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Définition du médicament
Le code de la Santé publique (article L.5111-1) définit le médicament comme : « toute substance, drogue ou composition présentée comme ayant des propriétés préventives ou curatives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer corriger ou modifier leurs fonctions organiques » [3].
Les origines d’un principe actif
Les origines sont multiples. Le principe actif peut provenir d’une substance chimique de synthèse, d’une substance biologique d’extraction (animale ou végétale), d’un produit de biotechnologie (hormone recombinante) ou d’un dérivé sanguin (albumine, facteur VIII, etc.). Les étapes de développement de ces divers substances sont souvent très différentes. Entre la première synthèse ou la première mise en forme biologique et le moment où le médicament peut être délivré par un pharmacien à un patient, s’écoule une longue période dont la durée moyenne varie entre 7 et 12 ans, et dont le coût se chiffre en centaine de millions de dollars. Durant cette période, de nombreuses tentatives échouent et de nombreuses attentes sont déçues. Le développement d’un nouveau médicament mobilise le plus souvent de nombreux spécialistes de différentes « professions » de l’industrie pharmaceutique.
Conditions d’hébergement et d’alimentation
La température du local des animaux d’expérience doit être de 22°C (± 3°C). Le taux d’humidité relative devrait être de 30% au moins et ne doit pas dépasser 70%. Sauf pendant le nettoyage de la salle, une humidité relative entre 50 et 60% est idéale. Un éclairage artificiel est utilisé et la séquence doit être de 12 heures de lumière et 12 heures d’obscurité. Pour l’alimentation des animaux, on peut utiliser la nourriture classique de laboratoire avec de l’eau potable à satiété. Les animaux peuvent être groupés par dose. Toutefois le nombre d’animaux par cage ne doit pas faire obstacle à une observation précise de chaque animal.
Les études de toxicité en administration réitérée : toxicité subaiguë et chronique
Elles visent à déterminer, chez l’animal, les posologies tolérées ; sans effet indésirable, en prescription au long cours, et les organes ou les fonctions souffrant électivement en cas de toxicité. Les études sont effectuées sur deux espèces de mammifères, dont l’une n’est pas rongeur (par exemple le rat et le chien). Le choix de l’espèce dépend du métabolisme de la substance, qui doit être proche du métabolisme prévisible chez l’homme. Dans chaque espèce, quatre lots d’animaux sont individualisés : trois d’entre eux reçoivent trois doses différentes du produit et un lot sert de témoin. Les doses sont déterminées en fonction des données de la toxicité aiguë. La voie d’administration est la voie prévue pour l’emploi thérapeutique. L’administration est poursuivie chaque jour durant 6 mois, un an ou plus. La durée de l’étude dépend de la durée prévisible de la prescription thérapeutique chez l’homme. La surveillance est clinique, biologique, para clinique et à terme, anatomique. Ainsi à terme, tous les animaux sont sacrifiés et tous les organes sont systématiquement pesés et étudiés en histologie. Les diverses données de toxicologie sont interprétées en fonction de l’exposition des animaux à la substance étudiée. Il faudra, par exemple, connaître avec précision les concentrations plasmatiques d’une substance chimique en fonction des différentes doses administrées, afin d’interpréter les données de toxicologie sur un des organes. Cette mesure de l’exposition, qui est essentielle, justifie de nombreuses études pharmacocinétiques. Ces données ne pourront être clairement interprétées que plus tard, lorsque le futur médicament sera administré à l’homme, les données de pharmacocinétique humaines connues.
Les principes fondamentaux des essais cliniques
On définit un médicament comme « toute substance pouvant être administrée à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques ». Sur le plan réglementaire dans la plupart des pays, l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est subordonnée à des preuves de qualité, d’activité et de sécurité de la substance médicamenteuse. Il faut en général sept à douze ans pour que de l’idée d’un principe actif, on aboutisse à sa commercialisation. A la différence des études d’observation, l’essai clinique réalise une situation expérimentale qui permet au maximum de minimiser les biais (c’est-à-dire les facteurs de confusion) et ainsi d’autoriser l’imputation causale (c’est-à-dire de rapporter l’effet observé à l’intervention médicamenteuse étudiée) [2].
Critères d’évaluation des traitements
La comparaison des traitements passe par le choix raisonné mais toujours discutable des meilleurs critères possibles mesurant l’efficacité et la tolérance. On attend de ces critères qu’ils soient pertinents, c’est-à-dire qu’ils répondent au problème posé, qu’ils soient signifiants en termes cliniques (morbidité, mortalité, qualité de vie, etc.), qu’ils fassent l’objet d’un consensus dans la communauté médicale, qu’ils soient disponibles chez tous les sujets, que leur recueil ne soit pas trop pénible pour les patients, que leur mesures soit facile, précise, reproductible, et qu’ils soient sensibles, c’est-à-dire discriminants (aptes à déceler de petites différences). On attend également de ces critères qu’ils soient, si possibles :
– Objectifs, comme un dosage biologique fourni par une machine et non pas du type « bon, moyen, nul » ;
– Directs, c’est-à-dire traduisant directement le phénomène biologique ou médical étudié ou, à défaut, validés, autrement dit expliquant l’activité thérapeutique et;
– Uniques, comme peut l’être par exemple la cicatrisation endoscopiquement prouvée d’un ulcère du bulbe duodénal.
Toutefois, rares sont les pathologies dont l’expression se résume à un seul « maître symptôme » et dont l’évolution peut ne se mesurer que par un seul critère. Dans une maladie comme la polyarthrite rhumatoïde, on est obligé d’avoir recours à plusieurs critères de jugement (douleur ressentie par le patient, nombre de réveil nocturnes, durée de l’enraidissement matinal articulaire, force de préhension, etc.) qui se complètent en appréciant les différents aspects de l’affection mais dont, parfois, la réponse au traitement ne va pas toujours dans le même sens. Le protocole doit donc toujours privilégier a priori un critère qualifié de « principal » (utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaire à la mise en évidence de la différence espérée entre les traitements), les autres n’étant, dans la hiérarchie, considérés que comme critères « accessoires » dont il n’est pas question de majorer ultérieurement l’importance, au vu des résultats. On est parfois conduit à employer des combinaisons – fixées a priori, avec ou sans pondération – de critères, qui constituent alors des indices ou des scores d’expression chiffrée (échelles de la dépression en psychiatrie, indices algofonctionnels ou scores ACR (American College of Rheumatology) en rhumatologie, etc.), ce qui permet de quantifier des phénomènes subjectifs et fonctionnels, pour pouvoir mieux comparer. Il faut cependant savoir qu’une mesure chiffrée n’est pas pour autant objective, comme en témoigne par exemple la prise de la tension artérielle, et ce même lorsque ses conditions de mesure sont parfaitement codifiées et standardisées. A l’inverse, certaines évaluations ne peuvent et ne doivent être que subjectives. Ainsi, dans le cas de la douleur, seul le patient est à même d’exprimer ce qu’il ressent. Il le fait par l’intermédiaire d’échelles visuelles analogiques d’autoévaluation ou de questionnaires prenant en compte l’ensemble de son comportement douloureux (double aveugle indispensable). En pratique, on s’astreindra à :
– Veiller à ce que l’appréciation du critère de jugement se fasse de la même manière dans les deux groupes ;
– Standardiser les conditions et les techniques de mesures ;
– Former et entraîner les observateurs, principalement dans le cadre d’essais multicentriques ;
– Préciser le moment de recueil du critère, le même pour tous les patients ;
– Faire impérativement évaluer le critère à l’aveugle si l’essai n’a pu se dérouler en double insu ;
– Centraliser la mesure du critère (dosage), surtout en cas de grande variabilité, ou sa lecture lorsque cette dernière est très délicate ou nécessite un matériel sophistiqué et peu répandu (histomorphométrie osseuse.) [12].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: LA CONCEPTION D’UN MEDICAMENT ET LES ETUDES PRECLINIQUES
I LES ETAPES DE FABRICATION DU MEDICAMENT
I.1 Définition du médicament
I.2 Les origines d’un principe actif
I.3 Les étapes préliminaires
I.4 Les étapes de développement galénique
II LES ETUDES PRE-CLINIQUES
II.1 Définition
II.2 Condition des études chez l’animal
II.2.1 Choix de l’espèce animale
II.2.2 Conditions d’hébergement et d’alimentation
II.2.3 Préparation des animaux
II.2.4 Préparation des doses
II.3 Les études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique
II.3.1 Les études pharmacodynamiques
II.3.2 Les études pharmacocinétiques chez l’animal
II.4 Les conditions de sécurité
II.4.1 Les études de toxicité aiguë
II.4.2 Les études de toxicité en administration réitérée : toxicité subaiguë et chronique
II.4.3 Les études des effets sur la reproduction
II.4.4 Les études de mutagenèse
II.4.5 Les études de cancérogenèse
II.4.6 Les études de la toxicité locale
II.5 Observations
II.5.1 Poids corporel
II.5.2 Pathologie
II.5.3 Résultats
DEUXIEME PARTIE : LES ESSAIS CLINIQUES
I GENERALITES SUR LES ESSAIS CLINIQUES
I.1 Définition
I.2 Aspect juridique de la recherche clinique
I.3 Les principes fondamentaux des essais cliniques
I.3.1 Le protocole
I.3.2 Objectif de l’essai
I.3.3 Méthodologie de l’essai
I.3.4 Puissance d’un essai
I.4 Les acteurs des essais cliniques
I.4.1 Le promoteur
I.4.2 Le moniteur et l’assistant de recherche clinique
I.4.3 L’investigateur
I.4.4 Les patients inclus
I.4.5 Les critères d’inclusion
I.5 L’éthique dans la recherche clinique
I.5.1 L’éthique en général
I.5.2 Ethique et essais cliniques
I.6 Les études chez l’homme
I.6.1 Phase I : Etude de la première administration chez l’homme (5)
I.6.2 Phase II : Etude de l’efficacité pharmacologique
I.6.3 Phase III : Etude de l’efficacité thérapeutique
I.6.4 Phase IV : Après la mise sur le marché
I.7 Obtention de l’Autorisation de Mise sur le Marché et enregistrement
II EVALUATION DE L’ESSAI
II.1 Évaluation habituelle de la sécurité au cours des essais thérapeutiques
II.1.1 Recueil des événements
II.1.2 Traitement de l’information et interprétation
II.2 Comparaison de la sécurité de deux médicaments
II.2.1 Amélioration de la sécurité
II.2.2 Absence d’excès de risque
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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