Estrogènes circulants chez l’humain

Estrogènes circulants chez l’humain

L’obésité viscérale Physiopathologie générale

Il existe plusieurs hypothèses sur les mécanismes de la détérioration du métabolisme associée à un accroissement d’adiposité viscérale (9). La première concerne le métabolisme particulier du tissu adipeux viscéral, plus hyperlipolytique que le tissu sous-cutané. Cette caractéristique particulière entrainerait une augmentation des acides gras libres circulants, engendrant une surexposition du foie à ceux-ci, une détérioration du profil lipidique ainsi qu’une hyperinsulinémie. La seconde hypothèse concerne le profil pro-inflammatoire du tissu adipeux viscéral, caractérisé par une augmentation de l’infiltration des macrophages et une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires, ce qui produirait une augmentation de la résistance à l’insuline. La dernière hypothèse est que l’augmentation du tissu adipeux viscéral résulte d’une incapacité du tissu adipeux sous-cutané à accumuler les lipides, ce qui causerait une accumulation ectopique des acides gras dans les organes tels que le foie, le pancréas, les muscles, le cœur, les reins, ainsi que dans la cavité viscérale.Un phénomène étudié par plusieurs équipes de recherche est la dysfonction du tissu adipeux. Un des éléments-clés de ce phénomène est l’hypertrophie adipocytaire. Il a été démontré à plusieurs reprises que la taille adipocytaire des divers dépôts adipeux augmente en fonction du degré d’obésité et atteint un plateau à des valeurs d’IMC supérieures à 30 kg/m2 est positivement corrélée à l’obésité et à la masse grasse (23-27). Cette relation curvilinéaire suggère que l’expansion du tissu adipeux, pour se poursuivre une fois la taille maximale des adipocytes atteinte, nécessite le recrutement de nouveaux adipocytes. Le tissu adipeux peut prendre de l’expansion par hyperplasie, soit la capacité de se développer en augmentant son nombre de cellules adipeuses, ou par hypertrophie, soit l’augmentation de la taille de ces cellules. Il a été observé que le tissu adipeux viscéral, contrairement au tissu adipeux sous-cutané, prend de l’expansion préférentiellement par hypertrophie, du moins chez la femme (28). Il a été démontré que l’hypertrophie des adipocytes, contrairement à l’hyperplasie de ceux-ci, est un facteur prédictif des complications métaboliques reliées à l’obésité (24, 27, 29). Cependant, la relation directe entre la taille adipocytaire et l’altération de paramètres métaboliques est toujours équivoque, cette disparité probablement causée par le manque de linéarité dans la relation entre la taille adipocytaire et la masse grasse.
Résistance à l’insuline Tel que mentionné précédemment, l’une des premières découvertes concernant l’obésité viscérale est que l’accumulation de type androïde est associée à une augmentation du risque de développer une hyperglycémie (15). Plusieurs années plus tard, une équipe de chercheurs de l’Université de Gothenburg ont montré que le RTH et la CT, sont les seules mesures anthropométriques prédictrices du risque de développer le diabète de type II lorsque l’IMC est inclus dans le modèle (43). Depuis l’arrivée des techniques d’imagerie (voir section 1.2.2), plusieurs études ont démontré que l’aire de tissu adipeux viscéral est associée à l’intolérance au glucose (44-46). Notamment, une élégante étude réalisée par Pascot et collaborateurs (44) démontre que les hommes intolérants au glucose sont plus susceptibles (86,4% contre 41,6%) d’avoir une aire de tissu adipeux viscéral élevée, contrairement aux normotolérants.
Plusieurs études ont mis en lumière les mécanismes sous-jacents à ce phénomène (47). Quelques-uns de ces mécanismes seront présentés ci-dessous. L’accumulation de lipides dans les tissus périphériques est un élément important du développement de la résistance à l’insuline, notamment en augmentant l’apoptose des cellules bêta du pancréas (48). Il a aussi été proposé que l’hypertrophie adipocytaire est un facteur de risque indépendant de développer le diabète de type II, bien que l’association entre la taille adipocytaire viscérale et la résistance à l’insuline demeure équivoque (29). La réduction de l’expression de GLUT4, observée dans les adipocytes hypertrophiés (49), a été associée à une augmentation de la résistance à l’insuline (50). Il a été observé que l’augmentation de macrophages dans le tissu adipeux bloque le signal de l’insuline dans les adipocytes en diminuant l’expression du transporteur de glucose 4 (GLUT4) et de l’insulin receptor substrate 1 (IRS-1) (51). La retinol binding protein 4 (RBP4), plus exprimé dans le tissu adipeux viscéral que sous-cutané (52), a été identifié comme biomarqueur de résistance à l’insuline (53). Il entrainerait une résistance à l’insuline par l’activation du système immunitaire inné et adaptatif, ainsi que par l’augmentation de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (54, 55). Plusieurs voies mécanistiques semblent expliquer l’association entre la résistance à l’insuline, la dysfonction adipeuse et l’accumulation viscérale.
Dyslipidémie L’impact de l’accumulation de graisse viscérale sur le métabolisme lipidique a été étudié de manière extensive. Notamment, une hypertriglycéridémie ainsi qu’une diminution de la concentration de lipoprotéines à haute densité (HDL) sont deux altérations du profil lipidique fréquemment rapporté dans la littérature (9, 56). Un enrichissement en triglycérides dans les lipoprotéines ainsi qu’une augmentation des HDL et des lipoprotéines à faible densité (LDL) petites et denses sont aussi observés (9, 56).
Le mécanisme sous-jacent aux altérations du métabolisme des lipides en présence d’obésité viscérale est un phénomène qui a été examiné par plusieurs équipes de chercheurs. Notamment, la concentration élevée d’acides gras libres (AGL) circulants en présence d’obésité (47) entraine une augmentation des lipoprotéines à très faible densité (VLDL) enrichies en triglycérides produites par le foie (57). Ces VLDL enrichies entrainent l’échange de molécules de triglycérides contre des esters de cholestérols dans les LDL et les HDL (9). Ceux-ci deviennent de bons substrats pour la lipase hépatique (LH), ce qui forme des HDL et LDL petites et denses (58). Ces HDL sont plus rapidement métabolisées par l’organisme, ce qui explique la concentration faible des HDL plasmatiques (59). Ces altérations du profil lipidique sont des facteurs bien connus de l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires (60).
Hypertension L’association positive entre l’obésité totale et l’hypertension artérielle est un phénomène bien connu (61). Certaines études ont maintenant démontré que l’obésité viscérale a un impact plus important sur l’hypertension que l’obésité totale. La CT est associée plus fortement à la pression artérielle systolique et diastolique que l’IMC (62, 63). Hayashi et collaborateurs ont aussi observé que les personnes se retrouvant dans les tertiles les plus élevés de gras viscéral ont un risque augmenté de souffrir d’hypertension, cette relation étant indépendante du degré d’obésité totale .
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer ce phénomène. Une étude intéressante réalisée à l’aide de la cohorte de Framingham a démontré qu’une augmentation de l’accumulation de gras dans le sinus rénal augmente le facteur de risque de développer de l’hypertension (65). Ainsi, une altération mécanistique causée par l’accumulation ectopique de gras pourrait expliquer la relation entre l’accumulation viscérale et l’augmentation de la pression artérielle. Un autre mécanisme potentiel est l’altération du système rénine-angiotensine-aldostérone, un phénomène observé chez des rats atteints du syndrome métabolique (66). De même, l’obésité entraine des altérations structurales dans le rein (67). Ce dernier phénomène sera discuté plus en détail dans la section « insuffisance rénale » de ce mémoire.
Syndrome Métabolique Le syndrome métabolique a attiré l’attention de nombreux chercheurs et professionnels de la santé pour son impact important sur le développement de maladies chroniques, comme les maladies cardiovasculaires (68). Ce syndrome se caractérise par la présence de multiples facteurs de risque cardiométaboliques chez un même individu (68). Le rapport du National Cholesterol Education Program (NCEP) apparu en 2002 définit ce syndrome comme la présence de 3 des 5 facteurs présenté au Tableau 1 (présenté à la page suivante).
L’obésité viscérale semble ainsi un élément-clé dans le développement des complications cardiométaboliques, puisqu’elle a un impact négatif sur plusieurs paramètres métaboliques, tel que décrit précédemment. L’impact de l’obésité viscérale sur ces facteurs de risque cardiométabolique a des répercussions sur le développement de maladies chroniques. Les prochaines sections évoqueront la physiopathologie sous-jacente de l’obésité viscérale.

Table des matières

Résumé
Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des abréviations et des sigles
Remerciements
Avant-propos
Introduction
1. L’obésité chez l’humain
1.1 Définition et prévalence de l’obésité
1.2 Distribution des graisses
1.2.1 Classification des tissus adipeux
1.2.2 Considérations méthodologiques
1.3 Dimorphisme sexuel chez l’humain
1.3.1 L’obésité viscérale
2. Estrogènes circulants chez l’humain
2.1 Estrogènes circulants chez la femme
2.1.1 Estrogènes et adiposité – femmes préménopausées
2.1.2 Changements hormonaux associés à la ménopause
2.1.3 Estrogènes endogènes chez la femme ménopausée
2.1.4 Thérapie de remplacement hormonal
2.3 Estrogènes et métabolisme
2.3.1 Prise alimentaire et gain de masse grasse
2.3.2 Lipolyse et lipogenèse
2.3.3 Adipogenèse
2.3.4 Sensibilité à l’insuline
2.3.5 Adipokines
2.3.6 Cytokines inflammatoires
3. Androgènes circulants chez l’humain
3.1 Androgènes circulants chez l’homme
3.2 Androgènes circulants chez la femme
3.3 Androgènes et métabolisme
3.3.1 Lipolyse et lipogenèse
3.3.2 Adipogenèse
3.3.3 Adipokines
Objectifs et hypothèses
Objectif général
Objectifs spécifiques
Chapitre 1 : L’impact des estrogènes circulants sur la masse adipeuse et sur les altérations métaboliques chez la femme ménopausée
Résumé
Abstract
Introduction
Subjects and methods
Results
Discussion
Acknowledgements
Funding
Disclosures
Abbreviations
References
Figure headings
Chapitre 2 : Les taux de stéroïdes circulants et le phénotype du tissu adipeux chez la femme préménopausée
Résumé
Abstract
Introduction
Subjects and methods
Results
Discussion
Acknowledgements
Funding
Disclosure statement
Abbreviations
References
Figure headings
Conclusion
Bibliographie

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