDA ne fournissent pas suffisamment d’informations sur une utilisation chez l’enfant.
L’obligation de mener des études cliniques a pourtant été introduite dans le PREA en 2003 pour s’assurer que les industriels mènent des études permettant de juger de l’innocuité et de l’efficacité des médicaments en utilisation sur différentes tranches d’âges (67).

Le Japon

Au Japon les dépenses de santé sont prises en charge à 39% par des subventions publiques provenant de l’état et des municipalités, 48% est pris en charge par les assurances sociales et les 12% restant proviennent de la contribution des patients. Le ministère japonais essaie de réduire les coûts des médicaments avec une baisse régulière des prix pour permettre un accès facilité aux soins et une régulation de la charge budgétaire due à l’évolution de la consommation des médicaments au Japon.
La règlementation au Japon est très favorable à l’approbation de nouvelles thérapies, le Japon est considéré comme l’un des pays où les médicaments sont approuvés le plus rapidement au monde. L’autorité régulatrice qui s’occupe du traitement des demande d’AMM a été créée en 2004, la PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency). Elle reçoit les dossiers règlementaires et les passe en revue avant de les transmettre au ministère de la Santé pour obtenir ou non une approbation.
L’agence pour le développement et la recherche médicale (AMED – Agency for Medical Research and Development) a été créée en 2015. Sa création a permis d’apporter un soutien à la recherche clinique, en passant par la gestion des budgets de recherche provenant des ministères et la coordination des actions de recherche sur cette base. Le budget initial est de l’ordre de 1 milliard d’euros et l’AMED ajoute régulièrement des fonds et des programmes à ce budget pour motiver les industriels et les encourager dans la poursuite de nouveaux projets cliniques. L’objectif de l’agence est de soutenir l’innovation et d’améliorer le système de soin au Japon.
En 2002, l’International Conference on Harmonisation (ICH) a publié la ligne directrice ICH E11 intitulée « Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population ».
Il s’agit d’une ligne directrice dont le but principal est d’encourager la recherche clinique en pédiatrie dans les 3 régions ICH : les États-Unis, l’UE et le Japon.
La ligne directrice E11 (R1) relative à la recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique est une modification de la version actuelle de la ligne directrice E11.
L’objectif de l’E11(R1) est de combler les lacunes de la ligne directrice E11 actuelle et les modifications portent sur les domaines suivants :
– Les problèmes scientifiques et techniques liés aux populations pédiatriques,
– Les exigences réglementaires relatives aux PIP,
– Les infrastructures pour la mise en place d’études complexes sur la population pédiatrique, avec la nécessité de création de lignes directrices dans une optique d’harmonisation dans ce domaine (68).
À la suite de la publication de la guideline E11, l’Europe et les Etats-Unis ont instauré une règlementation spécifique avec des textes encadrant la recherche clinique en pédiatrie sur leur territoire respectif. Le Japon n’a pas encore adopté de textes règlementaires spécifiques à la recherche clinique en pédiatrie, il y a seulement eu la mise en place de mesures incitatives pour la recherche et le développement de médicaments destinés à la population pédiatrique.
Les mesures incitatives en recherche clinique pédiatrique au Japon sont les suivantes :
– Le processus d’approbation peut durer entre 9 mois et 1 an donc l’AMM au Japon est obtenue en 1 an voire moins) et la détermination du prix se fait dans les 2 mois suivant l’approbation (et entre 1 an et 18 mois de délais dans certains pays de l’OCDE) ce qui rend les démarches très rapides une fois que la molécule a été développée.
– Les thérapies hautement innovantes bénéficient d’une protection longue au Japon.
Ce sont les principales incitations que les autorités japonaises proposent aux industriels ; celles-ci s’appliquent aussi bien aux médicaments orphelins qu’aux médicaments pédiatriques.
Le Japon possède un texte règlementaire pour les maladies rares (l’Orphan Drug Act de 1993), cependant il n’existe pas encore de texte de lois pour la recherche sur les enfants. On compte sur une évolution dans les années à venir pour la mise en place d’une règlementation spécifique aux enfants atteints de maladies rares.
c) Les pays en voie de développement (PED)
En dehors de l’UE, des Etats-Unis et du Japon, il n’y a actuellement aucune autre législation spécifique à la recherche en pédiatrie. Cependant ce problème devrait évoluer dans les années à venir car le manque de spécialités adaptées aux besoins spécifiques des enfants soulèvent de nombreuses questions d’éthique à travers le monde.
Parmi les pays qui ne possèdent pas encore de législation en matière d’essais cliniques pédiatriques, certains marchés veulent obtenir des données pédiatriques locales pour l’AMM. Il n’existe pas de règlementation unique sur la recherche clinique dans les PED, mais il existe un cadre qui prend en considération les éléments importants et nécessaires pour la mise en place d’une étude clinique. En effet, les RIPH n’ont pas de textes législatifs spécifiques dans les PED et on note une absence de critères nationaux concernant la protection des sujets humains lors des essais. À la suite de la réalisation d’études dans certains PED, plusieurs institutions nationales européennes ont proposé d’instaurer un cadre normatif adéquat qui permettrait de mener des essais cliniques dans les PED en toute sécurité.
Le cadre règlementaire dans les PED :
Plusieurs textes d’appuis sont utilisés dans les pays membres des Nations Unies. Ce sont les textes fondateurs des principes de la recherche clinique. Les principes énoncés dans ces textes peuvent s’appliquer à la recherche dans les PED. On retrouve dans certains textes des recommandations qui leur sont destinés comme la déclaration d’Helsinki ou encore la déclaration de Manille.
Des tables rondes ont été mise en place dans le cadre de l’adaptation des recommandations ICH pour une éventuelle application dans les PED après transposition des directives en droit interne dans ces pays.
La déclaration d’Helsinki à l’initiative de l’Association Médicale Mondiale : elle compte sur la conscience des médecins et les principes qui régissent l’exercice de leurs fonctions dans le respect des considérations éthiques.
La déclaration de Manille à l’initiative du CIOMS et l’OMS : elle énonce les principes fondamentaux de toute recherche biomédicale avec un paragraphe consacré à la recherche dans les PED.
Le paragraphe s’intitule « Sujets dans les communautés en développement » et donne les indications suivantes, je cite :
« Les communautés rurales des pays en développement peuvent ne pas être familiarisées avec les concepts et les techniques de la médecine expérimentale. C’est dans ces communautés que des maladies qui ne sont pas endémiques dans les pays développés prélèvent un lourd tribut de maladies, d’incapacités et de mort. La recherche sur la prophylaxie et le traitement de ces maladies est nécessaire de toute urgence et ne peut être effectuée que dans les communautés à risque. Dans les cas où les membres d’une communauté ne peuvent saisir les implications de la participation à une expérience comme il le faudrait pour pouvoir donner leur consentement éclairé directement aux chercheurs. Il est souhaitable que la décision de participation ou d’abstention soit obtenue par l’intermédiaire d’un chef respecté de la communauté. L’intermédiaire devra bien préciser que la participation est entièrement volontaire et que tout participant est, à tout moment, libre de s’abstenir ou de se retirer de l’expérimentation » (69).
La déclaration universelle sur la bioéthique et les droits de l’homme qui a été adoptée par l’UNESCO et comporte des directives concernant la recherche dans les PED. Le protocole additionnel à la convention sur les droits de l’homme et la biomédecine signé à Oviedo en 1997 est ouvert à la signature pour les états qui ne l’ont pas encore signé. Il s’agit d’un protocole relatif à la recherche biomédicale sur l’homme. La signature de ce protocole est un engagement au respect des principes qui y sont énoncés, en essayant de transposer le protocole à la législation en vigueur dans l’état signataire.
Le problème réside dans le fait que certains textes règlementaires imposent une conduite morale à tenir dans la mise en place d’essais cliniques et s’appliquent en Europe avec une valeur légale contraignant les investigateurs à les respecter sous peine de sanction. Les PED n’ont cependant aucune obligation légale de respecter ces textes de lois même si les chercheurs sont moralement tenus de respecter les directives qui en découlent.
Les recommandations ICH qui ont été conçues pour les États-Unis, l’Europe et le Japon en termes de conduite d’essais cliniques vont être reformulées avec une inclusion des PED afin d’instaurer un cadre règlementaire pour la recherche dans ces pays. La table ronde qui a été mise en place a pour objectif d’adapter certains points au niveau des procédures se trouvant dans les recommandations ICH afin que celles-ci puissent s’appliquer aux PED en situations réelles, sans modifier le fondement des directives, car elles sont « non négociables » et devraient s’appliquer aux PED au même titre que dans les pays du Nord.

Table des matières

PARTIE 1 : LA RECHERCHE CLINIQUE SUR LES MALADIES RARES AU NIVEAU EUROPÉEN ET MONDIAL
I) REGLEMENTATION DE LA RECHERCHE CLINIQUE
1) En Europe
2) À l’échelle mondiale
II) LES MALADIES RARES
1) Définition et classification
2) Maladies rares : les préoccupations
III) MEDICAMENTS ORPHELINS ET MISE EN PLACE D’ESSAIS CLINIQUES
1) Règlementation des médicaments orphelins en Europe
a) Définition
b) Les plans nationaux pour les maladies rares
c) Réglementation européenne des médicaments orphelins
2) Règlementation des médicaments orphelins au niveau mondial
a) L’Amérique et le Japon
b) Les pays en voie de développement (PED)
c) Les pays émergents
3) Essai clinique sur les maladies rares : exemple de la sclérose latérale amyotrophique
a) La sclérose latérale amyotrophique (SLA)
b) Données financières et encadrement de l’essai
c) Protocole et suivi de l’essai
PARTIE 2 : ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES : ORGANISATION ET CONTRAINTES DE MISE EN PLACE
I) REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES
1) En Europe
2) À l’échelle internationale
a) Les États-Unis
b) Le Japon
c) Les pays en voie de développement (PED)
3) Les différences règlementaires au sein des régions ICH
II) CONTRAINTES ET PREOCCUPATIONS ETHIQUES
1) Problèmes rencontrés dans la mise en place des essais pédiatriques
2) Préoccupations éthiques
III) ESSAI PEDIATRIQUE SUR UNE MALADIE RARE : EXEMPLE DE LA PHENYLCETONURIE 
1) La phénylcétonurie (PCU)
2) Données financières et encadrement de l’essai
3) Suivi de l’essai et résultats
a) Protocole
b) Méthodes
c) Résultats
PARTIE 3 : ETAT DES LIEUX ET PERSPECTIVES D’EVOLUTION DE LA RECHERCHE SUR LES MALADIES RARES
I) ÉTAT DES LIEUX DE LA RECHERCHE CLINIQUE SUR LES MALADIES RARES
1) Chronologie évolutive de ces 30 dernières années
2) Améliorations constatées en recherche sur les maladies rares
a) Rapports d’évaluation des plans nationaux maladies rares
b) Bilan des améliorations apportées par le règlement 141/2000
II) LES EVOLUTIONS POSSIBLES EN RECHERCHE SUR LES MALADIES RARES
1) Solutions envisagées pour le développement de médicaments orphelins
2) Le Brexit : Conséquences pour les maladies rares
3) Vers de nouvelles mesures règlementaires en Europe
III) LES MALADIES RARES EN PEDIATRIE : PERSPECTIVES D’EVOLUTION
1) Les essais pédiatriques en comparaison aux essais mondiaux
2) Améliorations constatées en recherche pédiatrique
3) Vers une nouvelle règlementation pour les médicaments pédiatriques
CONCLUSION
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 

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