Epitopes de PLA2R1 reconnus par les anticorps dans les GEM idiopathiques

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

GEM post-médicament

La GEM peut également être associée à différents médicaments et toxiques tels que les AINS, les sels d’or, la pénicillamine et le mercure.
En 2010, Li et al. ont repris 11 cas de GEM secondaire à une exposition chronique au mercure. Il s’agit de 10 femmes et un homme âgé de 15 à 45 ans. L’exposition au mercure a duré entre 2 et 16 mois. Elle provient pour 5 cas de médicaments contenant du mercure (3 patients prenaient ce traitement pour de l’arthrite rhumatoïde, un pour une maladie de Still et un pour une tuberculose pulmonaire); 4 patients utilisaient des crèmes éclaircissant la peau contenant du mercure ; un patient utilisait une teinture pour cheveux contenant du mercure et un dernier était exposé à des vapeurs de mercure. Tous ces patients se sont présentés avec une protéinurie, trois avaient un syndrome néphrotique et aucun ne présentait d’insuffisance rénale. Les concentrations urinaires de mercure étaient de 1.5 à 50 fois supérieures à la normale. Quatre patients avaient des anticorps anti-nucléaires dont 2 dans un contexte d’arthrite (traités par mercure) et deux étaient asymptomatiques. L’analyse histologique des 11 biopsies retrouve une prolifération mésangiale modérée, une infiltration cellulaire glomérulaire et interstitielle dans 4 cas associée à une défaillance tubulaire focale. Les dépôts le long de la membrane basale glomérulaire étaient constitués majoritairement d’IgG1 avec du C3, C4 et C1q. Neuf patients sont rentrés en rémission à l’arrêt de l’exposition au mercure et 2 patients sont perdus de vue après une baisse significative de leur protéinurie après 6 mois d’arrêt d’exposition (Li et al., 2010). La recherche d’anticorps anti-PLA2R1 n’a pas pu être effectuée dans cette cohorte.
Nawaz et al. ont décrit un cas de syndrome néphrotique suite à la prise d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens. La ponction biopsie rénale a mis en évidence une GEM avec une prédominance d’IgG1 et un marquage positif de PLA2R1(Nawaz et al., 2013).

GEM et cancer

Il existe également une association avec différents types de tumeurs solides. De nombreux cas cliniques associant GEM et cancer ont été décrits (Couser et al., 1974). Des dépôts d’antigènes tumoraux ont été retrouvés dans des GEM associées à des cancers (Costanza et al., 1973).
En 2006 Lefaucheur et al. ont repris une série de 240 cas de GEM suivis en France et mis en évidence une prévalence de 10% de cancer (24 cas) avec plus fréquemment des cancers du poumon et de la prostate avec un risque qui augmente avec l’âge et le tabagisme (Lefaucheur et al., 2006).
L’incidence des cancers dans cette population est statistiquement supérieure à celle de la population générale (le rapport entre l’incidence de cancer de cette population porteuse d’une GEM sur l’incidence attendue de ce groupe est de 9.8 pour les hommes et 12.3 pour les femmes). Vu l’augmentation de fréquence des diagnostics de cancers a des stades précoces, un débat émerge sur la réalité des formes secondaires de GEM où certains considèrent que la survenue d’un cancer chez un patient qui présente une GEM peut être un événement indépendant vu que la GEM et les cancers touche la même population c’est-à-dire des hommes d’âge murs (après 50 ans). Dans l’étude GN-PROGRESS où l’on retrouve 24 cas de cancers sur une cohorte de 240 GEM, 22 patients ont bénéficié d’un traitement spécifique de leur tumeur dont 12 avec une rémission carcinologique complète. Dans seulement 3 cas, le traitement complet du cancer n’a pas induit de rémission du syndrome néphrotique. Dans les 10 autres cas, le traitement carcinologique n’a pas induit de rémission tumorale avec la persistance d’un syndrome néphrotique. Les 3 cas discordants correspondent à un cas de cancer de l’estomac, un cas de cancer du col de l’utérus et un cas de cancer du sein. Si l’on se tient à la définition des formes secondaires le taux de formes secondaires liées aux cancers est ici de 8,75%.
Un autre résultat important de cette étude est d’avoir montré que l’on retrouvait de façon significative un nombre important de cellules inflammatoires infiltrant les glomérules (8 par glomérule) permettant de distinguer avec une sensibilité de 92% et une spécificité de 92% les formes idiopathiques des formes secondaires à un cancer.
Dans l’étude de Qin, trois patients sur dix testés avec une GEM associée à un cancer ont des anticorps anti-PLA2R1 positifs en western blot. Sur ces 3 patients la résection de la tumeur n’a pas entrainé de rémission du syndrome néphrotique, ce qui les rapproche plutôt de formes primaires avec un cancer associé (Qin et al., 2011).

Répartition des formes primaires et secondaires

Comme nous l’avons vu le niveau de vaccination contre l’Hépatite B à un impact sur l’incidence des GEM secondaires (Liao et al., 2011). La répartition des différents types de glomérulonéphrites nous montre bien que dans les pays en voie de développement les glomérulonéphrites post-infectieuses sont prépondérantes alors que dans les pays développés, les glomérulonéphrites primaires « auto-immunes » type néphropathies à IgA, glomérulonéphrites à Lésions Glomérulaires Minimes et GEM idiopathiques ou les glomérulonéphrites liées à l’obésité (HSF) sont prépondérantes.
Pour certains auteurs, l’augmentation de l’incidence ces glomérulonéphrites observées dans les pays développés peut-être expliquée par la théorie de l’hygiène (Hurtado and Johnson, 2005). La faible exposition dans l’enfance du système immunitaire à des agents infectieux induit un déséquilibre de nos lymphocytes Th1 au profit des lymphocytes Th2 à l’origine de l’émergence de maladies allergiques et auto-immunes. Les auteurs de cette revue ont montré la prédominance des glomérulonéphrites post-infectieuses dans les pays ayant un faible Produit Intérieur Brut (PIB) et inversement la prédominance de glomérulonéphrites auto-immunes dans les pays à fort PIB.
L’incidence des GEM post-infectieuses est en baisse dans les pays industrialisés alors que sa forme auto-immune est stable voir en augmentation.

Présentation clinique et biologique

La GEM se présente dans 80% des cas avec un syndrome néphrotique. Comme nous l’avons vu, elle touche préférentiellement l’homme après 50 ans (Schieppati et al., 1993). Elle n’est accompagnée que dans seulement 41% des cas d’oedèmes, ce qui fait que beaucoup de poussées peuvent passer inaperçues. On retrouve une hypertension artérielle dans 55% des cas.
La maladie se complique dans 7% des cas d’une thrombose veineuse profonde, plus fréquemment dans les deux premières années qui suivent le diagnostic avec un risque statistiquement augmenté lorsque le taux d’albumine sérique est inférieur à 28g/L (Lionaki et al., 2012).

Histoire naturelle de la GEM idiopathique

La GEM idiopathique comme beaucoup de maladies auto-immunes évolue par poussées et peut rentrer spontanément en rémission.
En 1993, Schieppati et al. ont étudié l’histoire naturelle de 100 patients porteurs d’une GEM idiopathique pris en charge entre 1974 et 1992 avec un suivi minimum de 6 mois ne recevant qu’un traitement symptomatique (Schieppati et al., 1993). L’âge moyen est de 51 ans avec 68 hommes pour 32 femmes. Le traitement symptomatique comprend : un traitement anti-hypertenseur par bloqueurs du système rénine angiotensine, inhibiteurs calciques ou beta-bloquants, ainsi qu’un régime à 1g de protéines par kilogramme de poids sec pour les patients sans insuffisance rénale et entre 0.6 et 0.8 g de proteines par kilogramme de poids sec en cas d’insuffisance rénale.
Les auteurs ont rapporté pour cette cohorte un suivi moyen de 52 mois (6-208 mois). A la fin du suivi, 14 patients ont évolué vers une insuffisance rénale chronique terminale avec recours à la dialyse, 3 ont une insuffisance rénale sévère (créatininémie >265 µmol/L), 15 ont une insuffisance rénale modérée à sévère (créatininémie comprise entre 132 et 265 µmol/L), soit 32% des patients qui ont une dégradation de leur fonction rénale. Six patients sont décédés, 4 dans les suites de complications cardio-vasculaires, un patient suite à une infection et un patient suite à une embolie pulmonaire. La probabilité de maintenir une fonction rénale normale est de 88% à 5 ans et de 73% à 8 ans.
Dans le groupe des patients qui ont un suivi total de 60 mois, 13 sur 37 (35%) ont un syndrome néphrotique persistant dont 7 après une rémission partielle.
La présence d’un syndrome néphrotique, d’une hypertension, d’une protéinurie élevée ou d’un taux de cholestérol élevé au moment de la prise en charge n’était pas prédictive de la survie rénale. Les patients de moins de 50 ans ont un meilleur pronostic ainsi que les femmes (62% des femmes et 59% des hommes ont un rémission partielle ou complète).
L’évolution de la maladie sans traitement immunosuppresseur semble relativement bénigne mais un tiers des patients ont une insuffisance rénale après 5 ans et à la fin du suivi un tiers ont un syndrome néphrotique persistante. Ces données nous montre bien que le traitement symptomatique doit rester la première ligne de prise en charge des patients présentant une GEM idiopathique, mais également l’importance de mettre en évidence de nouveaux marqueurs de gravité de la maladie afin d’identifier les patients qui vont développer une insuffisance rénale et nécessiteraient le recours à un traitement immunosuppresseur avant l’installation de lésions rénales irréversibles.

Terrain génétique

L’identification de familles porteuses de GEM idiopathiques suggère une part génétique au développement de la maladie bien que ces cas restent très marginaux (Bockenhauer et al., 2008). Les études de recherche d’associations à l’échelle du génome (GWAS) menées dans trois populations caucasiennes différentes porteuses de GEM idiopathiques: 75 Français, 146 Hollandais et 335 Anglais appariées à une population caucasienne contrôle ont pu identifier 2 loci associés aux GEM idiopathiques. Au niveau du chromosome 2q24 contenant le gène codant pour PLA2R1 ; le SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) rs4664308 est significativement associé au risque de développer une GEM idiopathique. Au niveau du chromosome 6p21 contenant le gène codant pour la chaîne alpha du complexe HLA-DQA1, le snp rs2187668 est également significativement associé à la GEM. La présence à l’état homozygote des 2 allèles à risque augmente par 78.5 fois le risque de développer la maladie (Stanescu et al., 2011).
Saeed et al. ont mené une autre étude dans une population caucasienne et afro-américaine présentant une GEM idiopathique avec ou sans anticorps anti-PLA2R1. Les variants génétiques de PLA2R1 influencent la positivité des anticorps anti-PLA2R1 chez les caucasiens. L’association avec le SNP rs 2187668 du complexe HLA DQA1 est très fortement associé au groupe GEM caucasien. L’association est faible ou absente dans le groupe GEM afro-américain. Aucune association génomique n’a été retrouvé dans la population sans anticorps anti-PLA2R1 (Saeed et al., 2014).
Coenen et al. ont analysé le séquençage de PLA2R1 chez 95 patients caucasiens dont 60 patients sont porteurs d’anticorps anti-PLA2R1 ou des dépôts de PLA2R1 détectables dans la biopsie rénale. Ils ont ainsi identifié 18 variants ou SNP de PLA2R1 comprenant 2 variants déjà décrits, 7 variants rares (<1%) et 9 variants communs. Ils ont confirmé une association entre 6 variants communs et la GEM (Coenen et al., 2013).
Trois de ces variants communs significativement associés à la GEM présentent des variations de séquences dans les domaines où nous avons identifié des épitopes reconnus par les anticorps anti-PLA2R1 : le domaine CysR, le domaine CTLD1 et entre le domaine CTLD6 et 7.

Endopetidase neutre (NEP)

Malgré les progrès réalisés dans la compréhension de la pathogénie de la GEM grâce au modèle de la néphrite de Heymann, aucun antigène podocytaire humain n’a été identifé avant 2002 puisque la mégaline n’est pas présente dans le glomérule humain. De plus les IgG4 qui prédominent dans la GEM humaine sont incapables d’activer le complément.
En 2002, l’équipe du Pr Ronco a identifié le premier antigène podocytaire impliqué dans la GEM humaine. Il s’agit d’un cas de GEM antenatale allo-immune sur une deuxième grossesse où une mère déficiente en endopeptidase neutre s’est immunisée contre cette protéine podocytaire lors de sa première grossesse et a transféré les anticorps anti-NEP à son deuxième enfant qui a présenté une GEM dès 34 semaines d’aménorrhée.
D’autres cas ont pu confirmer ces résultats et il a été montré que le développement de la protéinurie dépendait d’IgG fixant le complément plutôt que des IgG4 anti-NEP.
Seulement quelques familles ont été identifiées où les anticorps anti-NEP étaient à l’origine d’une GEM allo-immune mais aucun cas de GEM idiopathique n’a pu être identifié impliquant des anticorps anti-NEP (Debiec et al., 2002).
Ce résultat a permis d’apporter la preuve du concept qu’un antigène intra-podocytaire pouvait comme dans la néphrite de Heymann être à l’origine de la formation de complexes immuns in situ chez l’homme mais n’a pas apporté d’intérêt clinique en pratique.

Autres antigènes intra-podocytaires associés à la GEM

D’autres antigènes podocytaires ont été identifiés. Prunotto et al. décrivent en 2010 la présence d’anticorps circulants dirigés contre l’aldose réductase (AR) et contre la manganèse superoxide dismutase (SOD2) chez 24 patients porteurs d’une GEM idiopathique.
Comme pour PLA2R1, des dépôts d’AR et de SOD2 sont retrouvés dans les biopsies des patients porteurs d’une GEM et non sur du rein sain (on retrouve également des dépôts d’AR sur des biopsies de patients porteurs de néphropathie à IgA, de formes secondaires de GEM ou de diabète de type II). En microscopie électronique, AR et SOD2 sont localisés au niveau du cytoplasme des podocytes et le long de la membrane plasmique. La microscopie confocale montre que les dépôts d’AR et de SOD2 co-localisent avec les dépôts d’IgG4 et de C5b9 le long de la membrane basale glomérulaire. De plus l’élution des IgG à partir de biopsies de patients porteurs de GEM avec anticorps anti-AR et anti-SOD2 reconnaissent en condition réductrice 8 protéines différentes issues d’un lysat podocytaire dont AR, SOD2 et la vimentine. En conditions non réductrices, 3 nouvelles bandes apparaissent à 200, 170 et 155 kDa.
AR et SOD2 sont des protéines podocytaires cytoplasmiques qui sont exprimées sur la membrane plasmique dans des lignées de podocytes humains immortalisés. L’expression sur la membrane plasmique de SOD2 est augmentée in vitro en réponse à l’exposition de peroxide d’hydrogène (H2O2) (Prunotto et al., 2010).
Un autre antigène cytoplasmique avait déjà été identifié dans les GEM il s’agit de l’α-énolase, mais les anticorps anti-α-énolase ne sont pas spécifiques de la GEM, on en retrouve également dans les vascularites à ANCA (Moodie et al., 1993) et au cous d’infection (Terrier et al., 2007).
En 2012, Murtas et al. ont recherché dans une cohorte de 186 patients porteurs d’une GEM la présence d’anticorps dirigés contre les cibles décrites : PLA2R1, NEP, AR, SOD2 et α-énolase. Des anticorps anti-PLA2R1 sont retrouvés chez 60% des patients de cette cohorte, aucun anticorps anti-NEP n’est retrouvé et 43% ont des anticorps anti-AR, 28% des anti-SOD2 et 43% des anti-α-énolase. Dix-neuf patients étaient porteurs des 4 anticorps dirigés contre les 4 antigènes cités, 25 contre 3 antigènes, 55 contre 2, 50 contre un antigène et pour 37 patients aucun anticorps n’a pu être identifié. Chez ces patients qui n’ont aucun auto-anticorps caractérisé, la protéinurie à un an est inférieure à celle du groupe de patients avec des auto-anticorps caractérisés (Murtas et al., 2012).
La co-existence chez un même patient de plusieurs anticorps dirigés contre des protéines podocytaires suggère un mécanisme physiopathologique en plusieurs étapes dirigé contre différentes cibles podocytaires induisant sa défaillance.

THSD7A

En 2010, Beck et al. identifient en western blot un patient présentant un cancer de la prostate deux ans avant l’apparition d’un syndrome néphrotique lié à une GEM, et porteur d’anticorps dirigés contre une protéine d’environ 250 kDa contenue dans un extrait glomérulaire humain qui n’est pas PLA2R1 (Beck, 2010).
Nous avons également pu identifier un patient co-infecté VIH/VHC avec une charge virale positive pour le VHC qui présentait des anticorps dirigés contre une protéine de 250 kDa contenue dans un extrait glomérulaire humain qui n’est pas PLA2R1.
Nous avons alors testé une nouvelle cohorte de Hambourg et identifié 5 nouveaux patients GEM capables de reconnaître cette protéine de 250 kDa et 9 nouveaux patients dans une cohorte américaine.
Nous avons dans un premier temps testé la reconnaissance de ce sérum contre les paralogues de PLA2R1 : le récepteur mannose du macrophage (1), le récepteur Endo-180 (MRC2) et le récepteur des cellules dendritiques (DEC-205, LY75) mais sans réactivité. Nous avons alors protéolysé l’extrait glomérulaire à la trypsine avec et sans N-glycopeptidase F. Les fragments ainsi obtenus ont été analysés en spectrométrie de masse et nous avons pu définir une liste de protéines candidates. Les protéines ont alors été sélectionnées en fonction de leur taille et leur présence supposée dans le glomérule. Ainsi, comme pour PLA2R1, la Trombospondine de type 1 (THSD7A) ???? comme étant la cible antigénique de ces anticorps.
Comme pour PLA2R1 la sous-classe IgG4 est la sous-classe prédominante. Le titre d’anticorps semble bien corrélé à l’activité de la maladie et THSD7A co-localise avec les dépôts d’IgG dans la biopsie rénale des ces patients. Les IgG éluées de la biopsie rénale reconnaissent THSD7A.

GEM secondaire à l’hépatite B

D’autres antigènes cationiques ont été décrits comme pouvant être des antigènes plantés dans la membrane basale glomérulaire comme l’antigène « e » du virus l’hépatite B avec une fixation secondaire des anticorps in situ d’antigènes non « natifs » (Beck, 2010).

GEM secondaire au cancer

De nombreux cas cliniques de traitement d’une tumeur avec résolution d’un syndrome néphrotique lié à une GEM ont été décrits. La physiopathologie de la GEM dans ce contexte n’est pas connue. Costanza et al. ont décrit des dépôts d’antigènes tumoraux type ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire) dans des biopsies rénales de patients porteurs d’une GEM associée à des cancers colo-rectaux (Costanza et al., 1973).
Couser et al. ont décrit en 1974 le cas d’un patient âgé de 60 ans présentant un syndrome néphrotique secondaire à une GEM associée à un carcinome du colon et des titres élevés d’ACE. Aucun dépôt d’ACE n’a pu être mis en évidence dans sa biopsie rénale. Par contre, ils ont pu mettre en évidence que son sérum prélevé une semaine après la résection de sa tumeur était capable de fixer sur sa biopsie rénale après élution, un antigène déposé le long de la membrane basale glomérulaire. Cette fixation est perdue si l’on pré-incube le sérum avec un lysat de la tumeur du patient. Par contre, la fixation persiste après incubation avec un lysat issu de colon normal, d’un polype colique, du foie ou de la rate. Malgré la résection de la tumeur, le patient est resté néphrotique, il a bénéficié d’une nouvelle ponction biopsie rénale 4 mois après l’intervention qui ne retrouve plus de dépôt. Ce cas illustre le fait qu’un néo-antigène tumoral peut être à l’origine de complexes immuns capables de se déposer dans la membrane basale glomérulaire (Couser et al., 1974).

Rôle de PLA2R1 dans l’inflammation

Plusieurs sPLA2 (IIA, V et X) ainsi que PLA2R1 sont exprimées dans les poumons (Lambeau and Gelb, 2008). Les sPLA2 IIA et X sont présentes dans les lavages broncho-alvéolaires (LBA) de patients souffrant d’asthme. Henderson et al. ont montré dans un modèle d’asthme induit par l’ovalbumine que les souris invalidées pour la sPLA2-X produisent moins d’icosanoïdes pro-inflammatoires et ont moins d’asthme (Henderson et al., 2007). Dans ce même modèle des souris invalidées pour PLA2R1 présentent une réponse inflammatoire plus intense. Les LBA des souris PLA2R1 -/- contiennent davantage de sPLA21 IB et X et des concentrations plus élevées d’icosanoïdes et de cytokines Th2. L’augmentation de sPLA2 résulte d’une clairance et d’une dégradation réduite de ces sPLA2 (Tamaru et al., 2013). PLA2R1 a donc dans ce modèle un rôle anti-inflammatoire en inhibant l’activité des sPLA2 et en les éliminant du milieu extracellulaire. L’administration de LPS à des souris sauvages induit un choc septique qui provoque la mort des animaux en 24 heures. Chez ces souris, d’importantes quantités de TNF α sont produites dans les poumons, la rate, le rein et l’utérus des tissus qui expriment la sPLA2 IB. L’expression de PLA2R1 est également augmentée dans les cellules épithéliales des alvéoles pulmonaires et dans les lymphocytes spléniques des souris sauvages exposées au LPS (Yokota et al., 2000). Hanasaki et al. ont étudié le rôle du complexe sPLA2 IB/PLA2R1 dans la pathogenèse du choc septique. Ils ont montré que comme le LPS, la sPLA2 IB induit un choc septique lorsqu’elle est administrée à des souris préalablement sensibilisées à des doses subléthales de LPS. En revanche, les souris PLA2R1 -/- sont plus résistantes que les souris sauvages au choc septique, induit par le LPS ou par la sPLA2 IB (Hanasaki et al., 1997). Chez ces souris PLA2R1 -/- les concentrations plasmatiques de TNF α et d’IL-1β induites par le LPS sont sensiblement réduites. PLA2R1 pourrait dans ce modèle relayer certains effets pro-inflammatoires des sPLA2 et participer via la production de cytokines pro-inflammatoires, à la progression du choc septique.

Rôle de PLA2R1 dans le cancer

L’équipe du Pr Bernard en collaboration avec notre équipe, a suggéré un rôle anti-tumoral de PLA2R1 lors du criblage génétique fonctionnel destiné à identifier les gènes contrôlant la sénescence cellulaire.
La sénescence est un arrêt irréversible de la prolifération cellulaire et constitue comme l’apoptose un mécanisme de défense anti-tumoral. Plusieurs mécanismes induisent l’entrée en sénescence d’une cellule : l’épuisement du pouvoir réplicatif des cellules par érosion des télomères (on parle de sénescence réplicative) ou suite à l’exposition à un stress oncogénique (on parle alors d’oncogene-induced senescence ou OIS).
Dans des cultures primaires de fibroblastes (WI38) et des cellules épithéliales mammaires (HMEC), Augert et al. ont montré une surexpression de PLA2R1 lorsque ces cellules rentrent en senescence. La diminution d’expression de PLA2R1 par ARN interférence retarde l’entrée en sénescence, tandis que la surexpression de PLA2R1 induit la sénescence prématurée (Augert et al., 2009). L’effet pro-sénescent de PLA2R1 dépend de la production de radicaux oxygénés, de l’induction de dommages à l’ADN et de l’activation du gène suppresseur de tumeurs p53. Cet effet est perdu en délétant le domaine CTLD1 de PLA2R1 (Augert et al., 2013). Cet effet de la forme humaine de PLA2R1 pourrait expliquer pourquoi nous n’avons jamais pu obtenir de clone stable de cellule HEK transfectées par PLA2R1 alors que la transfection avec le récepteur de lapin n’est pas toxique pour la cellule.

Table des matières

1. Introduction
1.1. Diagnostic de la GEM
1.1.1. Définition de la GEM
1.1.2. Données épidémiologiques
1.1.3. Présentation clinique
1.1.4. Histoire naturelle
1.1.5. Terrain génétique
1.2. Physiopathologie de la GEM
1.2.1. Néphrite de Heymann
1.2.2. NEP
1.2.3. PLA2R1
1.2.4. Autres antigènes intra-podocytaires associés à la GEM
1.2.5. THSD7A
1.2.6. Formes secondaires
1.3. Récepteur PLA2R1 et anticorps anti-PLA2R1
1.3.1. Structure
1.3.2. Ligands de PLA2R1
1.3.3. Rôle de PLA2R1 dans l’inflammation
1.3.4. Rôle de PLA2R1 dans le cancer
1.3.5. Rôle de PLA2R1 dans le rein
1.3.6. Tests diagnostiques
1.3.7. Anticorps anti-PLA2R1 et activité de la maladie
1.3.8. Epitopes de PLA2R1 reconnus par les anticorps dans les GEM idiopathiques
1.4. Prise en charge de la GEM
1.4.1. Facteurs pronostics
1.4.2. Prise en charge de la GEM (KDIGO) Recommandations actuelles ! 11!
1.4.3. Récidive de GEM après transplantation
1.5. Objectifs
2. Résultats
2.1. Article 1 : Mise au point d’un test ELISA permettant le suivi des anticorps anti- PLA2R1
2.2. Article 2 : Le suivi des Ac anti-PLA2R1 après la transplantation rénale permet de prédire la récidive de GEM sur le greffon
2.3. Article 3 : Réactivité croisée des anticorps anti-PLA2R1 contre le récepteur de lapin et le récepteur de souris et mise au point de deux nouveaux tests ELISA avec des performances différentes dans la Glomérulonéphrite Extra-Membraneuse
2.4. Article 4 : Un « spreading » intra-moléculaire est associé à des formes actives de mauvais pronostic dans les Glomérulonéphrites Extra-Membraneuses avec Ac anti- PLA2R1
2.5. Article 5 : Identification d’une nouvelle cible antigénique dans la Glomérulonéphrite Extra-Membraneuse idiopathique
3. Discussion et perspectives
4. Annexes
5. Bibliographie

Télécharger le rapport complet