Estimation de l’incertitude et vérification de l’aptitude

Précautions d’emploi : Effets pro-arythmiques :

L’acétate de flécaïnide, comme d’autres agents anti-arythmiques, peut provoquer la survenue d’une forme plus sévère d’arythmie, augmenter la fréquence d’une arythmie précédemment diagnostiquée ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile à distinguer d’une aggravation secondaire à l’administration du médicament. L’apparition d’extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doit faire interrompre le traitement. Antécédents d’insuffisance cardiaque : En raison de son action inotrope négative, l’acétate de flécaïnide sera prescrit sous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les malades ayant des antécédents ou des symptômes faisant craindre le développement d’une insuffisance cardiaque.

· L’acétate de flécaïnide doit être administré avec précaution chez les patients ayant des anomalies de la conduction préexistantes.

· La survenue sous traitement d’un bloc auriculo-ventriculaire, d’un bloc de branche complet permanent ou d’un bloc sino-auriculaire doit faire arrêter le traitement.

En cas de modification de la posologie de l’acétate de flécaïnide ou des traitements associés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceux présentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés par électrocardiogramme.

Définition, Principe et Appareillage

: La chromatographie permet la séparation ou la purification d’un ou de plusieurs composés d’un mélange en vue de leur identification et de leur quantification. La chromatographie en phase liquide a permis de réaliser des analyses qui n’étaient auparavant pas possible avec les techniques sur couche mince ou en phase gazeuse. A l’origine la chromatographie en phase liquide se faisait sur des colonnes en verre. Le liquide traversait la phase stationnaire par gravité ou sous faible pression. Puis pour augmenter le débit, des manipulations ont été réalisées sous pression plus forte. C’est ce que l’on appeler la chromatographie liquide sous haute pression (HPLC). Très rapidement le P de pression est devenu le P de performance lorsque l’on a optimisé la technique (diminution de la taille de particules de la phase stationnaire, régularité de cette phase…).

Principe : Les composés à séparer (solutés) sont mis en solution dans un solvant. Ce mélange est introduit dans la phase mobile liquide (éluant). Suivant la nature des molécules, elles interagissent plus ou moins avec la phase stationnaire dans un tube appelé colonne chromatographique. La phase mobile poussée par une pompe sous haute pression, parcourt le système chromatographique. Le mélange à analyser est injecté puis transporté au travers du système chromatographique. Les composés en solution se répartissent alors suivant leur affinité entre la phase mobile et la phase stationnaire. En sortie de colonne grâce à un détecteur approprié les différents solutés sont caractérisés par un pic. L’ensemble des pics enregistrés est appelé chromatogramme.

Approche de l’erreur totale : La méthode de validation utilisant le profil d’exactitude comme outil de décision a été développée par une commission de la SFSTP (SFSTP 2003 et 2006), pour pallier aux faiblesses des guides de validation précédents. Cette commission est repartie des objectifs fondamentaux de la validation analytique pour proposer un outil de décision permettant de prévoir avec quelle garantie une proportion donnée des résultats futurs seront compris dans les limites d’acceptabilité. Ceci permet de mieux intégrer les besoins de l’utilisateur final de la méthode analytique aux objectifs de la validation.

Définition et objectif :

L’approche de l’erreur totale est une démarche harmonisée de validation applicable aux différentes procédures analytiques quantitatives, et ce indépendamment du secteur d’activité. Le but principale de cette approche est non uniquement de recadrer les objectifs de la validation en fonction de la finalité de la méthode analytique, de la valider telle qu’elle sera utilisée en routine, mais également d’offrir un outil pratique de décision en distinguant notamment les règles de diagnostic et les règles de décision. En effet, cette démarche repose sur l’utilisation du profil d’exactitude, qui intègre de façon statistiquement correcte dans un seul graphique l’ensemble des éléments essentiels de la validation.

Alignement des concentrations introduites par la fonction de réponse : Droite linéaire : Après la réalisation des essais de validation et l’estimation des paramètres d’étalonnage, le guide de validation SFSTP 2006 indique que, dans le cas où les quantités introduites ne sont pas identiques, il faut aligner les concentrations sur la concentration moyenne du niveau par interpolation.

Les résultats de la régression linéaire pour le calcul de l’ordonner à l’ origine (intercepte), la pente, coefficient de détermination sont regrouper dans le tableau suivant : Les paramètres de la régression sont calculés à partir de la gamme de standard d’étalonnage afin de pouvoir les utiliser pour le calcul des réponses corrigé Sur les données du tableau 5 on va procéder à un alignement avant de passer à la prédiction inverse, car il faut vérifier que les niveaux des concentrations des quantités introduites soient identiques pour chaque série. Pour ce faire, on procède à un alignement sur la concentration moyenne. L’alignement s’applique aux réponses choisies à partir des standards de calibration. Cela consiste à transformer les réponses obtenues à des réponses calculées selon l’équation suivante et d’après la norme ISO 5725-2 :

CONCLUSION

Afin de garantir la qualité des médicaments, le recours à des méthodes analytiques validées est nécessaire. En effet, des résultats analytique fiables en conformité avec les réglementations internationales sont requis d’autant plus qu’à la base de ces résultats, sont prises des décisions critiques mettant en jeu la vie de milliers de personnes. Pour mener à bien cette étude, plusieurs référentiels réglementaires, et plusieurs guidelines, sont à la disposition des analystes, mais tous ces référentiels peuvent différer au niveau de plusieurs points. La validation des méthodes d’analyse de dosage de substances médicamenteuses est, en effet, plus ou moins explicitement imposée dans les différentes pharmacopées, elle figure parmi les mesures universellement reconnues, comme faisant nécessairement partie d’un système exhaustif d’assurance qualité.

A cet effet, une méthode chromatographique de dosage de la L’acétate de flécainide dans une forme pharmaceutique a été sujette de la validation analytique en respectant les normes et les contextes réglementaires à savoir ICH et le guideline SFSTP 2003. Les résultats obtenus montrent que les différents critères de validation analytique par le concept de l’erreur total ont été satisfaisantes ce qui a permis de prendre la décision que la méthode du dosage est valider c.à.d. que la méthode est performante pour les niveaux de concentration choisie. Finalement ce stage a été pour moi une occasion, d’une part, d’avoir des riches contacts humains avec tout le personnel professionnel de la société. Et d’autre part, d’avoir une idée réelle sur l’application des études statistiques à l’échelle industrielle. Ceci sera, sans doute, une énorme opportunité pour mon futur parcours professionnel.

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Table des matières

Introduction générale :
Présentation générale du laboratoire SYNTHEMEDIC :
CHaPITRE I : CaRaCTERISTIQUES DU PRODUIT (acétate de lecainide)
I.1 Dénomination du médicament :
I.2. Composition qualitative et quantitative :
I.3.Structure du principe actif : acétate de flécainide
I.4. Donnes cliniques :
I. 4.1. Indications thérapeutiques
I.4.2. Posologie et mode d’administration :
I.4.3. Contre-indications :
I.4.4. Précautions d’emploi :
CHaPITRE II :ANaLYSE PaR CHROMaTOGRaPHIE LIQUIDE a HaUTE PERFORMaNCE (HPLC)
II.1. Définition, Principe et appareillage :
II.2. Précaution d’utilisation des modules de la HPLC
II.2.1.Utilisation des colonnes d’HPLC :
II.2.2.Choix de la phase mobile :
II.2.3.pH de la phase mobile :
II.2.4.Installation de la colonne :
II.2.5.Solvants et échantillons :
II.2.6.Stabilité des conditions expérimentales :
II.2.7. Influence du débit :
II.2.8. Influence de la composition de la phase mobile :
II.2.9.Caractéristiques du détecteur :
II.2.10.Stockage des colonnes :
CHaPITRE III : VaLIDaTION D’UNE METHODE aNaLYTIQUE PaR L’aPPROCHE DE L’ERREUR TOTaLE
III.1.Cycle de vie d’une méthode :
III.1.1.Sélection de la méthode :
III.1.2.Mise au point de la méthode
III.1.3.Validation de la méthode :
III.1.4.Estimation de l’incertitude et vérification de l’aptitude
III.1.5. Utilisation en routine :
III.1.6. Revalidation :
III.2. Définition et objectif de la validation :
III.2.1.Définition:
III. 2.2.Objectif :
III.3.Les critères de la validation analytique :
III.4 .approche de l’erreur totale
III.4.1.Définition et objectif
III.4.2.avantage de l’approche de l’erreur totale :
III.4.3.Etapes de la validation analytique basée sur le concept de l’erreur totale
CHaPITRE IV : VaLIDaTION DE La METHODE DU DOSaGE D’aCETaTE DE FLECaINIDE PaR HPLC
IV .1.Mode opératoire :
IV. 2.Validation analytique :
IV. 2.1.vérification de la sélectivité :
IV. 2.1.Réalisation des gammes STD d’étalonnage, STD de validation :
IV .3.Données brutes recueillies
IV. 4.Réalisation des étapes du concept de l’erreur totale
IV. 4.1.Fonction de réponse :
IV. 4.2.alignement des concentrations introduites par la fonction de réponse: Droite linéaire :
IV. 4.3.Prédiction inverse :
IV. 4.4.Calcul de la fidélité :
IV. 4.5.Calcul de la justesse :
IV. 4.6.Calcul des intervalles de tolérance :
IV. 4.7.Profil d’exactitude :
IV. 5.Génération de profil d’exactitude par la fonction de réponse transformation logarithmique et racine carré :
Conclusion