EPIGREN : une cohorte pharmaco-clinique en transplantation rénale

Il y a près de 60 ans, à l’hôpital Necker de Paris, avait lieu la première transplantation rénale à partir d’un donneur vivant. Cocorico !

Aujourd’hui, dans la plupart des pays pratiquant la transplantation, le rein est l’organe le plus greffé. Cette technique permet au patient atteint d’une insuffisance rénale terminale de retrouver l’ensemble des fonctions rénales perdues lors de pathologies ayant un impact sur les reins (diabète, hypertension, glomérulopathie…). L’altération du fonctionnement rénal faisant suite à ces pathologies conduit progressivement et de façon irréversible à un défaut de filtration sanguine et à la perte des fonctions endocrines (production de rénine et sécrétion d’érythropoïétine). Lorsque ce stade de la maladie est atteint, plusieurs techniques de suppléance de la fonction rénale sont possibles :

− l’hémodialyse,
− la dialyse péritonéale,
− la transplantation.

La dialyse permet uniquement de pallier au défaut de filtration et d’épuration du rein natif par l’intermédiaire d’un circuit extracorporel (hémodialyse) ou par la capacité de filtration du péritoine (dialyse péritonéale). C’est pourquoi le traitement médical du patient dialysé est lourd. La transplantation, qui consiste à remplacer les reins déficients par un rein sain provenant d’un sujet décédé (mort encéphalique ou arrêt cardiaque) ou d’un donneur vivant compatible, permet de retrouver l’ensemble des fonctions rénales. Cette technique de suppléance présente toutefois un inconvénient. Un traitement immunosuppresseur à vie est nécessaire afin de limiter la réaction immunitaire dirigée contre le greffon. Il a pour objectif de maintenir le greffon fonctionnel en ciblant l’activation des lymphocytes T, la production de cytokines et l’expansion clonale vis-à-vis de cet organe étranger. Cette immunosuppression est indispensable au bon déroulement de la greffe mais est contraignante. Il existe de nombreux effets secondaires et des risques de toxicité, notamment rénale.

En 2013, 3 074 transplantations rénales ont été réalisées en France alors que plus de 14 000 patients étaient en attente d’une greffe rénale. La survie du greffon après une transplantation rénale est bonne mais pas encore satisfaisante, puisqu’elle n’atteint que 91,2% à un an et surtout 79,5% à 5 ans post-greffe (1).

Afin d’améliorer la survie du greffon et du patient, de nombreuses études cliniques sont conduites, principalement lors de la première année post-transplantation alors que moins d’études sont menées à plus long terme. Le rejet aigu et chronique ainsi que la néphrotoxicité des immunosuppresseurs sont des facteurs de perte du greffon à long terme. L’observance au traitement, les médicaments associés et les caractéristiques pharmacogénétiques sont des facteurs peu pris en compte dans les cohortes, registres et autres études portant sur les transplantés rénaux. Ils peuvent cependant influencer leur survie et celle du greffon, ainsi que la qualité de vie des patients. Le suivi des patients transplantés rénaux à long terme est donc important, tout comme le recueil des données pharmacologiques, afin d’identifier des facteurs liés à la survie et ainsi proposer des axes d’amélioration de la prise en charge du patient.

La qualité de vie des patients joue un rôle essentiel dans la réussite de la transplantation. L’évaluation de ce paramètre subjectif connait actuellement un véritable essor dans le monde de la santé (2). En effet, la qualité de vie représente un indicateur de santé, mais également un critère d’évaluation des traitements en recherche clinique et un outil majeur en médico-économie pour la pondération de la durée de vie des patients. Bien que la qualité de vie soit un concept complexe, multidimensionnel et subjectif, des questionnaires et des échelles, génériques ou spécifiques à une pathologie, existent pour son évaluation. La conception tout comme la modification de ces questionnaires suivent une méthodologie précise afin de déterminer leurs capacités à retranscrire la qualité de vie. Ils permettent d’obtenir des scores qui traduisent de manière numérique le ressenti que porte le patient sur son propre état de santé.

Le coût de la transplantation est important, environ 20 000 euros par an et par patient, mais il reste sensiblement inférieur à celui de l’hémodialyse (65 000 euros par an). Les médicaments représentent une part importante du coût de prise en charge de la transplantation (3). Certains d’entre eux sont indispensables, tels que les immunosuppresseurs, mais génèrent la co-prescription d’autres traitements du fait de leurs effets secondaires notamment infectieux. Or, selon les centres de transplantation, le délai post-greffe et les risques associés à la greffe, ces stratégies thérapeutiques diffèrent. Il existe peu d’études les comparant en France. Une étude de suivi à moyen terme des patients transplantés rénaux permettrait notamment d’identifier les stratégies thérapeutiques les plus favorables en termes de rapport coût-efficacité pondéré par la qualité de vie, c’est-à-dire le rapport coût-utilité. Des recommandations de prise en charge pourraient alors être proposées afin de réduire les variabilités de prescription et donc diminuer les coûts pour la société.

Les registres ainsi que les cohortes sont conçus pour le suivi longitudinal et à long terme de groupes de patients, souvent atteints d’une même pathologie. Leur intérêt est d’identifier des facteurs influençant la survie, l’état de santé et l’évolution de la maladie. La rigueur méthodologique de ces études et donc la qualité de leurs bases de données est essentielle.

En transplantation rénale, de nombreux registres ont été mis en place à travers le monde pour le suivi des patients greffés. Ces registres, grâce à la collecte de nombreuses données, ont pour objectif de décrire l’état de santé de la population des transplantés rénaux, les divers modes de prise en charge diagnostique et thérapeutique, et d’identifier les principaux déterminants de l’évolution de la pathologie.

L’étude CTS (Collaborative Transplant Study) fait suite à la nécessité d’obtenir un meilleur aperçu des risques et des problèmes complexes dus à la transplantation d’organe (rein, cœur, poumon, foie et pancréas). L’étude a été initiée en 1982 et se base sur la coopération volontaire des centres de transplantation à travers le monde. Il s’agit de la plus grande étude internationale de ce type avec la participation active de plus de 400 centres de transplantation d’organes à travers 45 pays. Elle est coordonnée par le service d’immunologie en transplantation de l’Université d’Heidelberg en Allemagne (4).

Son but est strictement scientifique en partant de l’idée que l’expérience de chacun peut contribuer aux connaissances de tous afin de mieux connaitre les facteurs d’interactions complexes et analyser les évènements rares survenant pendant le suivi de la transplantation.

De nombreuses études ancillaires prospectives et rétrospectives sont menées dans divers domaines de recherche, concernant :
− les effets des immunosuppresseurs et de la combinaison des traitements : l’étude Symphony a démontré que l’association de tacrolimus et de mycophénolate mofétil, pour le traitement immunosuppresseur d’entretien, permettait d’obtenir les effets protecteurs les plus puissants (le tacrolimus améliorait la production d’IL-4 par les lymphocytes T CD4+ ; le mycophénolate mofétil diminuait la production d’IL-10 par les lymphocytes T CD4+ , l’expression des récepteurs à l’IL-6 par les lymphocytes B et la formation de cellules sécrétant des immunoglobulines) (5),
− la toxicité des immunosuppresseurs à long terme,
− les causes d’ordre immunologique ou non-immunologique de perte du greffon à long terme,
− les facteurs influençant la survie des patients : Sund F et al. ont montré que la prophylaxie anti-cytomégalovirus avec de faibles doses de valaciclovir (3 gr/jour) au cours des 3 premiers mois post-greffe permettait d’augmenter la survie du greffon et du patient, et de diminuer l’incidence de la maladie à cytomégalovirus (6),
− les techniques de typage tissulaire,
− l’influence de la compatibilité HLA sur la survie du greffon : Opelz G et al. ont démontré qu’il existait des relations entre le mésappariement HLA et la survie du greffon issu d’un donneur cadavérique, le décès suite à une pathologie cardio-vasculaire ou une infection, la survenue d’un lymphome non-hodgkinien, l’apparition d’une ostéoporose post-transplantation et de fractures osseuses (7),
− les stratégies d’attribution des organes et le temps passé en liste d’attente,
− l’incidence des cancers post-transplantation : Opelz G et al. ont démontré que les discordances au niveau du locus HLA-DR étaient un important facteur de risque de lymphome non-hodgkinien post-transplantation, notamment au niveau du système nerveux central et des reins, tandis que deux mésappariements HLA-B augmentaient le risque de développement de lymphome rénal (8).

Table des matières

Introduction
I – Généralités
I.1 – Les registres en transplantation rénale
I.1.1 – L’étude CTS
I.1.2 – Le registre SRTR
I.1.3 – Le registre USRDS
I.1.4 – Le registre ANZDATA
I.1.5 – Le registre ERA-EDTA
I.1.6 – Le registre Eurotransplant
I.1.7 – Le registre Cristal
I.1.8 – Le réseau REIN
I.1.9 – Le réseau DIVAT
I.2 – Evaluation de la qualité de vie
I.2.1 – Généralités / Principes
I.2.2 – Questionnaires génériques de qualité de vie
I.2.2.1 – Le MOS SF-36
I.2.2.2 – Le NHP
I.2.2.3 – L’EQ-5D
I.2.2.4 – Le WHOQOL
I.2.3 – Questionnaires spécifiques de qualité de vie
I.2.3.1 – Le HRQOL
I.2.3.2 – Le KTQ
I.2.3.3 – L’ESRD-SCL
I.2.3.4 – Le ReTransQol
II – Travaux personnels
II.1 – La cohorte EPIGREN : outils de recueil de données pharmacologiques, évènements indésirables, observance
II.1.1 – Justification scientifique
II.1.2 – Objectifs de l’étude
II.1.2.1 – Objectif principal
II.1.2.2 – Objectifs secondaires
II.1.3 – Patients et méthodes
II.1.3.1 – Type d’étude
II.1.3.2 – Sélection des patients
II.1.3.2.1 – Critères d’inclusion
II.1.3.2.2 – Critères de non-inclusion
II.1.3.3 – Suivi des patients
II.1.3.4 – Saisie des données
II.1.3.5 – Description des outils de recueil
II.1.3.5.1 – Le dossier médical
II.1.3.5.2 – L’auto-questionnaire
II.1.3.5.3 – Le carnet patient
Conclusion

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